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抗高血压药
第25章抗高血压药
又称降压药,降低动脉血压,主要治疗高血压病,防止并发症。
概述
影响血压的主要器官组织
小动脉:
阻力血管小静脉:
容量血管
心脏:
泵血器官
肾脏:
水盐调节及分泌肾素等
血压的调节:
神经调节:
主要是交感神经
体液调节:
肾素—血管紧张素—醛固酮系统(RAAS)
血管紧张素原→紧张素Ⅰ→血管紧张素Ⅱ
(1)缩血管强大,刺激血管增生
(2)促醛固酮分泌,增加血容量
(3)促髓质和交感神经分泌AD和NA
一、高血压病的概况
据WHO估计,成人患病率约20%,75%未得到有效治疗,高血压死亡率占心血管疾病中的50%。
原发性高血压:
占95%,原因不明
继发性高血压:
继发于其他疾病的症状。
缓进型:
分轻、中、重三级
急进型:
发病急剧,血压显著升高,1-2年内重要器官受损。
高血压急症:
高血压危象、脑病、卒中。
成人正常血压140/90mmHg
根据1999年世界卫生组织/国际高血压联盟(WHO/ISH)关于高血压治疗指南,高血压分类如下(18岁以上)
类别
收缩压(mmHg)
舒张压(mmHg)
理想血压
<120
<80
正常血压
<130
<85
正常高值
130-139
85-89
Ⅰ级高血压(轻度)
亚组(临界高血压)
140-159
140-149
90-99
90-94
Ⅱ级高血压(中度)
160-179
100-109
Ⅲ级高血压(重度)
≥180
≥110
单纯收缩期高血压
亚组:
临界高血压
≥140
140-149
<90
<90
二、抗高血压药应具备的特性
(1)对各型高血压有较强降压及持续时间
(2)用药后仍维持心血管正常调节,无体位性低血压,心动过速,卧位降压有效.
(3)不升高肾素活性
(4)不良反应少,尤其严重不良反应,如过敏、白细胞减少、肝和肾损害。
(5)口服吸收好
(6)不易产生耐药性,不引起水钠潴留。
(7)能减轻或逆转左室肥大和血管硬化。
(8)每日服药1次,最多2次。
第一节抗高血压药物的分类
一.影响血容量的降压药,利尿药(氢氯塞嗪)
二.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药
1.血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药(卡托普利)
2.血管紧张素Ⅱ受体(AT1)阻断药(氯沙坦)
三.β受体阻断药(普萘洛尔)
四.钙拮抗药(硝苯地平)
五.交感神经抑制药
1.作用中枢咪唑啉受体降压药(可乐定)
2.神经结阻断药(美加明)
3.抗去甲肾上腺素能神经末梢药(利舍平)
4.肾上腺素受体阻断药
а-受体阻断药(哌唑嗪)
а和β-受体阻断药(拉贝洛尔)
六.舒张血管的降压药
1.直接舒张血管药(肼屈嗪,硝普钠)
2.钾通道开放药(砒那地尔)
3其他扩血管药(吲达帕胺,酮色林)
第二节常用降压药
一.利尿药氢氯噻嗪
【降压】单用作用弱,合用治疗各期高血压
基础降压药:
1.本身具降压作用(较弱)
2.提高其他药物疗效
【机理】近期效果(几天):
利尿减少血容量
远期效果(数周):
降低外周阻力
①利Na+,Na+—Ca2+交换↓,血管Ca2+↓血管阻力↓。
②降低血管对NA的反应性。
③诱导血管壁产生扩血管物质(激肽、PG)。
【应用】一线降压药,单用—轻度高血压;合用—各期高血压
【不良反应】低钾、升高血糖、高脂血症。
吲哒帕胺
利尿作用弱,扩血管(阻滞外钙内流);促进PGI2合成。
对脂蛋白胆固醇无不良影响。
心率、心输出量、肾血流量不变。
【应用】轻、中度高血压(伴浮肿者尤为合适),有效率近70%。
【不良反应】较少,消化道反应,血糖轻度升高,长期使用可致低血钾。
二、血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI)及血管紧张素II受体1(AT1)阻断药
(一)血管紧张素I转化酶抑制药(ACEI)
70年代初首次合成肽类ACEI,壬肽抗压素(静脉给药)
1977年研制出可供口卡托普利.陆续成不含巯基、长效、高效的药物,如依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinpril)、雷米普利(ramipril)、赖诺普利(lisinopril),西拉普利(cilazapril)等,这些新型药物多为降压活性前体物质,经体内代谢产生活性代谢物。
卡托普利(captopril)
【药理作用】降压作用较强,血压降低15-25%,心率不变、改善肾血流量。
1.抑制转化酶,ATⅡ形成↓,扩血管降压。
舒张小动脉:
外周阻力↓(初期效应);舒张小静脉:
心脏前后负荷↓,改善血流动力学。
长期使用肾素↑,使ATI↑,可部分对抗ACEI作用。
2抑制组织中的RAS,减少ATⅡ的形成。
对局部组织(心血管、脑、肾等)中RAS的抑制作用尤为重要(与酶结合持久,作用时间长),与其心血管效呈平行关系。
1.抑制激肽酶水解,扩血管。
缓激肽↑,促进ON释放;促细胞膜磷脂游离花生四烯酸,PG↑,扩血管并抑制血小板聚集、粘附。
4.抑制ATⅡ诱导的心血管重构,抑制、逆转心肌肥厚、血管增殖。
【应用】
1.治疗原发性高血压(轻、中、重度)肾性高血压,合用利尿药,效应↑,死亡率和病残率↓。
可降低糖尿病、肾病等肾小球损伤(ACEI扩张出球小动脉,改善入球小动脉阻力,降低肾小球毛细血管内压力,阻碍ATⅡ引起的肾小球肥大,防止和延缓肾病的发生和发展,减少蛋白尿)。
2.充血性心衰
减少心肌缺血事件的危险性和心肌梗死的发生。
高危病人的死亡率↓。
对强心苷和利尿药治疗无效的病人。
ACEI常有效。
【不良反应】
干咳(激肽活性物质增加)5-20%;低血压2%;味觉异常、血管神经性水肿(罕见);无致畸但影响胎儿发育。
(二)血管紧张素Ⅱ(AT1)受体阻断药
这类药物的研制大体可分为三个阶段:
70年代沙拉新属肽类不能口服,静脉给药,作用时间短,兼部分激动活性,治疗价值不大。
80年代对苯咪唑醋酸盐类进行广泛研究,筛选出具高度亲和力、特异性阻断AT1受体的化合物。
90年代氯沙坦(losartan)第一个非肽类ATⅡ1拮抗药用于临床,以后陆续有缬沙坦、依贝沙坦、替米沙坦、依普沙坦。
AT1主要存在于心、血管、脑、肾、肾上腺等,功能包括收缩血管,增加交感活性、水钠潴留、促细胞生长等。
AT2主要存在于脑、肾上腺髓质、卵巢等,胚胎期丰富,随生长发育急剧下降,功能尚不清楚,可能与细胞或胚胎的生长、发育、分化有关。
氯沙坦(losartan)
【药理作用】
(1)选择性拮抗AT1受体,舒张血管,血压↓,效果相似依那普利。
(2)醛固酮↓
(3)逆转心血管重构
(4)无转换酶抑制活性。
【应用】
1.原发性高血压
2.充血性心衰
治疗轻、中、重度高血压,耐受性好,已被WHO推荐为一线药物。
初始50mg/d,疗效欠佳加至100mg/d,与利尿药氢氯噻嗪12.5mg/d合用,降压作用协同。
【不良反应】无干咳、血管神经性水肿,其他与ACEI相似。
三、β受体阻断药普萘洛尔
【降压作用】口服降压缓慢、温和、可靠,不易产生耐药性,1~2W显著(收缩压降15~20%;舒张压降10~15%)。
【机制】
1.阻断β1受体:
抑制心脏,心输出量↓(适于高心输出量型)
2.阻断肾脏β1受体:
减少肾素释放(适于高肾素型)。
3.阻断突触前膜β2受体:
NA释放减少。
4.阻断中枢β受体。
5.增加PG合成(与阻断β受体无关)。
【应用】一线降压药,更适合高肾素、高输出量、心率快或伴心绞痛者。
【禁忌】低血压、心动过缓、传导阻滞、支管哮喘,不可突然停药。
美托洛尔、阿替洛尔效果优于普萘洛尔
四、钙拮抗药硝苯地平(nifedipine)
口服:
吸收90%,0.5-1h作用,持续3h。
舌下:
5min作用,20min明显。
【作用】降压较强,阻断外钙内流,扩血管(主要小动脉),对正常人作用不明显。
可逆转左室肥厚,但不及ACEI。
有报道短效类可能加重心肌缺血,长期大剂量能提高心性猝死率。
【应用】一线降压药,适于轻、中度高血压
【不良反应】心率加快,踝部水肿、头痛。
氨氯地平(amlodipine)
二氢砒啶类长效药,口服吸收好,不受食物影响。
起效慢,1-2周明显,6-8周最大效应,t1/235-50h,1次/日。
作用特点:
选择性扩血管,对心率、传导系统心收缩力影响不大。
不良反应:
相似其他钙拮抗药。
第三节其他类降压药
一.交感神经抑制药
(一)中枢降压药
可乐定(clonidine)
降压作用较强,心率↓,具有中枢抑制作用。
【机制】微量锥动脉注射降压,外周注射无效;分层破坏中枢至延髓,降压消失,表明作用于延髓。
1.激动延髓腹外侧嘴部咪唑啉1(I1)受体(I1—咪唑啉受体)
2.激动突触前膜α2受体,NA释放↓,血压↓
3.与中枢α2受体有较强亲和力(口干、镇静)
开始认为激动孤束核次一级神经元(抑制性)突触后膜α2受体降压,后证实作用部位在延髓外侧吻端的网状核(NRL),损毁NRL药物无作用,局部注射α2受体激动药,血压无变化。
局部注射咪唑啉物质,血压降低.
(咪唑啉受体的研究始于可乐定,1987年证实,在牛脑干,3H-para-aminoclonidine仅70%与α2受体结合,余30%对咪唑啉类有高度亲和力,称为咪唑啉结合位点。
受体分布:
主要在中枢;肾、肾上腺、肝、血小板、尿道平滑肌也分布。
)
I1受体:
与血压和心血管活动有关
I2受体:
与K+通道开放、线粒体内钙释放有关。
【应用】中度高血压,中枢抑制明显。
兼有抑制胃肠蠕动、抑制胃酸分泌,适于伴溃疡病者。
【不良反应】突然停药,可引起反跳现象;嗜睡。
甲基多巴(methydopa)
降压作用快、较强,心率↓外周阻力↓肾素↓舒张肾血管明显。
应用:
中度高血压,尤其适于肾功不良、肾型高血压。
不良反应:
中枢抑制;胃肠反应等。
莫索尼定(moxonidine)
第二代中枢降压药,口服生物利用度88%,
不受进食影响,半衰期2h,作用维持长(与受体结合牢,中枢消除慢),60%原型药经肾排除,肾功不良,消除减慢。
【作用】1.降压:
口服0.2~0.4mg/d,血压下降10~20%,相当于卡托普利,心率↓停药血压无反跳.
2.逆转心室重构:
动物实验,口服3M,能减轻左室肥厚,微血管病变.防止缺血再灌引起的心律失常(心动过速,室颤)
3.利尿,利钠(作用于肾I1受体),并能改善肾小球硬化,肾小管肥厚,改善肾功能。
【应用】原发性高血压(轻,中度)
【不良反应】对中枢、外周α2受体弱,嗜睡及口干少见。
(二)神经节阻断药
美加明
阻断交感神经节—降压作用强
阻断副交感神经节—腹胀、尿潴留、扩瞳等。
(三)抗去甲肾上腺素能神经末梢药
利血平
(1)降压:
缓慢、温和、持久、心率↓。
(2)抑制中枢作用明显
机制:
破坏囊泡膜功能,耗竭(中枢、心脏、外周)交感递质。
应用:
少用,中枢抑制明显,少数人抑郁。
(四)肾上腺素受体阻断药
α-受体阻断药
哌唑嗪(pzazosin)
选择性阻断α1受体,降压作用中等偏强,降压时心率、心输出量、肾血流量不减少。
舒张小动脉—外周阻力↓—心脏后负荷↓
舒张小静脉—回心血量↓—心脏前负荷↓
血HDL↑,总胆固醇、甘油三酯、LDL↓。
应用:
中度高血压、慢性心功能不全。
不良反应:
偶见首剂现象(1%)
乌拉地尔(urapadil)新型α1阻断药
作用:
(1)阻断血管α1—扩血管,降压。
(2)作用心血管调节中枢——抑制交感反射
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