WHO937 清洁验证 附录34.docx
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WHO937清洁验证附录34
Appendix3Cleaningvalidation
附录3清洁验证
1.Principle原则
2.Scope范围
3.General概述
4.Cleaningvalidationprotocolsandreports清洁验证方案和清洁验证报告
4.1Cleaningvalidationprotocols清洁验证方案
4.2Cleaningvalidationreports清洁验证报告
5.Personnel人员
6.Equipment设备
7.Detergents清洗剂
8.Microbiology微生物学
9.Sampling取样
9.1General概述
9.2Directsurfacesampling(directmethod)表面直接取样(直接方法)
9.3Rinsesamples(indirectmethod)冲洗取样(间接方法)
9.4Batchplacebomethod批对照方法
10.Analyticalmethods分析方法
11.Establishingacceptablelimits确定验收限度
1.Principle原则
1.1Theobjectivesofgoodmanufacturingpractices(GMP)includethepreventionofpossiblecontaminationandcross-contaminationofpharmaceuticalstartingmaterialsandproducts.
GMP的目标包括了对药品起始物料和产品可能发生的污染和交叉污染进行预防。
1.2Pharmaceuticalproductscanbecontaminatedbyavarietyofsubstancessuchascontaminantsassociatedwithmicrobes,previousproducts(bothactivepharmaceuticalingredients(API)andexcipientresidues),residuesofcleaningagents,airbornematerials,suchasdustandparticulatematter,lubricantsandancillarymaterial,suchasdisinfectants,anddecompositionresiduesfrom:
许多物质都可能对药品造成污染,如微生物污染物、前个产品(包括活性药物成分API和辅料残留物)、清洗剂残留、空气物质如粉尘和颗粒物、润滑油和辅助材料如消毒剂、以及以下情况的分解产物:
—productresiduebreakdownoccasionedby,e.g.theuseofstrongacidsandalkalisduringthecleaningprocess;and
如在清洁过程中使用强酸强碱引起的产品残留分解;和
—breakdownproductsofthedetergents,acidsandalkalisthatmaybeusedaspartofthecleaningprocess.
可能用于清洁过程的洗涤剂、酸碱等的分解产物。
1.3Adequatecleaningproceduresplayanimportantroleinpreventingcontaminationandcross-contamination.Validationofcleaningmethodsprovidesdocumentedevidencethatanapprovedcleaningprocedurewillprovidecleanequipment,suitableforitsintendeduse.
恰当的清洁程序能有效预防污染和交叉污染。
清洁方法的验证可以作为书面证据,证明已批准的清洁程序将提供符合自身用途的洁净设备。
1.4Theobjectiveofcleaningvalidationistoprovethattheequipmentisconsistentlycleanedofproduct,detergentandmicrobialresiduestoanacceptablelevel,topreventpossiblecontaminationandcross-contamination.
清洁验证目的在于证明设备始终符合产品、清洗剂和微生物残留验收要求,以预防可能的污染和交叉污染。
1.5Cleaningvalidationisnotnecessarilyrequiredfornon-criticalcleaningsuchasthatwhichtakesplacebetweenbatchesofthesameproduct(ordifferentlotsofthesameintermediateinabulkprocess),oroffloors,walls,theoutsideofvessels,andfollowingsomeintermediatesteps.
非关键的清洗不一定需要清洁验证,如同一产品不同批次间的清洁(或原液生产过程中同一中间品的不同批次间的清洁)、地板墙壁清洁、容器外部清洁、遵循某些中间步骤的清洁。
1.6Cleaningvalidationshouldbeconsideredimportantinmultiproductfacilitiesandshouldbeperformedamongothers,forequipment,sanitizationproceduresandgarmentlaundering.
清洁验证对多产品生产设施来说非常重要,尤其需要对设备、消毒程序和服装洗涤进行清洁验证。
2.Scope范围
2.1Theseguidelinesdescribethegeneralaspectsofcleaningvalidation,excludingspecializedcleaningorinactivationthatmayberequired,e.g.forremovalofviralormycoplasmalcontaminantsinthebiologicalmanufacturingindustry.
指南介绍了清洁验证的通用性质,不包含如制药行业要求的消除病毒或支原体污染等的专门清洁或钝化。
2.2Normallycleaningvalidationwouldbeapplicableforcriticalcleaningsuchascleaningbetweenmanufacturingofoneproductandanother,ofsurfacesthatcomeintocontactwithproducts,drugproductsandAPI.
清洁验证通常适用于关键清洁,如不同产品生产之间的清洁、与产品、药品和API接触表面的清洁。
3.General概述
3.1ThereshouldbewrittenSOPsdetailingthecleaningprocessforequipmentandapparatus.Thecleaningproceduresshouldbevalidated.
应有书面的SOP来规范设备和仪器的清洁过程。
清洁程序必须经过验证。
3.2Themanufacturershouldhaveacleaningpolicyandanappropriateprocedureforcleaningvalidation,covering:
生产商应制定清洁政策以及合适的清洁验证程序,包括对以下程序:
•surfacesthatcomeintocontactwiththeproduct;
与产品接触表面的清洁
•cleaningafterproductchangeover(whenonepharmaceuticalformulationisbeingchangedforanother,completelydifferentformulation);
更换产品后的清洁(一种药品配方将被另一种完全不同配方的药品取代时)
•betweenbatchesincampaigns(whenthesameformulaisbeingmanufacturedoveraperiodoftime,andondifferentdays);
阶段性生产批次间的清洁(相同配方产品在经过一段时间后的生产)
•bracketingproductsforcleaningvalidation.(Thisoftenariseswhereproductscontainsubstanceswithsimilarproperties(suchassolubility)orthesamesubstanceindifferentstrengths.Anacceptablestrategyistofirstmanufacturethemorediluteform(notnecessarilythelowestdose)andthenthemostconcentratedform.Therearesometimes“families”ofproductswhichdifferslightlyastoactivesorexcipients.);and
清洁验证的括入产品(多发生于当产品含有相似特性(如溶解度)或含有不同浓度的相同物质。
可采取的策略为,先生产较稀释的类型(不一定是最稀的),然后再生产浓度最高的类型。
有时则会产生“家族”产品,只在活性成分或辅料上有轻微差别。
)
•periodicevaluationandrevalidationofthenumberofbatchesmanufacturedbetweencleaningvalidations.
对在进行清洁验证时生产的批次进行的周期性评估和再验证。
3.3.Atleastthreeconsecutiveapplicationsofthecleaningprocedureshouldbeperformedandshowntobesuccessfultoprovethatthemethodisvalidated.
清洁验证过程中,至少应进行连续三次清洁程序并保证结果成功,以证明该方法已进行了验证。
4.Cleaningvalidationprotocolsandreports清洁验证方案和清洁验证报告
4.1Cleaningvalidationprotocols清洁验证方案
4.1.1Cleaningvalidationshouldbedescribedincleaningvalidationprotocols,whichshouldbeformallyapproved,e.g.bythequalitycontrolorqualityassuranceunit.
清洁验证应有书面的清洁验证方案,且必须经过如质量控制或质量保证部门的正式批准。
4.1.2Inpreparingthecleaningvalidationprotocol,thefollowingshouldbeconsidered:
制定清洁验证方案时应考虑:
—disassemblyofsystem;
系统可拆卸性
—precleaning;
预清洁
—cleaningagent,concentration,solutionvolume,waterquality;
清洗剂、浓度、溶液体积、水质
—timeandtemperature;
时间和温度
—flowrate,pressureandrinsing;
流量、压力和冲洗
—complexityanddesignoftheequipment;
设备复杂性和设计
—trainingofoperators;and
操作人员的培训,和
—sizeofthesystem.
系统大小
4.1.3Thecleaningvalidationprotocolshouldinclude:
清洁验证方案应包含:
•theobjectivesofthevalidationprocess;
验证目的
•thepeopleresponsibleforperformingandapprovingthevalidationstudy;
验证研究的执行人员和批准人员
•thedescriptionoftheequipmenttobeused,includingalistoftheequipment,make,model,serialnumberorotheruniquecode;
所使用设备的描述,包括设备名称、品牌、型号、序列号或其它专用代码
•theintervalbetweentheendofproductionandthecommencementofthecleaningprocedure(intervalmaybepartofthevalidationchallengestudyitself)
生产结束和清洁开始之间的间隔(间隔也可以是验证挑战研究的一部分)
—themaximumperiodthatequipmentmaybeleftdirtybeforebeingcleanedaswellastheestablishmentofthetimethatshouldelapseaftercleaningandbeforeuse;
设备开始清洁前处于污染的最长期间,以及设备清洁后至下次使用前所经过时间的间隔确定。
•thelevelsofmicroorganisms(bioburden);
微生物(生物负载)级别
•thecleaningprocedures(documentedinanexistingSOP,includingdefinitionofanyautomatedprocess)tobeusedforeachproduct,eachmanufacturingsystemoreachpieceofequipment;
用于每种产品、每种生产系统或每个设备的清洁规程(书面SOP形式,应包含任何自动化过程的定义)
•alltheequipmentusedforroutinemonitoring,e.g.conductivitymeters,pHmetersandtotalorganiccarbonanalysers;
日常监控使用的所有设备,如电导率仪、pH计、TOC分析仪
•thenumberofcleaningcyclestobeperformedconsecutively;
连续执行的清洁验证循环次数
•thesamplingprocedurestobeused(directsampling,rinsesampling,inprocessmonitoringandsamplinglocations)andtherationalefortheiruse;
所采用的取样程序(直接取样、冲洗取样、在线监控和取样位置)及其选择原理
•thedataonrecoverystudies(efficiencyoftherecoveryofthesamplingtechniqueshouldbeestablished);
恢复性研究数据(应确定取样技术恢复的效率)
•theanalyticalmethods(specificityandsensitivity)includingthelimitofdetectionandthelimitofquantification;
分析方法(专属性和灵敏度),包括检测限LOD和定量限LOQ
•theacceptancecriteria(withrationaleforsettingthespecificlimits)includingamarginforerrorandforsamplingefficiency;
验收标准(及特定限度的设置原理),包括误差限度和取样效率限度
•thechoiceofthecleaningagentshouldbedocumentedandapprovedbythequalityunitandshouldbescientificallyjustifiedonthebasisof,e.g.
清洗剂的选择应有文件证明,必须通过质量部门批准;且应经过基于以下情况的科学验证:
—thesolubilityofthematerialstoberemoved;
要清除物质的溶解度
—thedesignandconstructionoftheequipmentandsurfacematerialstobecleaned;
设备的设计和构成以及需要清洁的表面物质
—thesafetyofthecleaningagent;
清洗剂的安全性
—theeaseofremovalanddetection;
清除和检测的方便性
—theproductattributes;
产品属性
—theminimumtemperatureandvolumeofcleaningagentandrinsesolution;and
清洗剂和冲洗溶液的最低温度和体积,和
—themanufacturer'srecommendations;
生产商的建议
•revalidationrequirements.
验证要求
4.1.4Cleaningproceduresforproductsandprocesseswhichareverysimilardonotneedtobeindividuallyvalidated.Avalidationstudyofthe“worstcase”maybeconsideredacceptable.Thereshouldbeajustifiedvalidationprogrammeforthisapproachreferredtoas“bracketing”,addressingcriticalissuesrelatingtotheselectedproduct,equipmentorprocess.
类似产品和类似工艺的清洁程序是不需要逐个进行验证的。
可行的方法是为这些类似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围,然后根据所选产品、设备和工艺的相关关键问题确定一合理的验证方案。
再考虑相关合格标准的基础上,则单独开展“最坏情况”的验证研究。
这类验证也被称之为“括号法”。
4.1.5Where“bracketing”ofproductsisdone,considerationshouldbegiventotypeofproductsandequipment.
若对产品进行“括号法”验证,应考虑产品和设备的类型。
4.1.6Bracketingbyproductshouldbedoneonlywhentheproductsconcernedaresimilarinnatureorpropertyandwillbeprocessedusingthesameequipment.Identicalcleaningproceduresshouldthenbeusedfortheseproducts.
只有当所涉及的产品在本质或特性上类似且由相同设备生产,才可以进行产品“括号法”验证。
对这些产品的清洁验证,也应当采用相同的验证程序。
4.1.7Whenarepresentativeproductischosen,thisshouldbetheonethatismostdifficulttoclean.
选择具有代表性的最难以清洁的产品。
4.1.8Bracketingbyequipmentshouldbedoneonlywhenitissimilarequipment,orthesameequipmentindifferentsizes(e.g.300-l,500-land1000-ltanks).Analternativeapproachmaybetovalidatethesmallestandthelargestsizesseparately.
设备“括号法”验证必须为相似设备或不同尺寸的相同设备(如,300升、500升、1000升罐子)。
也可采用替代的方法,即分别验证最大和最小尺寸的设备。
4.2Cleaningvalidationreports清洁验证报告
4.2.1Therelevantcleaningrecords(signedbytheoperator,checkedbyproductionandreviewedbyqualityassurance)andsourcedata(originalresults)shouldbekept.Theresultsofthecleaningvalidationsho
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