四氟苄醇衍生物的合成工艺与应用.docx
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四氟苄醇衍生物的合成工艺与应用
常州大学
硕士学位论文
四氟苄醇衍生物的合成工艺与应用
研究生
指导教师
学科、专业名称
研究方向
2007年9月
中文摘要
四氟苄醇衍生物包括2,3,5,6-四氟对苯二甲醇、4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇、2,3,5,6-四氟苯甲醇、4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇等,是合成含氟菊酯的关键中间体,因含氟除虫菊酯具有高效、广谱、低毒和能生物降解等优异特性,这类产品具有广阔的应用前景和研究价值。
经研究取得以下结果:
1采用2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料,经水解、(酯化)、还原得到2,3,5,6-四氟对苯二甲醇。
水解反应分别对浓硫酸-冰醋酸体系及硫酸-水体系进行考察,经单因素和正交实验优化,水解反应较佳的条件为:
反应温度140℃,硫酸浓度60%,反应时间7h,2,3,5,6-四氟对苯二甲酸收率达87.4%。
探索KBH4/PEG400体系还原2,3,5,6-四氟对苯二甲酸二甲酯、NaBH4-Me2SO4/二乙二醇二甲醚体系直接还原2,3,5,6-四氟对苯二甲酸的方法。
对2,3,5,6-四氯对苯二甲酸晶体结构进行表征。
2以2,3,5,6-四氟对苯二甲醇为原料,在氢溴酸(盐酸)—甲苯体系中进行卤化反应制备4-溴甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇(4-氯甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇),后者在催化剂作用下氢解获得4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇。
经单因素和正交实验优化,当反应温度95℃,氢溴酸与2,3,5,6-四氟对苯二甲醇摩尔比1.4,反应时间6h,4-溴甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇收率达90%。
通过对影响氢解反应的各因素的考察,在较优条件下,4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇收率为80%。
3采用2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料,经水解、脱羧、还原得到2,3,5,6-四氟苯甲醇。
研究了脱羧反应的机理,通过单因素实验对2,3,5,6-四氟对苯二甲酸在DMSO及水相中的脱羧过程进行考察。
用STATISTICA6.0统计软件,对硫酸催化2,3,5,6-四氟对苯二甲腈合成2,3,5,6-四氟苯甲酸的工艺进行预测及优化,在反应时间7.0h、催化剂用量50.0%、反应温度180℃、腈水摩尔比0.002的最佳条件下,产物收率大于98%。
对NaBH4-Me2SO4/二乙二醇二甲醚还原体系,直接还原2,3,5,6-四氟苯甲酸为2,3,5,6-四氟苯甲醇进行了探索。
4研究了2,3,5,6-四氟对苯二甲醇间接醚化和直接醚化合成4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的方法,取得了良好的收率。
5应用反应-分离偶合思路,根据原料与产物在甲苯中的溶解度不同的特点,向2,3,5,6-四氟对苯二甲醇/HBr体系及4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇/NaOH体系中加入萃取剂甲苯以推动平衡反应进行,实现了反相转移反应。
关键词2,3,5,6-四氟对苯二甲醇;4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇;2,3,5,6-四氟苯甲醇;4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇;STATISTICA6.0
ABSTRACT
Tetrafluorobenzoicalcoholderivativessuchas2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanol、2,3,5,6-tetrafluorobenzylalcohol、2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethyl-benzenemethanol、2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxy-benzenemethanolwhicharekeyintermediateoffluorine-containingpyrethroidshaveabroadapplicationprospectandresearchvalueforthatpyrethroidsareonekindofeffectivesyntheticpesticides,whichhavebeenwidelyusedinagricultureandpublichealth.Mainconclusionsmadeinthispaperwerelistedasfollows:
1.2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanolwaspreparedfrom2,3,5,6-tetrofluoroterephthalnitrilebyhydrolyzation、(esterification)、reduction.Thesystemofsulfuricacid-aceticacidandsulfuricacid-waterwasstudiedseparately.Throughthestudyofsinglefactorandorthogonalexperiment,theoptimumsynthesisconditionswereobtained:
thedensityofsulfuricacidwas60%,reactiontemperaturewasabout140℃andreactiontimewasabout7h,underwhichtheyieldsof2,3,5,6-tetrofluoroterephthalicacidcouldreach87.4%.2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimetha-nolwaspreparedbyreductionof2,3,5,6-tetrafluoroterephthalicaciddimethylesterwithKBH4/PEG400.Moreover,themethodthat2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanolwaspreparedbyreductionof2,3,5,6-tetrafluoroterephthalicacidandreactionwithdimethylsulfatein1,2-dimethoxyethanewasalsostudied.Thesinglecrystalsof2,3,5,6-tetrachloroterephthalicacidweredetermined.
2.2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanolinthehydrobromicacid(hydrochloricacid)-toluenesystemgave4-(bromomethyl)-2,3,5,6-tetrafluorobezenemethanol(4-(chloromethyl)-2,3,5,6-tetra-fluorobenzenemethanol),whichwerehydrogenolysisundertheeffectofcatalyst,andtogained4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzenemethanol.Throughthestudyofsinglefactorandorthotropicexperiment,reactivetemperaturewasabout95℃,theratioofhydrobromicacidand2,3,5,6–tetrafluoro-1,4-benzenedimethanolwas1.4(molratio)andthecatalystswereexistedandthereactiontimewasabout6h,underwhichtheyieldsof4-methyl-2,3,5,6-tetrafluoro-benzenemethanolcouldreach90%.Theeffectsofallfactorstoreactionwerestudiedandtheyieldsof4-methyl-2,3,5,6-tetrafluorobenzenemethanolcouldreach80%undertheoptimumcondition.
3.2,3,5,6-tetrafluorobenzylalcoholwaspreparedfrom2,3,5,6-tetrofluoroterephthalonitrilebyhydrolyzation,decarboxylation,reduction.ThemechanismofdecarboxylationwasstudiedDecarboxylationof2,3,5,6-tetrafluoroterephthalicacidinthepresenceofDMSOandwaterwasstudiedseparately.Theeffectsofallfactorstoreactionwerestudiedbysinglefactorexperiment.Furthermore,2,3,5,6-tetrafluorobenzoicacidwaspreparedfrom2,3,5,6-tetrofluoro-terephthalonitrilewithsulfuricacidascatalyst.TheresultoftheorthogonalexperimentwasanalyzedbySTATISTICA6.0.2,3,5,6-tetrofluorotere-phthalonitrileandwater(molarratio:
0.002)reactedat180℃for7.0hwith50.0%catalystandtheyieldof2,3,5,6-tetrafluorobenzoicacidwasabove98%.Themethodthat2,3,5,6-tetrafluorobenzylalcoholwaspreparedbyreductionof2,3,5,6-Tetrafluorobenzoicacidandreactionwithdimethylsulfatein1,2-dimethoxyethanewasalsostudied.
4.2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethyl-benzenemethanolwaspreparedfrom2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanolbyindirectetherificationanddirectetherificationseparatelyingoodyield.
5.Accordingtothedifferentsolubilityofrawmaterialandproductintoluene,addedtolueneinto2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanol/HBrsystemand2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethyl-benzenemethanol/NaOHsystemtoimpelthereactiontocarryonwhichhasrealizedtheoppositionshiftreaction.
KEYWORDS2,3,5,6-tetrafluoro-1,4-benzenedimethanol;2,3,5,6-tetrafluoro-4-methyl-benze-nemethanol;2,3,5,6-tetrafluorobenzenemethanol;2,3,5,6-tetrafluoro-4-methoxymethyl-benzeneme-thanol;STATISTICA6.0
目录
中文摘要I
ABSTRACTII
目录1
1绪论1
1.1应用研究1
1.1.12,3,5,6-四氟对苯二甲醇的主要用途1
1.1.24-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途3
1.1.32,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途3
1.1.44-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途4
1.2四氟苄醇衍生物的合成与工艺研究进展5
1.2.12,3,5,6-四氟对苯二甲醇的合成方法5
1.2.24-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法6
1.2.32,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法6
1.2.44-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法9
1.3四氟苄醇衍生物的合成研究方法与内容9
22,3,5,6-四氟对苯二甲醇的合成与工艺优化10
2.1实验仪器及试剂10
2.1.1实验仪器10
2.1.2实验试剂10
2.2合成方法10
2.2.12,3,5,6-四氟对苯二甲腈的水解10
2.2.22,3,5,6-四氟对苯二甲酸的甲酯化10
2.2.3羧酸及其衍生物的还原11
2.2.42,3,5,6-四氯对苯二甲腈的水解11
2.3分析方法11
2.3.1流动相的选择11
2.3.2波长的选择12
2.3.3色谱条件12
2.3.4测定步骤12
2.4产品的提纯13
2.5实验结果与讨论14
2.5.12,3,5,6-四氟对苯二甲腈水解14
2.5.22,3,5,6-四氟对苯二甲酸的甲酯化18
2.5.3羧酸及其衍生物的还原20
2.5.42,3,5,6-四氯对苯二甲腈晶体结构表征21
2.6本章小结25
34-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成与工艺优化26
3.1实验试剂与仪器26
3.1.1实验仪器26
3.1.2实验试剂26
3.2合成方法26
3.2.14-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的卤化26
3.2.24-溴(氯)甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的氢解26
3.3分析方法26
3.4产品的提纯27
3.5实验结果与讨论27
3.5.14-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的卤化27
3.5.24-溴(氯)甲基-2,3,5,6四氟苯甲醇的氢解34
3.6本章小结37
42,3,5,6-四氟苯甲醇的合成与工艺优化38
4.1实验仪器及试剂38
4.1.1实验仪器38
4.1.2实验试剂38
4.2合成方法38
4.2.12,3,5,6-四氟苯甲酸的合成38
4.2.22,3,5,6-四氟苯甲酸的还原39
4.3分析方法39
4.3.1流动相的选择39
4.3.2波长的选择39
4.3.3色谱条件40
4.3.4内标物的选择40
4.3.5测定步骤41
4.4产品的提纯42
4.5实验结果与讨论42
4.5.12,3,5,6-四氟苯甲酸的合成42
4.5.22,3,5,6-四氟苯甲酸的还原58
4.6本章小结58
54-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成与工艺优化60
5.1实验仪器及试剂60
5.1.1实验仪器60
5.1.2实验试剂60
5.2合成方法60
5.2.1直接醚化60
5.2.2间接醚化60
5.3分析方法60
5.4产品的提纯61
5.5实验结果与讨论61
5.5.1直接醚化61
5.5.2间接醚化62
5.6本章小结63
6结论64
参考文献65
致谢69
攻读学位期间的研究成果70
1绪论
含氟拟除虫菊酯作为新一代的高效、广谱、低毒、低残留、使用安全的杀虫剂,它的合成是近年来高效拟除虫菊酯研究的方向之一[1]。
四氟苄醇衍生物作为其主要中间体,在含氟农药的合成中起着非常重要的作用。
由于氟原子具有能增大含氟化合物疏水性、质子模拟性、极性、挥发性等特性,因而在活性分子中引入氟原子,往往可以提高化合物的生物活性。
另外含氟有机化合物又大多为人工合成,生物体对其较难产生抗性。
在拟除虫菊酯结构的合适位置引入氟原子,不但可以提高化合物对害虫的药效,解决拟除虫菊酯的抗性问题,还可以使化合物兼具杀螨作用。
如已开发生产的功呋菊酯,它是一种活性高、安全、低残留的广谱性杀虫剂,具有触杀、胃毒及及保护作用,无内吸作用,能杀灭作物上大部分害虫,且在常规喷药后兼具抑制螨类发生的作用。
还有氟氯苯菊酯、四氟菊酯和七氟菊酯都是活性较高的杀虫剂,其中氟氯苯菊酯是广谱的卫生用杀虫剂,适用于禽畜体外寄生虫的防治,并有抑制成虫产卵和抑制孵化的活性,还能用于多种蜱、虱和鸡羽螨等害虫的防治;七氟菊酯具有较高的蒸气压,可用作防治土壤害虫;而四氟菊酯既继承了五氟苯菊酯超高效的特点,对于防治蚊蝇,其药效为生物丙烯菊酯的四倍,又降低了毒性,可望用于水田[2]。
下面对其进行分类叙述。
1.1四氟苄醇衍生物的应用研究
1.1.12,3,5,6-四氟对苯二甲醇的主要用途
1.1.1.1直接合成拟除虫菊酯
利用2,3,5,6-四氟对苯二甲醇直接合成拟除虫菊酯类杀虫剂[3,4],结构式如Scheme1-1,它们对蚊、蝇、螨虫等有特别高的功效,可在很短时间内将害虫杀死。
R1,R2=H,halo,alkyl
Scheme1-1
1.1.1.2合成其它拟除虫菊酯类杀虫剂中间体
以2,3,5,6-四氟对苯二甲醇为原料,制备4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇[5-10]和4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇[11,12](Scheme1-2),从而合成各种不同种类的拟除虫菊酯类杀虫剂。
Scheme1-2
1.1.1.3其它
2,3,5,6-四氟对苯二甲醇除了用于合成拟除虫菊酯类杀虫剂,在其它方面也有应用。
(1)合成FPPV(见Scheme1-3),用它做成的光电二极管,只要很小的开关电压就能很好的发光[13,14]。
Scheme1-3
(2)合成一些盐类(见Scheme1-4),这些盐形成的硫叶立德除了用于Corey环氧化,还可以作为烷基化的亲核试剂[15]。
Scheme1-4
(3)合成聚合物(见Scheme1-5),此聚合物可作为有机场效应管的绝缘层[16]。
Scheme1-5
1.1.24-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途
二十世纪八十年代初期,Zeneca[17]首次将4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇引入到拟除虫菊酯的研究中,合成了第一个可作为土壤杀虫剂的拟除虫菊酯类农药Tefluthrin(中文商品名为七氟菊酯,(Ⅰ),其急性毒性比标准的有机磷的氨基甲酸酯类土壤杀虫剂低,尤其在推荐剂量下使用是安全的。
对鱼和水生无脊椎动物毒性高,但对蚯蚓低毒,对鸟类低毒。
本品对鞘翅目、鳞翅目和双翅目昆虫高效,以颗粒剂、土壤喷洒或种子处理的方式施药。
挥发性好,可在气相中充分移动通过蒸气防治土壤害虫。
(Ⅰ)
Profluthrin(Ⅱ)是Sumitomo化学公司正在深入开发的新农药,可防治鳞翅目、鞘翅目、同翅目、双翅目类等多种农业和卫生害虫[18]。
(Ⅱ)
McDonald[19]对嘧啶基羧酸衍生物(Ⅲ)的合成及其生物活性与结构关系进行了研究,表明其具有杀蚊的活性。
(Ⅲ)
1.1.32,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途
拜尔(Bayer)公司于1985年合成了四氟苯菊酯transfluthrin(Ⅳ),它即使以更低的浓度和施用剂量仍能显示更迅速的击倒作用。
它对蚊、蝇、蟑螂和蠹虫尤有潜在的用途。
该药高度的挥发性使它特别适用于挥发系统,例如蚊香、电蚊香片和液体蚊香及气雾剂和防蠹制剂,也使它适用于作为防治爬虫的速效产品[20]。
(Ⅳ)
1.1.44-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的主要用途
近年来,人们利用4-甲氧甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇合成了一系列的拟除虫菊酯杀虫剂,它们对特定的害虫均具有较高的活性。
如下表所示:
合成时间
合成人
结构
应用
1983年
PunjaNazim[21]
土壤害虫
1990年
McDonaldEdward等[22]
家蝇
蚊子
1993年
SalmonRoger[23]
螨虫
家蝇
2000年
MoriTatsuya[24]
农业卫生
害虫
2001年
NishidaNobuyuki等[25]
家蝇
2001年
Mori
Tatsuya等[26]
毛衣棉布
害虫
淡色库蚊
2001年
IwasakiTomonori等[27]
农业卫生
害虫
2003年
Mori,Tatsuya[28]
螨虫
1.2四氟苄醇衍生物的合成与工艺研究进展
1.2.12,3,5,6-四氟对苯二甲醇的合成方法
1.2.1.1以2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料
Murakami等人[29,30]报道了以2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料,经Pd-C或Ni催化氢解生成2,3,5,6-四氟对苯二甲胺,再与NaNO2反应后得到2,3,5,6-四氟对苯二甲醇,收率90%左右。
见Scheme1-6。
Scheme1-6
采用2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料,先水解为2,3,5,6-四氟对苯二甲酸,然后经卤化[31]或酯化[32],最后还原成2,3,5,6-四氟对苯二甲醇。
此外,2,3,5,6-四氟对苯二甲酸也可直接还原为2,3,5,6-四氟对苯二甲醇[33]。
Scheme1-7
1.2.1.2以六氟苯为原料
六氟苯经甲基化、侧链溴化、氧化、氯酰化、还原五步合成4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇,见Scheme1-8。
此方法收率很低,而且反应中所用的试剂甲基锂、六氟苯,价格十分昂贵,因此无论从收率、还是从经济角度看这都不是一条适合于工业化的路线。
Scheme1-8
1.2.1.3以对苯二甲酸为原料
对苯二甲酸经氯化、氟化、酯化、还原得到2,3,5,6-四氟对苯二甲醇,见Scheme1-9。
这条路线所采用原料价格便宜,且各步实现方法较简单[34]。
Scheme1-9
1.2.24-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲醇的合成方法
1.2.2.1以2,3,5,6-四氟对苯二甲腈为原料
1984年,Milner等人[35]采用2,3,5,6-四氟对苯二甲腈与甲基格氏试剂反应生成4-甲基-2,3,5,6-四氟苯甲腈,再经Pd/C催化
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