常见化疗辅助用药.docx

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常见化疗辅助用药

肿瘤化疗辅助用药研究进展

冯奉义

中国医学科学院肿瘤医院

　　随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。

化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。

近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。

一.5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂

　　化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。

化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。

已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药等。

自1987年开发出第一代高选择性5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）以来，一批5-HT3拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（Gramisetron，康泉，凯特瑞）、托烷司琼（Tropisetron，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron，苏罗同）和尚未在中国上市的Dolasetrone等。

　　1.药理学及作用机制

　　细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。

黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放5-HT，刺激传入迷走神经的5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。

5-HT3受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的5-HT与5-HT3受体结合，从而具有抗呕吐的作用。

　　利用放射性配体的研究证实，所有5-HT3受体拮抗剂均可选择性地与5-HT3受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与5-HT3受体相结合，而且与5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受体、毒蕈碱受体及组胺H1受体均无结合。

有研究表明，托烷司琼与5-HT4受体有较弱的结合力。

比较恩丹西酮和格拉司琼与5-HT3受体的结合力发现，后者对5-HT3受体有更强的结合。

下表简略列出了几种5-HT3受体拮抗剂的药代动力学特点。

几种药物口服的生物利用度均高于50%，因此口服应用也是一种较好的途径。

这类药物多经肝脏代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。

表15-HT3受体拮抗剂的药代动力参数

参数恩丹西酮格拉司琼托烷司琼

健康志愿者

Cmax102-107ng/mlml82ng/ml

（剂量）（kgIV）（40ug/kgIV）（10mgIV）

ml

（8mgPO）（1mgPO）

CLh/kg

（剂量）（kgIV）（40ug/kgIV）（主要代谢物）

h/kgh/kg

（8mgPO）（1mgPO）（较少代谢物）

T1/2小时小时7-9小时

（8mgPO）（1mgPO）（主要代谢物）

　　癌症患者

CL无报道h/kg无报道

（剂量）（40ug/kgIV）

L/h/kg

（1mgBIDPO）

T1/2无报道小时无报道

（剂量）（40ug/kgIV）

口服生物利用度56%无报道52-66%

蛋白结合率70-76%65%59-71%

尿中排出原形药物5%12%21-39%

老人中CL下降是是否

肝功不良CL下降是是是

肾功不良CL下降无报道否是

CL清除率；Cmax血浆峰浓度；IV静脉注射；PO口服；T1/2消除相半衰期

　　2、临床应用

　　多数研究证明，5-HT3受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。

但是在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的疗效，如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受过化疗、年龄、性别、酗酒史等。

化疗药物中，顺铂（DDP）是最强的致吐药物，DDP单次剂量超过50mg/m2时，不用止吐药的患者中90%会出现急性呕吐。

（1）中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗

　　5-HT3受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。

单药应用时，

　　Dolasetrone的完全控制率为44-83%，恩丹西酮的完全控制率为50-89%，格拉司琼为50-76%，托烷司琼为75%左右。

但由于判定有效的标准不同，很难将不同研究的结果进行直接比较。

　　周际昌等在193例患者中进行了一项开放的、多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂所致呕吐的疗效。

所有患者化疗前20分钟静脉注射恩丹西酮8mg，化疗后口服恩丹西酮片剂4mg，每日二次，共一日。

结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的有效率为%（其中完全缓解率为%），第1-5天止吐的有效率分别为%、%、%、%%和%，提示单用恩丹西酮对预防非顺铂引起的呕吐疗效较高，而且对延迟性呕吐也有很好的疗效。

　　Perez等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼（10μg/kg）及恩丹西酮（32mg）预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者的疗效。

二药的完全控制率分别为58%和62%，但恩丹西酮在24小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼（48%和39%），48小时再评价二药的疗效结果无差异（23%和28%）。

　　另一项研究对比了口服恩丹西酮（8mg/d）或格拉司琼（1mg/d）治疗中度致吐性化疗所致的恶心呕吐。

止吐药均在化疗前1小时应用。

在预防急性呕吐方面，格拉司琼的有效率稍高一些，完全控制率及减少恶心的发生率方面均优于恩丹西酮（P<）。

　　有作者研究了口服格拉司琼与静脉应用恩丹西酮治疗初治癌症患者中度恶心呕吐的疗效。

结果24小时和48小时后，二组的完全控制率相似，分别为73%、71%和59%、59%。

提示口服用药与静脉应用在防治中度致吐性化疗所引起的恶心呕吐方面疗效相当。

（2）重度致吐性药物所引起恶心呕吐的治疗

　　5-HT3受体拮抗剂对重度致吐性药物所引起的急性恶心、呕吐明确有效。

单药应用时，

　　Dolasetrone的完全控制率为48-57%，恩丹西酮为46-58%，格拉司琼为46-70%，托烷司琼为47-73%。

多组随机、双盲的研究对比了几种不同5-HT3受体拮抗剂防治强致吐性药物所引起的恶心呕吐，结果几种药物的有效率基本相似。

　　张频等进行了一项开放的、多中心、中心内均衡随机、自身交叉的研究对比了拉莫司琼与格拉司琼预防化疗引起的胃肠反应的临床研究。

在接受顺铂（≥50mg/m2）化疗的患者中，二药对急性呕吐控制的有效率分别为%和59%，对急性恶心的控制和食欲的影响方面，二组的有效率分别为59%和%以及%和%（P>）。

提示二药对急性胃肠反应的疗效相似，并且对第2、3天胃肠反应的控制率也相当。

　　Navari等进行了一项双盲、随机、平行对照的研究对比了格拉司琼和恩丹西酮在初治患者中的疗效。

格拉司琼10ug/kg或40ug/kg，单次静脉注射；恩丹西酮kg，化疗前30分钟、疗后4小时、8小时各静脉注射一次。

二组的有效率分别为47%（格拉司琼10ug/kg）、48%（格拉司琼40ug/kg）和51%（恩丹西酮）。

另一项研究对比了口服格拉司琼和静脉应用恩丹西酮在1054例接受DDP≥μg/kg/d，同时应用抗菌素，或单用抗菌素治疗。

结果显示，G-CSF治疗组的中性粒细胞恢复到正常值的时间仅比对照组快1天，但患者发热的持续时间、应用抗菌素的时间均明显缩短，治疗组的住院时间较对照组缩短11天。

其它一些相关研究也获得了类似的结果。

　　（3）通过增加药物剂量和/或缩短化疗间隔时间来增加化疗的剂量强度

　　化疗的剂量强度对取得疗效至关重要，提高剂量强度在某些肿瘤中可明显提高缓解率，如乳腺癌、恶性淋巴瘤等。

但同时骨髓抑制也更加严重。

CSFs可使化疗的剂量强度提高8%-20%，有利于取得更好的疗效。

国外多数临床研究表明，应用CSFs可明显减轻由于提高化疗剂量强度所引起的白细胞减少的程度。

提高剂量的同时，避免化疗周期的延长或由于化疗毒性导致药物减量。

如果预期接受某一剂量强度化疗的患者中40%可能出现发热性中性粒细胞减少，则应考虑应用CSFs支持。

（4）用于骨髓（外周血干细胞）移植

　　高剂量化疗合并自体骨髓（外周血干细胞）移植的患者，CSFs可明显缩短中性粒细胞减少持续的时间，降低感染性并发症的发生率。

因此常用于骨髓（外周血干细胞）移植后造血功能的恢复。

同时，在移植前的动员中，CSFs合并化疗药物也是目前公认的一种有效方式。

（5）用于髓性恶性肿瘤的辅助治疗

　　可用于急性髓性白血病诱导化疗后，中性粒细胞减少症的治疗。

骨髓异常增生综合征（MDS）患者出现严重的中性粒细胞减少及反复发生的感染时可间断应用CSFs，但不主张长期持续用药。

3.不良反应

　　G-CSF的主要副作用是骨痛，15%-39%的患者接受5μg/kg/d的G-CSF治疗后出现骨痛，当剂量提高后，这种反应的发生率会更高。

另外常见的反应还有发热、头痛、肌肉疼痛、皮疹，大多能耐受。

其它罕见的副作用有低血压、恶心、腹泻、水肿、过敏、毛细血管渗漏综合征、呼吸困难等。

GM-CSF的不良反应包括发热、恶心、疲乏、头痛、骨痛、寒战、食欲减退及注射部位的疼痛等。

4.用法用量

　　G-CSF的推荐剂量为5μg/kg/d，GM-CSF的推荐剂量为250μg/m2/d。

可皮下给药，也可静脉给药。

一般在化疗结束后24~72小时内开始应用，应持续应用到中性粒细胞最低点过后计数>10X109/L为止，亦可根据具体情况适当缩短给药时间。

必须指出的是，CSFs不能与化疗或放疗同时应用。

CSFs在肿瘤中的应用应以判断肿瘤治疗最重要的指标-临床效益进行全面综合评估，包括无病生存期、总生存期、生活质量、毒性、医疗费用及疗效等。

国外正在进行CSFs在恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的相关研究。

国外的研究还初步显示rhGM-CSF除可治疗白细胞减少外，还有调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤及炎症和促进创伤愈合的作用，但尚需临床进一步证实。

三.氨磷汀

　　氨磷汀（Amifostine，Ethyol）是一种有机硫代磷酸盐，50年代由美国军人从4400个化合物中筛选出来，代号为UR2721，用作核辐射的保护剂。

其前体为WR-2721，它产生的巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。

但它与其它药物的不同之处在于，它是广谱的细胞保护剂。

临床前研究显示，氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组织（除中枢神经系统以外），而对肿瘤组织无保护作用。

1.作用机制

　　氨磷汀在体内经碱性磷酸酶（AKP）活化后脱去磷酸化基团，变为含游离巯基的活性代谢产物WR1605，它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。

氨磷汀对正常组织的选择性保护作用主要因为正常组织可摄取更高浓度的自由巯基。

肿瘤组织通常由于生长旺盛而导致血供不足，细胞处于缺氧状态，PH值较正常组织低，血供不足以及较低的PH值使AKP不但在肿瘤细胞中含量少，而且其活性大大降低。

AKP是一种PH依赖的与细胞膜结合的酶，肿瘤组织中AKP浓度比正常组织细胞中的浓度明显低，氨磷汀在正常组织中可以快速脱磷酸，游离巯基的浓度较高，而肿瘤组织的浓度较低。

游离巯基一方面通过清除化疗药物产生的氧自由基、过氧化物（氧自由基、过氧化物能损害细胞膜、DNA及细胞内的其它成分），另一方面可与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织。

自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的100倍。

2.临床应用

（1）用于减轻化疗导致的肾毒性

　　肾毒性在化疗的合并症中并不常见，但是一旦出现即很严重。

剂量相关的肾毒性是顺铂（DDP）的主要剂量限制性毒性。

在氨磷汀的III期临床研究中，2424例晚期卵巢癌患者随机接受相同剂量的环磷酰胺和DDP合用或不合用氨磷汀（910mg/m2），氨磷汀治疗组有10%的患者出现肌酐清除率下降，而对照组为40%。

二组的肿瘤缓解率和中位生存期相近。

因此，美国FDA将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症。

（2）减轻血液学毒性

　　化疗所致的血液学毒性因所用药物的不同而存在差异，但总的来说，粒细胞减少是很多化疗药物的剂量限制性毒性。

研究表明，氨磷汀可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症。

在上述的III期临床研究中，氨磷汀治疗组出现4度粒细胞减少的患者为10%，而对照组为21%（P=），氨磷汀组患者的住院日也显着减少（分别为111天和284天，P=）。

　　另一组接受卡铂治疗的患者随机分为合用氨磷汀及对照组，二组血小板最低值分别为127X109/L及88X109/L（P=）。

但有些研究并未得到相同的结果。

（3）神经毒性和耳毒性

　　长期应用DDP，尤其是与紫杉类药物合用时，外周神经毒性会成为主要的不良反应。

通常当DDP的剂量>300-600mg/m2时，会出现神经毒性，有时是不可逆的。

DDP引起的耳毒性主要表现为高频听力丧失，约30%的患者会出现这种毒性反应。

但目前的研究尚不足以证明氨磷汀能够减轻这二种毒性反应。

因此并不支持氨磷汀用以预防DDP和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性。

　　3.不良反应

　　总的来说耐受性良好。

主要的不良反应为低血压。

发生低血压的机制尚不清楚，仅有5%以下的患者由于低血压需要降低药物剂量。

其它不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味，偶有过敏反应。

也有一过性低钙血症的报道，可能是由于氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用导致的。

　　4．用法用量

　　氨磷汀的推荐剂量为910mg/m2，溶于%的氯化钠溶液。

这种配制好的溶液在室温中可稳定6小时，在冷藏条件下稳定24小时。

于化疗前30分钟，静脉滴注15分。

由于可能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔3-5分钟测血压一次。

如果患者的血压明显下降或出现相关症状，应立即停止输注。

低血压一般发生在输注将近结束时，停药同时维持补液，患者的血压大多会自行恢复。

由于氨磷汀有胃肠道反应，疗前可应用止吐药物。

四.双膦酸盐

骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见，常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列问题，严重影响患者生活质量。

对骨转移患者的治疗，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗（化疗、放疗、同位素治疗）外，双膦酸盐类药物也是常用的药物之一。

肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收，大多表现为溶骨性病变，即使是成骨性骨转移也是首先由破骨细胞通过破坏骨表面准备位点，为成骨细胞提供构建肿瘤的基础。

骨转移剧烈疼痛是由于肿瘤相关因子释放使破骨细胞活性增高，形成溶骨性骨质破坏，肿瘤分泌前列腺素、乳酸、白介素II及肿瘤坏死因子等一些疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组织所致，其中破骨细胞的激活起了关键的作用。

1.药理作用

双磷酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物，以一个碳原子取代了中间的氧原子。

这种碳原子的取代使该化学物能够抵抗水解，并允许另外两条不同结构的侧链的连接。

其中一条侧链通常包括部分羟基，可使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双磷酸盐抗骨吸收的能力不同。

新一代双磷酸盐类药物，如Ibandronate和Zoledronate比起老的同类药物，如Etidronate其作用强10000至100000倍。

双磷酸盐与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。

它能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。

目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。

双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。

双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。

2.临床应用

世界各地有7种双磷酸盐类药物在不同情况下应用（见表2）。

表2不同类型的双磷酸盐

通用名专用名相对强度*目前状况

EtidronateDidronel（公司名）1FDA-O（PO）

ClodronateBonefos10FDA-HC

（氯磷酸钠）（骨磷）正在进行已完成III期研究

TiludronateSkelid10FDA-O

PamidronateAredia100FDA-B&MM（IV）

（帕米磷酸钠）（阿可达）FDA-HC（IV）

AledronateFosamax1000FDA-O（PO）

（阿伦磷酸钠）（固邦）

IbandronateBondronat10000已完成III期研究

（帮助力）

Zoledronate100000正进行III期研究

缩写：

FDA-，FDA批准用于；O，绝经后骨质疏松症；PO，口服；HC，高钙血症；B&MM，有溶骨性

病变的乳腺癌和多发性骨髓瘤

*与Etidronate的相对强度

第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠（Etidronate）、氯屈膦酸钠（Clodronate骨膦），第二代双膦酸盐类药物帕米膦酸钠（Pamidronate阿可达、博宁），大量的临床研究表明这类药物在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、预防骨转移的并发症和提高生存质量方面起了较好的作用。

第一代双膦酸盐类药物不宜长期使用，现已逐渐被疗效更强、在骨矿化上无副作用的第二代双膦酸盐类药物所替代。

第三代双膦酸盐类药物Bondronat（Ibandronate帮助力）在国外已上市，它能显着降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，降低尿钙的吸收，并可增加骨矿密度，减少骨代谢紊乱。

目前还可用于治疗绝经后妇女骨质疏松。

更新一代的双膦酸盐类药物英卡膦酸二钠（Incardronate）国内正在进行临床研究。

在双磷酸盐类药物的应用过程中应注意以下几个问题：

（1）双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响，对证实有明确骨破坏的患者应用双

磷酸盐类药物对减少由于骨转移引起并发症有一定好处。

对影像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计严谨的随机对照研究的结果。

所有研究均未能发现改善生存。

主要是减少骨骼并发症如病理性骨折、骨折或脊髓压迫症，高钙血症。

在接受化疗的女性乳癌患者中，Hortobagyj等选择了至少有一处有溶骨病变的382例患者，随机接受帕米磷酸钠90mg，或静脉给予安慰剂，持续2小时，每月1次，共12个月。

在出现第一次骨骼并发症的时间方面，帕米磷酸钠组优于安慰剂（中位时间分别为月和月，P=），发生任何骨骼并发症患者的比例（分别为43%和56%P=）、疼痛程度改变（P=）和体力状态评分（P=）等方面，帕米磷酸钠组疗效均优于安慰剂组。

48%的患者完成1年的研究性治疗后，继续随机接受治疗最多达2年。

在总的骨骼并发症方面，帕米磷酸钠治疗组在15、18、21、24月时一直维持疗效优势。

首次出现骨骼并发症的时间也显示了帕米磷酸钠组的优势（中位时间分别为和月，P<）。

除了改善骨转移外，帕米磷酸钠不能延长生存。

重要的是，长期用药未发现有预期之外的不良反应。

两项随机分组研究证实了口服双磷酸盐治疗乳腺癌骨转移的价值。

Patterson等进行了随机、双盲、安慰剂对照的研究，观察口服氯磷酸钠1600mg/d与安慰剂对照治疗可评价的骨转移。

不同时进行全身治疗。

结果显示氯磷酸钠组疗效显着优于安慰剂组，在总的高钙血症发生事件（28/52P<）、椎体骨折发生率（84/124P<），椎体变形发生率（168/252P<）等几方面，氯磷酸钠均显示出明显优势。

VanHolten-Verzantvoort等进行了开放的随机分组研究，161名骨转移患者随机口服帕米磷酸钠或对照药物。

帕米磷酸钠的初始剂量为600mg/d，但是由于发现入组的81名口服帕米磷酸钠的患者中，29名出现消化道毒性反应，将其减量为300mg/d。

帕米磷酸钠治疗组高钙血症减少65%，严重骨痛减少30%，需要其它治疗（包括全身化疗和放疗）者减少35%。

两组中位生存期在24个月时基本相似。

因此，美国FDA已批准帕米磷酸钠用于临床。

（2）基于以上研究结果，美国临床肿瘤协会建议对经影象学检查证实有明确骨破坏的患者

应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影象学确诊的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷酸盐类药物。

对仅有骨扫描异常而无X线片、断层X线片、CT或MRI证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用双磷酸盐。

Kanis等在133例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，计划疗程为3年。

氯磷酸钠组与安慰剂组相比，尽管前者骨转移患者数少于对照组（15/19），但无统计学上的显着差异。

VanHolten—Verzantvoort等也对124例有高危因素（局部晚期或骨外转移）而无骨转移的乳腺癌患者进行了口服帕米磷酸钠300mg/d与安慰剂对照的小样本研究，结果显示，出现第一次影像学证实骨转移的时间和转移数目方面，二组无明显差异。

（3）双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致。

对于任何期别的非骨性病变，无

论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐。

双磷酸盐在辅助治疗预防骨转移方面的研究很多，但结果却很不一致。

部分研究证实双磷酸盐类药物对骨转移有预防作用，但有些研究却得出了相反的结果，因此双磷酸盐辅助性治疗的好处尚不能确定，同时疗程也不清楚。

（4）可用于多发性骨髓瘤的治疗。

口服双磷酸盐可作为骨质疏松症的治疗。

（5）双磷酸盐的应用还不能代替目前癌痛的标准治疗-止痛药物和局部放疗。

由于在对照研究中发现双磷酸盐对疼痛有轻度控制作用，因此对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双磷酸盐类药物。

3.不良反应

双膦酸盐类药物有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、流感样症状、一过性疼痛、胃肠道反应、一过性肌病、关节病等，偶有注射部位的轻度反应。

很少有患者因不良反应而中断治疗。

未见到有长期的不良反应。

对于多数有明确骨转移的癌症患者，双磷酸盐类药物可提供有意义的支持治疗。

进一步的研究应明确何时开始和停止治疗的临床指征，用药的疗程，明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的作用以及与其它方法综合治疗骨转移的应用。

五.美斯那（Mesna）

烷化剂异环磷酰胺（IFO）和环磷酰胺（CTX）在治疗多种恶性肿瘤中有重要作用，但是IFO和大剂量的CTX会导致出血性膀胱炎的发生，因此这也成为这二种药物的剂量限制性毒性。

IFO和CTX出血性膀胱炎的发生率报道不一，随着药物剂量的增加发生率也也相应增高。

Mesna是特异性的尿路保护剂，它的应用显着减少了出血性膀胱炎的发生率。

1.药理学

Mesna（2-巯乙基磺酸钠）是一种硫醇成分，它的功能是磷酸异恶唑代谢物的局部解

毒剂。

口服或静脉应用Mesna后在血浆中迅速氧化为Dimesna，仅有一小部分以生理活性形式保留在循环中。

无论是Mesna还是Dimesna均有极强的亲水性，因此它们能保留在血管中并很快被肾脏清除。

Mesna游离的磺酸基团可以直接与丙烯醛以及其它4-羟基-Oxazaphophorine代谢物等具有肾毒性的药物形成双重结合，生成稳定的无毒成分。

由于尿路中Mesna的浓度远远高于血浆浓度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。

Mesna这种仅局限于尿路中的作用意味着它既不保护Oxazaphophorine肾毒性以外的其它毒性，对其细胞毒性也没有干扰。

I、II期临床研究中，Mesna在70-100mg/kg静脉滴注时无骨髓、肝、肾或中枢神经系统的