定量系统药理学白皮书.docx
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定量系统药理学白皮书
QuantitativeandSystemsPharmacologyinthePost-genomicEra:
NewApproachestoDiscoveringDrugsandUnderstandingTherapeuticMechanisms
译文:
后基因组时代的定量系统药理学:
发现药物与理解治疗机制的新方法
PeterK.Sorger(co-chair),SandraR.B.Allerheiligen(co-chair)DarrellR.Abernethy,RussB.Altman,KimL.R.Brouwer,AndreaCalifano,DavidZ.D'Argenio,RaviIyengar,WilliamJ.Jusko,RichardLalonde,DouglasA.Lauffenburger,BrianShoichet,JamesL.Stevens,ShankarSubramaniam,PietVanderGraafandPaoloVicini
RebeccaWard(editor)
摘要:
文件:
这个白皮书是来源于NIH(国家安全研究所)为回顾系统生物学与药理学所举行的两次工作研讨会。
研讨会的参与者包括学术,工业与政府(包括FDA)在这两个领域的专家。
他们提出了这样的问题:
通过新兴的QSP(定量系统药理学)对系统生物学与系统药理学进行的合并是否可以促进对于临床治疗药物的发现和发展?
在白皮书一年的准备过程中,对各种学术团体,工业与政府科学家进行了咨询,但是这里所表达的仅仅是文章作者的意思。
定义:
QSP是一种转化医学方法,其结合了计算和实验方法来解释,证明新的药理学概念,并将这些概念应用到小分子生物药物的发现和利用中。
QSP方法提供了一个系统水平上整合的方法来获得新的或现存药物在临床前动物模型上和病人上的作用机理。
该方法为用单一或结合的治疗以特定方式来改变复杂细胞网络提供了所需的知识,改变了病理生理学,强调疗效最大化和毒性最小化,并且实现了一种“精确给药“方法,该方法可以提高对于病人的个性化治疗效果。
发现:
QSP工作团体发现了重新将学术药理学作为转化医学的核心的急迫需求。
我们得到一致的结论:
这一需求需要结合概念,方法以与对计算生物学,系统生物学和生物工程调查。
学术和工业上对于QSP的不同看法需要得到统一。
基因组学将在这个过程中起到重要作用但其本身作为一种复兴药理学和改革药物发现的方法还不是足够充分。
期望结果:
一个成功的QSP的主要结果预计包括:
(1)提高对于药剂与毒性药物在不同基因型个体上的活性的理解;
(2)成为一种结合临床前与临床期间对于药物和疾病研究的方法和工具;(3)提高新药的有效率;(4)鉴别出对于现有药物,尤其是基因药物的新患者,从而在提高人们的健康水平的同时减少医疗费用;(5)提供多元化的培训计划,使得研究生,博士后和临床科学家在学术药理学,工业药理学和转化生物医学各个方面成为佼佼者。
建议:
我们建议针对8个具体的研究挑战,设立由NIH支持的交叉学科的研究和培训计划。
这些计划中包括各种水平上的活动:
从个人研究团队到多机构实验室和中心。
QSP的研究和训练,尤其关于临床试验的,都将会从这些学术和工业科学家,临床和基础医学科学家之间多年的竞争和合作中得到收获。
(executivesummary)执行总结:
背景:
这份白皮书来源于NIH在2008年和2010年举行的两次工作研讨会,参与者来自学术,工业和政府三个方面(ms.nih.gov/?
ID=8316)。
这些研讨会的目的在于:
(1)回顾系统生物学与药理学的发展;
(2)讨论通过QSP将二者结合是否有利于对于治疗药物的发现,发展和临床应用。
其中,第一次研讨会集中讨论了方法,第二次关注于其影响,意义和相关的建议。
会上指出:
我们急需重新将学术药理学作为转化医学的核心学科。
对于药物研发的新方法的需要是显而易见:
尽管传统生物医药的研究效率比较高,但是对于将临床前的发现转化为有意义的药物依旧十分困难。
医药公司在向市场引入新药的过程中面临越来越多的困难,极少的学术研究专注于对于这一方面研发效率的提高。
我们认为,通过引入计算生物学,系统生物学和生物工程中的概念,方法和调查,可以使得药理学的重振得到极好的促进,从而将现代药理学家将系统水平的思想应用于药物研发的实际问题中。
QSP在传统药理学和生理学方面有较深的根基,但是还需要分子和系统水平上的方法来对药物反应在复杂和微观的生物网络(信号,转录与代谢网络)相关的知识背景下进行研究,同时还要考虑不同基因组与环境下病人个体情况的不同。
创新:
QSP需要创新的科学和新的组织结构:
简单地将现有的想法和方法升级换代并不起作用。
对于细胞和组织水平网络的不断深入的理解意味着药物的疗效和毒性在系统水平上能得到最好的阐释。
在不同的组织,遗传背景,成长阶段和疾病阶段中药物靶向的生物化学网络有相似的性质,但却对应不同的量,对这些网络的处理将极大地受到病人生活方式和病史的影响。
因此,药物对一个网络的影响—正作用或负作用—需要考虑多因素和量的差别才可以得到全面的理解。
QSP是基于这样的论断:
对于疾病和健康条件下人体内生物网络的定量实验和数学分析将有利于对影响药效的多因素的理解,从而将为在疾病治疗中最小化药物毒性提供新的方法。
因此,QSP作为一个创新,打破了“一个基因,一个受体,一种机理”的方法,提出了网络为中心的观点,该方法依靠数学模型来得到对数据和假设的必要整合。
同时,在药物发现的整个过程中,QSP引入了定量测量的概念,伴随将产生新的形成和测试模型的技术(遵守从临床到实验室的准则)。
意义:
我们预期QSP将在药物发现过程中的多个阶段发挥重要作用,并且将成为基因组药物相关方法的补充。
QSP依托于传统药理学,生理学和基于靶标的药物发现的相关思想和概念,并将成为药理学/生理学和系统组学方法之间的纽带。
为了全面的理解QSP的影响,我们需要注意大部分药物的作用机理并没有得到完整的理解,病人之间疗效差异的根源与治疗的负作用都不清楚。
无论新的还是已有的药物,其审批和销售相关的商业,监管和法律环境都有碍于药物研发。
一旦新的药物达到了临床研发的阶段,大多机构往往由于担心监管机制不愿意进行基础研究。
而那些在临床试验后期失败的药物甚少得到其失败原因的进一步调查。
甚至,工业科学家专注于新药的发现和获批,学术科学家在缺乏工业干预下对于药物作用于病人的研究有限,在药物审批和非专利药物的机制下很少的研究得到进行。
这些因素standard-of-careandinvestigationaltherapeutics为药理学创造了一个科学真空,阻碍了他们的有效利用,但为新的研究提供了宽阔的前景。
方法:
QSP的显著特点是:
利用交叉学科的方法解决多尺度的问题。
QSP可以产生对疾病机理和疗效的理解,包括生物化学,结构,细胞,动物实验和人类的临床方面研究。
数学建模和精确的计算在多时空尺度上是否关键。
数学模型必须基于从多个生物尺度上进行的全面和仔细的实验。
为了达到目标,QSP必须促进能支持整合的,系统计算和实验的药理学方法的体制机构,并且奖励对交叉学科的研究。
期望结果:
成功的QSP方法的主要结果包括:
(1)提高对于药剂与毒性药物在不同基因型个体上的活性的理解;
(2)成为一种新的方法和工具,该方法可以结合临床前与临床期间对于药物和疾病研究,将药物发现从细胞水平转化到组织水平再到病人个体;(3)新的动态药理学生物标记物,能直接分析药物对于组织和病人的作用;(4)提高新药的有效率,同时减少药物负作用,从而增加药物临床试验的成功率(尤其是在第二个节点的效率)(5)多元化的培训计划,使得研究生,博士后和临床科学家在学术药理学,工业药理学和转化生物医学各个方面成为佼佼者。
建议:
为了使得QSP得以实现,我们建议交叉学科的研究计划应专注于8个特定的研究挑战,与旨在利用来生物,数学,工程和医药相关的工业,监管机构和学术界的研发人员的多面的训练活动和公私合作。
由于工业上需要受训人员掌握定量推理,网络生物学,动物与人类病理学,工业需要在研究的同时进行教育工作。
在创造和检验形成QSP的知识基础的新想法时应该对于学术进行强调:
传统的药理学方法开始于50年以前,继续改进。
需要强调的8个研究方面如下:
●定量地精确地描述药物靶标的生物化学性质,药物所嵌入的网络与小分子生物药物的药效
●分别在单个细胞,器官,和病人水平(从蛋白组,基因组和环境)研究药物反应差异的原因
●挖掘出不同的临床和组学数据来创造药效动力学的生物标志物,这些标志物涉与对药物反应的决定物的整合的,多尺度模型
●为了达到更好的靶标验证和更少的第二阶段失败,需要建立更好临床前的药理学动物组织模型
●重新结合组织生理学和化学来简化在复杂系统(细胞和有机体模型)上的药理学式样和表型删除
●发展和支持QSP的信息交换,尤其在临床数据和电子医疗记录方面
●建立新的多尺度药理学机理计算模型,该模型包括细胞水平的生物化学模型和有机体水平的PK/PD模型
●对失败进行分析,从而理解为什么在临床实验中药物失败,以与在将来怎么避免这类失败
系统药理学定义:
●最近,定量系统药理学在学术界和工业界有不同的定义,分别基于细胞水平和有机体水平。
●我们提出一个涵盖了临床前和临床期间研究,包含了实验和计算的统一的定义
背景
定量系统生物学(QSP)是一个新兴的学科,因此对其还没有一个确定的定义(比如2010,,7月的临床药理学和治疗学期刊(ClinicalPharmacologyandTherapeutics)上的定义)。
NIH支持的研讨会一个重要的见解是:
虽然学术和工业上对于“系统药理学”定义不同但是,将二者合并很有可能得到很好的结果。
(如图1)。
学术界通常将“系统药理学”定义为传统药理学的一个分支(或者甚至一个重新发现)和对系统生物学的应用:
“系统药理学涉与系统生物学方法的应用,同时将大规模的基于模型的计算方法的实验研究和同药物活性,靶标,药效的研究相结合”[1]这个学科常常参考工程和药理学原则定义为“旨在理解系统整体行为,而非各个组成成分行为的对于药物和生物系统之间动态交互作用的定量分析”[2].然而,“系统药理学”这一术语在工业上则主要同药效动力学(PD)和药代动力学(PK)模型相关,其中,药物分布和作用的复杂生理过程是粗粒度的,并且作为一系列互相作用黑盒来建模。
PK/PD直接在病人水平上,利用药物活性和疾病的过程,而不考虑分子水平上的机理。
PK/PD模型广泛应用在临床实验中,甚至用于金融预测,并且被认为是药物在工业上发展的主要驱动力[4]。
我们所看到的这些差异对于这个领域是积极的:
每一个团体都可以从另一个团体中学习到很多,并且二者都希望利用后基因组时代的实验方法和多尺度建模方法头解决许多问题,这些问题很多也是传统药理学的主要关注点[5]。
从NIH研讨会中提出的,在这份白皮书中阐述的QSP的构想包含以上两种原始的定义。
提出的工作定义:
定理系统药理学(QSP)是一门新兴的学科,关注于识别和证明药物靶标,理解现存的治疗方法和发现新方法。
QSP的目标在于以一种精确,预测的方式在时间和空间上理解药物如何调节细胞网络以与对人类病理生理的影响。
QSP旨在提出正规的包括不同时空尺度数据的数学和计算模型;这些模型将关注于多种因素(生物分子,细胞,组织等)间的交互作用,并作为一种理解和预测药物疗效和毒性的方式。
涵盖了分子,细胞,组织和病人的多尺度模型的构建将成为临床前和临床期间的研究团队在评价靶标和测试疗效的关键。
QSP依托于多个现有学科,包括:
传统药理学,化学生物学,生物化学和结构生物学,分子遗传学和基因组学,病理学,应用数学和医学;并且有一个固有的,广泛的实验成分,包括了很多方法:
从组织到器官生理学,药理学,细胞生物系还有生物信息学与组学方法。
QSP可识别和证明药物靶标(和可药性)网络,发现药物反应的生物学标记,设计更好的药物和药物组合,选择合适的计量和给药方式,识别出哪些病人对新的制剂和药物组合最可能有反应,从而可以加快药物发现和发展。
因此,QSP将成为转化医学中核心的学科。
历史和概念:
●系统药理学同生理学,传统药理学,以与更新的系统生物学和组学方法在概念和历史上有很深的联系。
●药理学本身是一个多尺度的学科,它整合了在多有机体系统和动物模型中的简单的生物设定(纯净的蛋白质和细胞)下的分子研究,与最终对于人类的药效和毒性的知识。
●系统生物学在学术上有四个分支,每一个分支都同药理学相关:
(1)关于基因,蛋白质和代谢物等的系统的测量和组学分析;
(2)对生物设计原则的阐释与在信号传递网络中噪声的作用;(3)对于生物网络进行精确的数学建模,从而在对特定假设进行检验和对疾病进行解释;(4)合成生物技术
●同传统的药理学一样,系统生物学本身是量化的;然而系统生物学更加需要"横向整合",更加关注于对生物过程相关的网络和多个控制因素而不是单独考虑药物和靶标的作用。
●在系统生物学和人类药物研究准则的基础上,系统药理学增加了“纵向整合”。
纵向整合意味着需要多尺度的方法,数据整合能力和涵盖了分子,细胞,组织和有机体各个水平的概念。
●QSP将会吸引许多领域的科学家们加入对药物发现和研究的队伍中--生物工程师,计算机科学家,物理学家和数学家--他们大部分曾经并不涉足到药物研发的领域。
系统药理学的兴起同诸如生理学,和传统药理学这些传统学科有着很深的概念上和历史上的联系。
生理学尤其是一门系统水平的学科,包含了“内稳态,置位点,调控,反馈控制,解释冗余,细胞,器官,系统和有机体间相互作用关系的建模”之类的概念[6].药理学强调药物如何改变生理机能,重建正常的功能。
药理学作为一门定量的科学,考虑有着多尺度生理机能的药物在相互作用下的药物反应同时间和剂量的关系。
由于药理学和系统生物学在对于扰动(比如:
药物剂量和曝光,基因型和环境变化)和生理影响(常常指药物作用,有较宽泛的定义,通过生物标记物和疾病指标来度量)之间的关系都建立了精确的数学关系,因此将二者结合的想法在概念上十分引人关注。
近几十年来,分子与其结构的研究,基因组宽度的生物网络数据,整合了多水平和状态的生物分子(基因,蛋白质,体液,代谢物等)的多组学技术,可以提供从单个分子到整个病人多尺度信息的现代成像技术,以与计算机科学都得到长足发展。
药理学的系统方法可以从这些技术中获益。
QSP的成功发展将使得利用分子和通路标记物来识别正常和疾病状态成为可能,并可以更加深刻地理解药理学效应,而其中解释的精确程度将使得传统的药理学家们惊愕。
传统药理学的简要回顾:
在传统药理学时期--大概就是20世纪30年代受体理论得到了认可--到80年代还原主义的出现,分子生物学为核心的时期,药理学是一门基于系统的科学。
该学科主要有两个方面:
一个是药物在人体内的行为的研究和量化,即药代动力学(PK:
“人体对药物做了什么”);和药效动力学(PD:
“药物对人体做了什么”),另一方面是:
受体假设,该假设认为药物作用的实现是通过与特定的靶标分子(常常是蛋白质)相结合实现的。
这个假设在当今就如同在20世纪初的“原子假设”一样让人感到独特,但是在当时受体假设颇受争议。
同样让现代人感到惊讶的还有受体定义和利用药物对受体的研究的方式。
然而,现在我们开始用特定的蛋白质找寻同其进行结合或者可以对其改变的药物,然后利用药物来定义受体与受体对应的在整个组织或者有机体中的通路下游,传统的药理学则是从收集结构上相关的有机的分子开始,其相关性基于分子在组织和器官中活性的相似性和差异。
图一.药物研发和发现的传统流程显示出QSP的潜在影响
系统药理学在药理学工业中被确立为一个活性因子,其主要内容是PK/PD建模,预测剂量反应关系,阐明市场价值(蓝色箭头)。
另外,系统生物学,化学生物学和对人类疾病的利用老鼠建模等学科专注于临床前的研究,尤其是对潜在药物靶标(与其他生物分子)在细胞网络环境下的活性的理解,设计化学物质来找寻这些网络并建立能体现人类疾病主要方面的老鼠模型。
这些学术研究的领域同系统生物学的交集很少,由于系统生物学是在工业上实现的,而构建学术同工业界间的桥梁则是QSP一个关键机遇。
图一的内容来自参考文献[10]和[9]。
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因此,在1948年,斯特根据子宫,瞬膜和肠中对降肾上腺药的剂量反应关系首先将肾上腺素能受体分为了
子类[11]。
20年以后,lands通过在整个有机体中利用相同的化合物(配体)进行支气管扩张和血管减压来化验脂肪酸的可活化性并根据其效果的特意性进一步将
类肾上腺素能受体族分为了
受体[12]。
受体,
受体之间的差别通过第一类
的阻断剂和子类型选择性激动剂(沙丁胺醇用于β2,阿替洛尔用于β1)又被进一步加强了,这些激动剂成为了可以影响生命的药物。
类似的,组铵受体H1和H2类别的切分紧随着在隔离的天竺鼠(涉与组胺的反应,但不涉与激动剂美吡拉敏和布立马胺的反抗作用)中的组胺释出反应[13]。
同样的,Gaddum在1950年立足于血清素的可分化的受体响应将其分为两个子类,其或者作用于平滑肌收缩,或者作用于类胆碱神经的去极化;相应的受体随后被分成了5-HT1,5-HT2和5-HT3族,基于bemestron和曲匹西龙药物的拮抗作用。
在上面这些研究中,没有一个是将受体孤立或者在一个分子意义上识别的,其中潜在的逻辑与目前用于发现药物的靶向方法恰恰相反。
然而,值得注意的是传统的的方法产生了许多成功的药物。
其成功的因素之一是:
利用传统方法识别出的分子本来就是可以渗入到细胞和组织,并且在整个组织或者有机体的整合的环路中进行了化验;在许多条件下所用到的解释受体的工具化合物同可能成为转化药物的分子仅仅相差一步之遥。
我们期望QSP可以成为基于复杂生物系统先导药物的药物发现范例的新方法。
这个过程在历史上很大程度上是经验主义的,在某些情况下甚至是偶然发现的。
在历史上,药代动力学是传统药物发现的一个主要的挑战:
许多混合物的失败是由于它们在人体中的半衰期或者分布不能满足条件[14]。
可是,得益于药物化学进步,我们能够对药物代谢第一和第二阶段的酶的分离与特性描述,提高了测量的方法,对于人类上皮屏障的组织上的建模,以与在建立药代动力学的数学模型中所付出的努力,这些都有很深远的影响。
因此,最近的新药很少由于不好的PK性质而失败(图二)[14]。
现在,最紧迫的研究需求不是传统的药物化学领域,而是提高效率,也就是识别新的更合适的靶标(或者靶标组合)。
这就要求更精确的预测,同时反过来也要求更好测量和计算模型。
对于QSP的支持者而言,历史上PK背景下的测量和计算模型的成功意义重大:
在药物作用研究中将测量和数学模型结合。
图二历史上药代动力学在药物发现中减少药物失败方面的成功
图中给出了10年间药物研发中几个常见的药物失败原因。
在减少失败方面最成功的是PK方法,该方法结合了模型和测量,强调生物药效率。
其他失败的原因(药效)没有得到成功的解决,甚至愈演愈烈(比如毒性)。
总体的成功率在1991年到2000年是下降的。
各个情况相加的总和并不是100%,因为没有把所有的失败原因都体现在图表中。
参考文献[14]中给出了完整的图表。
靶向药物发现
尽管获得了成功,靶标推断方法曾让其实践者深感失望,因为该方法将研究和药物研发限制在了有工作化合物的领域。
描述和分离受体的分子方法的出现,最早从20实际70年代的放射配体(radio-ligand)位移法开始,接着是80年代中期克隆和受体转染,药理学家们放弃了传统的方法,取而代之的是分子工具。
同时期的还原主义,或称“靶向的”方法也在药理学中出现了,该方法可以识别出靶标,这些靶标是同人类疾病直接相关的,常常是基于细胞或动物模型的分子研究(包括转基因小鼠模型或简称GEMMs)。
甚至到了多因素的基因组方法和大规模的病例分析的出现,药物发现的方法仍旧将疾病简化为最简单的靶标集合,通过这些靶标可以找到新的药物。
显然,这种还原主义的方法在理解蛋白质机理和识别候选药物靶标方面十分成功并快速进步。
高效的药物组合在一起可以在HIV生命循环中至少抑制5个不同的靶标,从而使得艾滋病从一个致命的感染变为一个可控的慢性疾病。
同样意义重大的药物还有针对血胆脂醇过高的HMG-CoA还原酶抑制剂(抑制剂:
比如阿托伐脱汀),原癌基因比如Bcr-Abl的抑制剂(伊马替尼-伊马替尼®,用于治疗慢性粒细胞白血病)。
设计蛋白质药物和治疗抗体尤其依靠靶向方法,成功的例子有曲妥珠单抗(赫塞汀®,治疗乳腺癌)和英利昔单抗(英利昔单抗®治疗风湿性关节炎)。
靶向药物发现比将化合物直接用于复杂的组织要更为合理,它充分利用了遗传工程中的进展,比优化方法更稳定,能生成出容易通过检查的治疗药物。
图三.1999-2008年间对于小分子的表型和靶向药物发现方法
表型方法依靠对特定的生理现象的测量的分析,而很少理解分子机理。
左图将(firstinclass)第一类的新药物实体(NMES)和后续的药物进行对比,右图给出了用每种方法中发现第一类的新药物实体所占有的比例。
由于生物药和天然药没有考虑在内,各个比例之和不是100%。
图中数据不能清除表述出靶向方法的影响,因为后续的药物大约三倍于第一类药物,而且生物学家大多利用靶向的方法。
完整的图表见参考文献8,来自于Swinney和Anthony(2011)。
由于靶向药物发现方法的优势,药理学家尝试在两个方面研究药物作用:
(1)理想化的条件,比如在临床前的研发阶段的纯净蛋白(或在细胞和动物中的标记蛋白);
(2)临床研发阶段药物在整个有机体(包括健康的和患病的人类)的分布和效果。
这一二分法充分地解释了学术和工业科学家对于系统药理学的不同观点:
学术科学家利用网络生物学,关注于建模,利用建模来修改临床前研究准则,而工业科学家则关注于利用建模来改进PK/PD(图一)。
当前药物发现方法的挑战:
尽管还原主义的方法可以提高靶标发现和识别的速度,但是这并不意味着在临床上开发有效药物也同样提高速度[10](图三)。
事实上,最近的一项研究强调表型筛选的值与其对于靶向方法的成功[8]。
这一点在复杂疾病上尤其成立,包括:
大部分癌症,免疫疾病,代谢疾病和糖尿病,与大部分神经和精神疾病。
同样,尽管靶向方法改革了抗病毒药物,但是在抗细菌药物方面没有多少作用。
以生霉素为例,在传统的抗生素发现方法中,靶向的方法是否其作用并没有清晰定论:
青霉素的效用是由于它们可以抑制大量的明显的转肽酶。
其他成功的抗生素也袭击复杂的蛋白质机器,而不是单个靶标。
中枢神经活性药物也有同样的性子,比如抗精神病药物,其药效归功于同时作用于对多个靶标(通常指神经传递素受体或泵),靶向的方法在以上情况下就不可行了。
因此,应该转向高度的靶标驱动的方法,药理学家不得不向有价值的系统水平的观点屈服。
其中,系统水平对复杂的稳态网络的考虑是含蓄的。
“高内涵筛选”(HCS)这些年来崭露头角,成为对靶向方法的限制与对技术进步的响应。
在HCS中,药物在活体细胞和有机体(如蠕虫,苍蝇,鱼)中进行活性筛选[15,16].HCS试图通过在真个通路或有机体上筛选出药物的有益效应,然后选出产生效应的分子交互作用,从而重获1940s-1960s年间的“靶标推断”方法的精髓,用到现代的研究中。
这一引人注目的方法有三个主要的限制:
(1)很难在适合高通量筛选的简单有机体上建立许多疾病的精确的模型;
(2)为了进行可能性的解释,HCS筛选后续通常需要靶标的识别,而识别小分子靶标仍然是生物学家的一大挑战;(3)HCS还没有应用在网络水平上利用计算和组学方法对药物作用进行定量的方法。
我们设想对HCS和QSP进行有效的组合,因为二者的目标相似,都是在细胞中或组织中的通路,在网络
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