HER2 in situ hybridization in breast cancer.docx
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HER2insituhybridizationinbreastcancer
乳腺癌HER-2原位杂交:
17号染色体和遗传异质性的临床意义
WedadMHanna1,JosefRüschoff2,MichaelBilous3,RenataACoudry4,MitchDowsett5,RobertYOsamura6,FrédériquePenault-Llorca7,MarcvandeVijver8andGiuseppeViale9
曲妥珠单抗疗法是HER2+乳腺癌患者的标准治疗方法。
通常采用原位杂交评价HER2基因的扩增情况,当时17号染色体的多体性或肿瘤间的遗传异质性是原位杂交结果的解释变的具有挑战性。
显然,17号染色体多体性定义为染色体探针17(CEP17)信号数量增加,在乳腺癌中是一种常见的基因异常,也代表一种异常的HER2拷贝数增加机制。
有研究将CEP17数量(染色体倍数)和不良的临床病理学特征以及HER2的过表达相联系,尽管这些研究在CEP17数量上存在差异。
这解释了CEP17数量的提高可以是曲妥珠单抗能在HER2:
CEP17比值正常情况下与肿瘤反应的原因。
然而,最新的研究发现,表面的多倍体性(CEP17增加)通常与局部的pericentromeric区域增加有关,而不是真正的多倍体。
存在不同HER2扩增情况的同一肿瘤的亚细胞中HER2的状态可能比较复杂。
当使用美国病理协会指南进行评价时,这样的遗传异质性将影响40%以上的乳腺癌诊断。
近期的数据显示,这样的异质性与不利的临床变化和差的预后有关。
存在HER2扩增的遗传异质性肿瘤患者可能获益于曲妥珠单抗的治疗,这在临床上还未得到证实。
在本文中,我们讨论了在临床实践中17号染色体多体性和遗传异质性对HER2状态的影响。
我们推荐在着丝粒和HER2共扩增的情况下,使用HER2平均拷贝数来界定HER2是否阳性要优于使用HER2:
CEP17来界定。
同事我们强调必须使用统一的原位杂交评分原则以支持精确的HER2状态检测,尤其是当确定存在异质性时。
关键词:
乳腺癌;17号染色体;遗传异质性;HER2检测;原位杂交;多体性
HER2是人类表皮生长因子受体家族成员,由位于17号染色体长臂上基因(17q12-21.32)编码。
报道显示,大约20%的乳腺癌HER2过表达和/或显示ERBB2基因扩增(这里提到的HER2,符合常规的做法),尽管我们的经验显示的如此,但是事实上,HER2的阳性率只有将近15%。
HER2阳性是预后差的一个标志,与肿瘤的浸润和生存率低有关。
曲妥珠单抗是HER2的靶标单克隆抗体,其单独或与化疗协同对乳腺癌HER2过表达初级或转移的患者有效。
因此,对于HER2+的早期或转移肿瘤,含有曲妥珠单抗的治疗已成为一种
通讯作者:
WHanna,医学博士,加拿大皇家医学院院士,解剖病理学家,多伦多新宁医院健康科学中心,湾景大道2075号,E432室。
E-mail:
wedad.hanna@sunnybrook.ca
接收于2013年1月9日;2013年4月5日修订;2013年4月11日受稿;发表于2013年6月28
标准。
由于临床上曲妥珠单抗对HER2阳性的肿瘤非常有利,HER2检测被推荐用于所有乳腺癌的诊断,以确定是否有使用曲妥珠单抗治疗的可能。
在临床上,目前有两种评价HER2状态的诊断技术被认可:
免疫组织化学法(IHC)和原位杂交法(ISH)。
IHC利用抗体评价HER2蛋白的表达情况,ISH通过标记了荧光素、显色物或银的DNA探针检测系统(即FISH,CISH或SISH)或者联合使用CISH和SISH系统(明视野双色ISH(BDISH),或双抗原双色ISH(DDISH))对HER2的拷贝数进行检测。
ISH是使用单一的探针对每个细胞核中的HER2拷贝数进行计数,或使用双探针技术,进行17号染色体着丝粒探针(染色体计数探针17,CEP17)杂交,从而确定HER2:
CEP17的比值。
双探针的方法可进行双色杂交技术,使两个探针在一张切片上共杂交,或者使用两个探针依次对芯片进行银染分析。
对于HER2扩增状态的评价,同时关注HER2:
CEP17的比值比只关注HER2的平均拷贝数更有效,后
者还依赖于肿瘤的有丝分裂指数、切片厚度、核截断的影响,以及非正常的染色体拷贝数(非整倍体性)。
美国FDA早前批准的HER2检测的说明书根据所使用的检测类型(表1)定义HER2阳性:
IHC评分2+(弱阳性)或3+(阳性),每个细胞核HER2平均拷贝数>4或HER2:
CEP17≥2.0。
现今,肿瘤IHC2+/ISH-的患者不适合于曲妥珠单抗治疗。
但是2007版的ASCO/CAP指南提高了HER2阳性的阈值,并提出了IHC和FISH结果中可疑结果的范围。
指南指出,出现可疑结果时需进行附加检测,但是作者强调了曲妥珠单抗不应用于可疑检测结果患者的治疗,而根据原来FDA分界点,可疑检测结果应判定为阳性。
ASCO/CAP推荐选择IHC或FISH之一作为初步检测,但是其他机构倾向于FISH作为主要检测手段,并且认为由于技术因素和评分的主观因素,IHC检测的准确性有限。
表1FDA和ASCO/CAP测定HER2状态的IHC或FISH阈值
IHC
FISH
FDA
ASCO/CAP
每个细胞核的平均HER2拷贝数
HER2:
CEP17比值
FDA
ASCO/CAP
FDA
ASCO/CAP
阴性
0-1+
0-1+
≤4.0
<4.0
<2.0
<1.8
可疑
—
2+(≥10%的肿瘤细胞中存在不均一的或弱的完整细胞膜染色,或者在≤30%的浸润性肿瘤细胞中存在强的完整细胞膜染色)
—
4.0-6.0
—
1.8-2.2
阳性
2+(>10%的肿瘤细胞中存在弱到中度的完整细胞膜染色),3+(>10%的肿瘤细胞中存在强的完整细胞膜染色)。
目前,肿瘤IHC2+/FISH-的患者不符合曲妥珠单抗的治疗
3+(在>30%的浸润性肿瘤细胞中存在均一的强细胞膜染色)
>4.0
>6.0
≥2.0
>2.2
尽管ASCO/CAP的算法为HER2评价提供了一个清晰的指导,但是由于乳腺肿瘤的生物复杂性,检测结果的解释将变得困难,比如17号染色体的非整倍体性(包括多倍体性和单倍体性),CEP17和HER2信号的共定位,以及肿瘤间的遗传异质性。
由于单倍体性和共定位情况极少,本文将重点放在了17号染色体的多倍体性和遗传异质性上。
我们总结了有关这些问题的证据,并讨论了HER2检测解释和临床使用曲妥珠单抗资格的相关性(总结见图1和2)。
17号染色体多倍体性
特定的染色体区域拷贝数增加而导致的基因扩增,这种情况下通常会影响基因,使其过表达。
超过90%HER2过表达的乳腺癌显示HER2的基因座也同时增加。
相应的,多倍体性定义为一个或多个完整的染色体出现额外的拷贝。
尽管17号染色体的多倍体性提供了一种增加HER2基
因数量的机制,并影响HER2的表达,其他临床病理学变量、预后和治疗应答并未得到确定。
然而,无论评价依据是HER2的平均拷贝数还是HER2:
CEP17比值,CEP17数量提高在乳腺癌报告中常出现,也是ISH情况不一致的主要原因,这些都是重要的问题。
有人认为对17号染色体拷贝数的修正对精确判定HER2状态是必须的,但是其他人对这个观点存在质疑。
对于是否或如何将CEP17数量提高(多倍体性)整合到HER2检测结果的解释中,目前尚未达成共识。
图117号染色体多倍体性(CEP17数量增加)乳腺癌样本中EHR2状态检测公认流程。
IHC:
免疫组织化学法;ISH:
原位杂交。
界定17号染色体多倍体性
缺乏细胞遗传学分析时,通过ISH观察到的CEP17信号数量通常作为17号染色体的拷贝数量(图3和4)。
然而,适当的CEP17拷贝阈值用于界定CEP17状态(多倍体性)未被公认,了正常值2,也有可能是G2期细胞的存在和染因为即使二倍体样本人工切片检测时确实偏离色体不稳定造成的。
有些定义提出,没有一个可以作为标准被大家接受,但是每个细胞核CEP17信号≥3被公认为是一个阈值,一大批(≥100个例子)研究使用这个阈值。
表2乳腺癌中CEP17计数提高(多倍体性)的概率
研究
样本
界定
概率(%)
Bose等
可疑或弱阳性(n=52)或阴性(n=22)IHC结果的乳腺癌
CEP17拷贝数≥3
34
Cuadros等
乳腺癌(n=462)
平均CEP17≥3
38
Downs-Kelly等
连续的乳腺癌(n=727)
各细胞平均CEP17≥3
8
Hofman等
IHC3+或HER2:
CEP17≥2.0乳腺转移癌(n=95)
平均CEP17≥3/细胞
27
Kokate等
非可疑FISH比例的浸润性乳腺癌(n=390)
平均CEP17>3
7
Krishnamurti等
浸润性乳腺癌(n=365)
平均CEP17≥3/细胞
23
Merola等
IHC2+乳腺癌(n=343)
CEP17拷贝数>3
46
Petroni等
浸润性乳腺导管癌(n=647)
平均CEP17≥3
27
Salido等
连续的乳腺癌IHC0-3+(n=50)或IHC2+/3+(n=125)
各细胞平均CEP17≥3
13
Takehisa等
原发性乳腺癌患者手术前穿刺样本(n=40)
20%以上细胞核CEP17>3
43
Torrisi等
乳腺癌,IHC0-2+(n=415)或IHC3+(N=42)
CEP17拷贝数≥3
17
Tsukamoto等
浸润性导管癌(n=113)
20%以上细胞核CEP17>3
37
Tubbs等
原发性乳腺癌(n=742)
80%细胞中CEP17≥3
3
VandenBenpt等
原发性乳腺浸润性癌,IHC2+/3+(n=171)或IHC0/1+(n=55)
各细胞平均CEP17≥3
46
Varshney等
浸润性乳腺癌(n=687)
平均CEP17拷贝数≥3
10
Zaczk等
Ⅰ-Ⅲ阶段乳腺癌(n=149)
30%以上细胞核CEP17>3
40
Zhu等
浸润性乳腺癌(n=481)
各细胞平均CEP17≥3
28
缩略词:
CEP17,17号染色体探针计数;IHC,免疫组织化学;FISH,荧光原位杂交。
乳腺癌中17号染色体多倍体性的概率
根据相关研究者可以确定,在浸润性乳腺癌中都存在高CEP17计数现象,即多倍体性。
按每个细胞含有≥3的CEP17拷贝数为界限时,报道的多倍体性的概率在3%到46%之间(表2)。
有如此之大的波动,可能是由肿瘤特性不同以及采用的CEP17阈值不同导致的。
17号染色体多倍体性及临床病理学特性
除HER2,17号染色体外,包含其他几个致癌基因(比如BRCA1,TOP2A,TP53),多倍体性的可能性提高,影响临床病理学和预后变量,是由于生长调节基因/蛋白的表达的改变造成的。
与二倍体相比较,一些研究将高CEP17计数(多倍体性)与不利的病理学特征联系在一起。
在未经选择的一系列乳腺癌中,17号染色体多倍性/非整倍性关系到增殖能力的增加,并增加诺丁汉预后指数(NPI)评分,尽管关于淋巴结、组织学分级以及荷尔蒙受体状态的数据不一致。
相应的,一个限于IHC2+/3+肿瘤(n=147)的前瞻性分析发现,高CEP17计数(多倍体性)(界定CEP17≥3)与淋巴结阳性有重要的联系,而与组织学分级和荷尔蒙受体状态无关。
尽管报告中多倍体性,IHC2+/3+肿瘤有发生更大复发的趋势,但这些研究发现多倍体性对生存的影响不显著。
有证据表明,当未出现特定的HER2扩增时,高CEP17计数(多倍体性)可导致更多的浸润型肿瘤。
在一个与正常HER2:
CEP17比例乳腺癌的对比研究中,高CEP17计数(多倍体性)(CEP17≥3;n=44)与非多倍体性肿瘤(n=36)相比,具有较高的细胞核与组织分级、较活跃的有丝分裂活性、较低的NPI评分、以及雌激素受体阴性。
确实,那些HER2未扩增的多倍体性肿瘤的病理学特征具有倾向于HER2特定扩增的趋势(n=35)。
相应的,VandenBempt等发现多倍体性(CEP17≥3)和非多倍体性原发性乳腺癌(都无HER2扩增)的组织学分级、组织大小、NPI、淋巴结转移状态、或荷尔蒙受体阳性等临床病理学变量都无明显差别。
与另一研究结果相同,多倍体性HER2未扩增肿瘤比HER2扩增肿瘤具有更好的病理学特性。
尽管多倍体性,HER2未扩增肿瘤比HER2扩增肿瘤具有更好的无病存活率(DFS)(P=0.031),但是当不存在HER2扩增时,多倍体性肿瘤患者与非多倍体性患者相比,生存率趋向于降低(p=0.056)。
尽管各研究结果之间存在许多不一致,这些数据提供了一种趋势,即高CEP17计数(多倍体性)与不利的临床病理学变量和较差的预后有关,虽然这种相关性比HER2扩增要小。
17号染色体多倍体性和HER2过表达
基因扩增被认为是HER2过表达的主要遗传机制,但是17号染色体多倍体性导致的基因数量增加也有助于增加蛋白质水平。
有一些研究显示高CEP17计数(多倍体性)可增加无HER2扩增肿瘤的IHC评分。
比如,Hyun等报道在高CEP17计数(多倍体性)(CEP>2.25)的肿瘤中IHC2+/3+比IHC0/1+的结果发生率更高(40.8%比12.3%,p<0.001)。
在HER2未扩增的肿瘤中,高CEP17计数(多倍体性)通常与可疑的IHC结果(IHC2+)有关。
在VandenBempt及其合作者的研究,62例多倍体性HER2未扩增肿瘤中有46例检测到IHC2+(74.2%),无一个为IHC3+。
但是,其他研究发现高CEP17计数(多倍体性),尤其是CEP计数非常高(CEP≥4)时,存在IHC3+染色。
研究发现,150个多倍体性HER2未扩增肿瘤中有17例IHC阳性染色(3+)(9.8%),而247个正常的HER2未扩增肿瘤中只有6例为IHC阳性染色(1.5%)。
其他研究者认为,高CEP17计数(多倍体性)对HER2的过表达没有影响。
在一个含有584例正常HER2:
CEP17比值乳腺癌的研究中,发现正常的CEP17计数肿瘤与增高的CEP17计数肿瘤相比(每个细胞计数≤2.25与>2.25相比)对HER2蛋白的表达(IHC0/1+/2+和3+)没有明显的差异。
在另外一个含有56例HER2未扩增的乳腺癌的研究中,发现IHC结果主要为0或1+(70%),其中一些为2+(27%),只有少部分评分为3+(4%)。
总体而言,综合各数据发现高CEP17计数(多倍体性)对HER2的过表达起到一定作用,尤其是IHC2+肿瘤。
有趣的是,很少有证据证明17号染色体多倍体性能够增加HER2mRNA的量,这个事实提示HER2蛋白增加可通过翻译后机制来解释。
假设HER2表达的调节可能在不同的肿瘤中存在差异,可能由HER2扩增、HER2/CEP17(或其他)分段共扩增或者正在的多倍体性引起。
在一系列关于17号染色体多倍体性与HER2过表达相关性的相互矛盾的报道中可以看出,在基因组织结构中,这些差异的生物学影响可能也不尽相同。
这个结论比获得更多HER2基因座、mRNA表达谱以及蛋白水平的信息更重要,更超越了FISH所提供的有限信息。
17号染色体多倍体性与抗HER2治疗反馈
高CEP17计数(多倍体性)与HER2表达的潜在关系引出一个问题,即增加17号染色体的拷贝数是否会影响曲妥珠单抗的反应应答。
这对患者很重要,因为肿瘤多倍体性IHC3+但是FISH比例为阴性的患者,可能因IHC假阳性而被认定为不适合使用曲妥珠单抗治疗。
为了解决这个问题,Hofmann等对105例HER2+(IHC3+或FISH扩增)乳腺转移癌患者使用一线的曲妥珠单抗单一疗法反应应答的第二阶段研究数据进行了回顾性研究。
在26例患者中观察到高CEP17计数(多倍体性)(27%),总有6例对曲妥珠单抗的反应应答。
所有6例应答都具有IHC3+评分,而只有4例应答HER2:
CEP17≥2。
剩余的2例应答FISH比率阴性(<2.0),且HER2拷贝数增加是由于染色体多倍体性。
这支持了有些患者因多倍体性而不是基因扩增导致的HER2过表达也可以对曲妥珠单抗产生应答,并且提示IHC3+的肿瘤不需FISH即可确定为HER2阳性。
进一步关于多倍体性肿瘤曲妥珠单抗敏感性的数据来之CALGB150002研究,CALGB150002是9840实验的相关实验,是一种随机的局部性检测,HER2阴性的乳腺转移癌接受含有或不含有曲妥珠单抗的紫杉醇治疗。
192例HER2:
CEP17比例正常的肿瘤用于中央测试,其中38例(20%)发现高CEP17计数(多倍体性)(CEP17≥2.2)。
绝大多数的这些多倍体性肿瘤(34/37,92%)中,检测到HER2过表达为阴性/可疑(IHC0/1+/2+)。
与HER2阴性病例相比,HER2未扩增的多倍体性肿瘤患者使用紫杉醇加曲妥珠单抗治疗比单独使用紫杉醇治疗的总反应应答率跟高(63%比26%,p=0.048)。
这些数据提示曲妥珠单抗可能对多倍体性HER2未扩增肿瘤有效,即使IHC无明显的阳性结果。
相反的,一个Ⅲ阶段的EGF30001实验分析显示,对HER2未扩增的多倍体性乳腺转移癌患者,使用一线的拉帕替尼加紫杉醇治疗与单一的紫杉醇治疗相比没有明显的益处。
高CEP17计数(多倍体性)的影响在Ⅲ阶段的赫赛汀辅助治疗(HERA)实验回顾性分析中进行了评价,这个实验随机选择HER2+的早期乳腺癌患者给予完整的局部治疗和至少4个周期的(新的)辅助化疗,然后进行1或2年的曲妥珠单抗治疗或接受单独观察。
2030例具有FISH阳性比例的患者中,883例(43%)高CEP17计数(多倍体性)(≥30%的细胞核中含有≥3个CEP17信号)。
重要的是,在这些HER2+的群体中(IHC3+或HER2:
CEP17≥2.0),曲妥珠单抗使高CEP17计数(多倍体性)或非多倍体性肿瘤患者的DFS获益一致。
这些结果提示,HER2+的早期乳腺癌患者辅助曲妥珠单抗治疗的功效未受高CEP17计数的影响。
只有41例患者诊断为HER2+而FISH比例<2.0;这个数字太小,而无法确定辅以曲妥珠单抗治疗是否有效。
高CEP17计数(多倍体性)可能同时预示着肿瘤能对其他疗法产生应答。
比如,通过基因扩增或17号染色体多倍体性,增加拓扑异构酶Ⅱ基因的拷贝数,与蒽环类癌症辅助药物治疗的敏感性有关。
真正的多配体性还是CEP17扩增?
标准ISH分析普遍认为,CEP17信号的数量相当于17号染色体的拷贝数。
但是,使用多探针FISH或多重连接探针扩增(MLPA)同时评价几个17号染色体上的基因,结果显示,包括着丝粒的中心扩增时CEP17信号大量增加的主要原因。
171例明显多倍体性(CEP17>2.6)的乳腺癌中,只有24例(14%)显示在同一染色体上CEP17,HER2,SMS,RARA,和TP53的拷贝数增加量相同。
相同的,17号染色体的17个MLPA分析发现,在111例乳腺癌中无一例为真正的多倍体性肿瘤,尽管通过CISH检测有19%显示CEP17增加。
分子核型分析研究已确定了在乳腺癌中真正的17号染色体多倍体性很少。
比如,Marchiò等使用基因体杂交芯片比较法(aCGH)对18例具有明显17号染色体多倍体性(CEP≥3)乳腺癌肿瘤的17号染色体情况进行了详细分析。
只有一例显示染色体的长短臂同时增加,而长短臂同时增加是真正多倍体体性的必备条件。
而其余病例显示为含着丝粒的17号染色体增加(n=11),不含着丝粒的17号染色体增加(n=1),或者中心着丝粒扩增(n=5)。
相同的,在一个97例乳腺癌样本的aCGH分析中,发现没有一例为真正的多倍体性,尽管其中有两例CEP17拷贝数增加。
单核苷酸多态性染色体核型也同样显示真正的17号染色体多倍体性并不常见。
这些研究共同说明CEP17拷贝数的增加并不能代替17号染色体多倍体性,并且先前认为的多倍体性情况事实上大多数只是染色体中心区域的增加。
作者们的一致建议
通过ISH观察到的CEP17信号的数量相当于17号染色体的拷贝数是一个错误的假设,这就可以解释多倍体性的相关论文之间存在众多的不一致。
含有不正常CEP17拷贝数的肿瘤可能是一类染色体增加或缺失的异质性肿瘤,其临床病理学特性可能依赖于特定遗传变异的出现。
在研究设计过程中,我们推荐更多的使用成熟的技术(比如aCGH)来更加精确的定义肿瘤细胞中17号染色体的状态,以及帮助纠正乳腺癌患者中那些遗传变异的生物学意义。
同时,那些研究结果已经影响了临床实践中HER2检测结果的解释(图1)。
重要的是,单独使用HER2:
CEP17比例可能误导为CEP17增加或缺失,从而分别导致对HER2扩增过低或过高的评价。
因此,我们推荐将原始的ISH数据(细胞计数、绝对的HER2和CEP17信号)加入到报告中以辅助解释。
高CEP17计数的病例中,使用平均HER2拷贝数(≥6个拷贝)来判定HER2的状态是合理的。
这个方法得到了在HERA实验中IHC染色强度和平均拷贝数的高度一致性,以及最近的一个1200以上乳腺癌病例研究中IHC和单一探针SISH结果高度一致性(98.3%)的支持。
后面一项研究中,通过对单一探针与双探针ISH的对比分析,发现单一探针SISH的结果比双探针SISH与IHC结果更相关。
尽管Bartlett等2008年推荐使用HER2:
CEP17比例来评价高CEP17样本,这个研究中的大量数据显示真正的多倍体性是极少的。
使用患者HERA实验筛查数据,我们估计平均拷贝数和HER2:
CEP17比例的同时使用将确定额外29个患者(所有FISH检测者的0.5%)进行曲妥珠单抗治疗的资格(JRüschoff等,个人通讯)。
VandenBempt等和DalLago等使用的相同方法将分别产生额外2.2%和1.5%的HER2+患者。
我们也注意到,在复杂病例中准确的IHC可以提供有用的支持信息。
对于那些诊断图片仍然不清晰的患者,使用额外的ISH探针检测那些可被替代的参考基因可能可以帮助确定那些可疑的HER2状态,比如RARA和SMS。
最终我们预期分子核型分析技术将对复杂病例中HER2状态的确定起到越来越重要的作用。
存在不一致、可疑结果,或近中心染色体异体性的20个样本研究中,aCGH可以精确的确定所有样本的HER2状态。
值得注意的是,其中有16个17号染色体出现复杂重排的病例,然而其中一个病例为HER2低水平扩增的真正多倍体性肿瘤,以及第二个肿瘤为单倍体。
总之,我们认为最好通过IHC评分、平均HER2拷贝数以及HER2:
CEP17比例来确定HER2的状态。
IHC评分为3+的样本应认定为HER2阳性(考虑选用易控制的方法进行评价),而无需考虑ISH结果和高CEP17计数(多倍体性)。
当HER2的平均拷贝数≥6,IHC评分为2+时,肿瘤应评定为HER2阳性,而无需考虑HER2:
CEP17比例。
这样的策略将有助于确保那些能从曲妥珠单抗治疗中获益的患者,不错过这个潜在的保命机会。
遗传异质性
肿瘤相关的基因突变常常表现为在肿瘤细胞中的不均匀分布。
广义的说,‘HER2遗传异质性’描述为众多具有清晰HER2扩增体征的肿瘤细胞亚群共同存在与同一个体中(图5和6)。
这个术语包含了在同一肿瘤的相同或不同区域,细胞间的HER2状态不同的肿瘤异质性;以及原发性肿瘤和及其转移性肿瘤间的肿瘤异质性。
两种主要的肿瘤异质性分布描述为:
被包围的成簇模式的高扩增细胞,有时具有清晰的组织学结构和分级;马赛克模式,细
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