FDA批准elbasvir grazoprevir使用说明书最新版.docx

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FDA批准elbasvirgrazoprevir使用说明书最新版

FDA的药品评价和研究中心中抗微生物产品室主任EdwardCox，M.D.说：

“今天的批准对有基因型1和4HCV感染没有需要使用干扰素[interferon]的患者提供另一种治疗选择。

”

突破性治疗指定。

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用ZEPATIER所需的资料。

请参阅下文ZEPATIER完整处方资料。

ZEPATIER™（elbasvir和grazoprevir）片，为口服使用

美国初次批准：

2016

适应证和用途

ZEPATIER是一个固定剂量组合产品含elbasvir，一个丙型肝炎病毒（HCV）NS5A抑制剂，和grazoprevir，一个HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂，和适用为有或无利巴韦林[ribavirin]在成年中对慢性HCV基因型1或4感染治疗。

（1）

剂量和给药方法

⑴开始前测试:

⑵基因型1a：

建议测试对病毒有NS5A耐药-关联多态性的存在。

（2.1）

⑶得到肝实验室测试。

（2.1）

⑷推荐剂量：

有或无食物口服一片每天1次。

（2.2）

⑸HCV/HIV-1共感染：

遵循在上表中剂量推荐。

（2.2）

⑹肾受损，包括血液透析：

建议无ZEPATIER剂量调整。

对利巴韦林给药和剂量调整参考利巴韦林处方资料。

（2.3）

剂型和规格

片：

50mgelbasvir和100mggrazoprevir（3）

禁忌证

⑴有中度或严重肝受损（Child-PughB或C）患者。

（4）

⑵OATP1B1/3抑制剂，强CYP3A诱导剂，和依法韦仑。

（4）

⑶如ZEPATIER与利巴韦林给予，也应用对利巴韦林。

（4）

警告和注意事项

⑴ALT升高：

治疗前，在治疗周8，和当临床上指示时进行肝实验室测试。

对接受16周治疗患者，在治疗周12时进行另外肝实验室测试。

对用ZEPATIERALT升高，遵循在完整处方资料中建议。

（5.1）

⑵伴随利巴韦林联合治疗风险：

如ZEPATIER与利巴韦林给药，也应用对利巴韦林警告和注意事项。

（5.2）

不良反应

在接受ZEPATIER共12周受试者中，最常报道不良反应of所有强度（大于或等于安慰剂-对照试验5%）是疲乏，头痛，和恶心。

在接受ZEPATIER与利巴韦林共16周受试者中，最常报道中度或严重强度（大于或等于5%）不良反应是贫血和头痛。

（6.1）

报告怀疑不良反应，联系MerckSharp&DohmeCorp.，一个Merck&Co.，Inc.的子公司，电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。

药物相互作用

⑴建议ZEPATIER不与中度CYP3A诱导剂的共同给药因为它们可能ZEPATIER减低的血浆浓度。

（7）

⑵建议ZEPATIER不与某些强CYP3A抑制剂共同给药因为它们可能增加ZEPATIER的血浆浓度。

（7）

⑶治疗前和期间对潜在药物相互作用咨询完整处方资料。

（4，5.3，7，12.3）

完整处方资料

1适应证和用途

ZEPATIER™是适用在成年中为有或无利巴韦林慢性丙型肝炎病毒（HCV）基因型1或4感染的治疗。

2剂量和给药方法

2.1治疗开始前测试

在HCV基因型1a-感染的患者NS5A耐药性测试

建议用ZEPATIER治疗开始前测试有HCV基因型1a感染患者与NS5A耐药关联多态性病毒的存在以确定剂量方案和时间[见剂量和给药方法（2.2）]，表1。

在接受ZEPATIER共12周受试者中，在氨基酸位置28，30，31，或93有1个或以上基线NS5A耐药-关联多态性的基因型1a-感染的患者中持续病毒学反应（SVR12）率是较低[见微生物学（12.4）]，表11。

肝实验室测试

用ZEPATIER治疗前和期间得到肝实验室测试[见警告和注意事项（5.1）].

2.2在成年中推荐剂量

ZEPATIER是一个两药，在单一片组合产品含固定剂量的50mg的elbasvir和100mg的grazoprevir。

ZEPATIER的推荐剂量是一片口服每天1次有或无食物[见临床药理学（12.3）]。

在某些患者群ZEPATIER是与利巴韦林联用（见表1）。

在无肾受损患者推荐剂量利巴韦林当与ZEPATIER给药是基于体重与食物在两个分开剂量给予。

对用利巴韦林给药和剂量调整进一步信息，参阅利巴韦林处方资料。

治疗方案和治疗的时间

复发率受基线宿主和病毒因素影响和对某些亚组间治疗方案和时间不同[见临床研究（14）]。

下面表1提供推荐的ZEPATIER治疗方案和时间根据患者群和基因型在HCV单独-被感染和HCV/HIV-1共感染患者有或无硬化和有或无肾受损包括接受血液透析患者。

2.3肾受损

建议有任何程度肾受损患者包括用血液透析患者中无ZEPATIERN的剂量调整。

按照表1建议给予ZEPATIER有或无利巴韦林[见在特殊人群中使用（8.8）和临床研究（14.4）]。

为正确利巴韦林剂量对有CrCl低于或等于50mL每分钟患者参阅利巴韦林片处方资料。

2.4肝受损

建议在有轻度肝受损（Child-PughA）患者无ZEPATIER剂量调整。

有中度或严重肝受损（Child-PughB或C）患者禁忌ZEPATIER[见禁忌证（4），在特殊人群中使用（8.9），和临床药理学（12.3）]。

3剂型和规格

可得到ZEPATIER为米色，椭圆形，膜包衣片一侧凹有“770”和他侧平坦。

各片含50mgelbasvir和100mggrazoprevir。

4禁忌证

●在有中度或严重肝受损（Child-PughB或C）患者禁忌ZEPATIER由于预期显著地增加grazoprevir血浆浓度和谷丙转氨酶（ALT）升高风险增加[见警告和注意事项（5.1），在特殊人群中使用（8.9）,和临床药理学（12.3）]。

●ZEPATIER禁忌有机阴离子转运多肽1B1/3（OATP1B1/3）抑制剂，细胞色素P4503A（CYP3A）的强诱导剂，和依非韦伦[efavirenz][见警告和注意事项（5.3），药物相互作用（7）,和临床药理学（12.3）]。

●如ZEPATIER与利巴韦林给予，对利巴韦林禁忌证也应用于这个联用方案。

对利巴韦林禁忌证清单列表参阅利巴韦林处方资料。

表2列出用ZEPATIER禁忌的药物。

5警告和注意事项

5.1ALT升高的风险增加

用ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验期间，1%受试者经历ALT从正常水平升高至大于正常上限（ULN）5倍，一般地在用ZEPATIER或安慰剂治疗或后，各组中1%由于不良反应永久地终止治疗。

C-EDGECOINFECTION是一项3期开放试验在218例受试者接受ZEPATIER一片每天1次共12周。

在C-EDGECOINFECTION报道的不良反应（所有强度）在至少5%用ZEPATIER治疗受试者共12周是疲乏（7%），头痛（7%），恶心（5%），失眠（5%），和腹泻（5%）。

没有受试者报道严重不良反应或由于不良反应终止治疗。

没有受试者由于血浆HIV-1RNA丧失抑制转换他们的抗逆转录病毒治疗方案。

12周治疗结束时观察到在CD4+T-细胞计数中位数增加在31细胞每mm3。

用ZEPATIER有或无利巴韦林在经历治疗受试者中不良反应

C-EDGETE是在经历治疗（TE）受试者一项3期随机化，开放试验。

表4中展示在C-EDGETE在至少2%用ZEPATIER一片每天1次共12周或ZEPATIER一片每天1次有利巴韦林共16周治疗受试者报道的中度或严重强度不良反应。

用ZEPATIER治疗无利巴韦林共12周受试者没有报道严重不良反应或由于不良反应终止治疗。

用ZEPATIER与利巴韦林共16周有严重不良反应被治疗受试者的比例为1%。

用ZEPATIER与利巴韦林共16周永久地终止治疗由于不良反应被治疗受试者的比例为3%。

在有硬化受试者不良反应的类型和严重程度与无硬化受试者中所见是有可比性。

用ZEPATIER有或无利巴韦林在10例有HCV/HIV共感染经历治疗受试者不良反应的类型和严重程度与无HIV共感

染受试者报道的是有可比性。

独用ZEPATIER治疗12周结束时观察到CD4+T-细胞计数中位增加在32细胞/mm3。

用ZEPATIER与利巴韦林治疗共16周受试者，在治疗结束时CD4+T-细胞计数减低一个中位的135细胞每mm3。

没有受试者由于血浆HIV-1RNA抑制丧失转换他们的抗逆转录病毒治疗方案。

没有受试者经受一个AIDS-相关机遇感染。

C-SALVAGE是在79例经历PegIFN/RBV/PI受试者一项2期开放试验。

在C-SALVAGE试验中用ZEPATIER每天1次与利巴韦林治疗共12周受试者至少2%报道的中度或严重强度不良反应为疲乏（3%）和失眠（3%）。

没有受试者报道严重不良反应或由于不良反应终止治疗。

在有严重肾受损受试者包括用血液透析受试者用ZEPATIER不良反应

在235例受试者（C-SURFER）在有严重肾受损受试者（期4或期5慢性肾病，包括受试者用血液透析）和慢性丙型肝炎病毒感染有代偿肝病（有或无硬化）评估elbasvir和grazoprevir与安慰剂比较的安全性[见临床研究（14.4）]。

在表5中展示用ZEPATIER治疗受试者共12周至少5%发生不良反应（所有强度）。

在用ZEPATIER报道一个不良反应治疗受试者，76%有严重程度轻度不良反应。

在各治疗臂用ZEPATIER或安慰剂有严重不良反应，在各治疗臂由于不良反应永久地终止治疗的被治疗受试者比例分别是低于1%，和低于1%和3%受试者。

在接受ZEPATIER有或无利巴韦林受试者中实验室异常

血清ALT升高

用ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验期间，不管治疗时间，1%（12/1599）受试者经历ALT从正常水平升高至大于ULN5倍，一般地在治疗周8或后（均数发生时间10周，范围6-12周）。

这些晚期ALT升高是典型地无症状。

大多数晚期ALT升高随正在进行用ZEPATIER治疗或治疗完成后解决[见警告和注意事项（5.1）]。

在有较高grazoprevir血浆浓度受试者晚期ALT升高的频数较高[见药物相互作用（7.1）和临床药理学（12.3）]。

晚期ALT升高的发生率不受治疗时间影响。

硬化不是对晚期ALT升高风险因子。

血清胆红素升高

用ZEPATIER有或无利巴韦林期间，不管治疗时间，观察到6%接受ZEPATIER与利巴韦林受试者胆红素升高在大于ULN2.5倍，与之比较单独接受ZEPATIER受试者低于1%。

这些胆红素增加主要是间接的和一般地观察到伴随利巴韦林共同给药。

胆红素升高典型地不伴随血清ALT升高。

血红蛋白减低

用ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验期间，用ZEPATIER治疗受试者共12周血红蛋白水平从基线均数变化是–0.3g每dL和用ZEPATIER与利巴韦林共16周为约–2.2g每dL。

治疗的头8周期间血红蛋白下降，治疗余下期间保留低，和随访期间正常化至基线水平。

用ZEPATIER与利巴韦林治疗受试者治疗期间低于1%有血红蛋白水平减低至低于8.5g每dL。

单独用ZEPATIER治疗受试者没有血红蛋白水平低于8.5g每dL。

7药物相互作用

7.1对药物相互作用潜能

Grazoprevir是一个OATP1B1/3转运蛋白的底物。

ZEPATIER与抑制OATP1B1/3转运蛋白药物的共同给药可能导致grazoprevir血浆浓度显著增加。

因此，禁忌ZEPATIER与OATP1B1/3抑制剂的共同给药[见禁忌证（4），临床药理学（12.3）],和表2。

Elbasvir和grazoprevir是CYP3A和P-gp的底物，但在elbasvir和grazoprevir的吸收中肠道P-gp作用似乎很小。

CYP3A的中度或强诱导剂与ZEPATIER的共同给药可能减低elbasvir和grazoprevir血浆浓度，导致减低ZEPATIER的治疗效应。

禁忌ZEPATIER与强CYP3A诱导剂或依非韦伦的共同给药[见禁忌证（4），临床药理学（12.3）]，和表2。

建议ZEPATIER不与中度CYP3A诱导剂共同给药[见警告和注意事项（5.3），临床药理学（12.3）]，和表6。

ZEPATIER与强CYP3A抑制剂的共同给药可能增加elbasvir和grazoprevir浓度。

建议ZEPATIER不与某些强CYP3A抑制剂共同给药[见警告和注意事项（5.3），临床药理学（12.3）]，和表6。

7.2已确定和其他潜在地显著药物相互作用

如由于治疗用ZEPATIER做同时药物的剂量调整，ZEPATIER给药完成后剂量应被再次调整。

.表6提供一个已确定或潜在地临床上显著药物相互作用清单，描述的药物相互作用是根据用或ZEPATIER，ZEPATIER的组分（elbasvir[EBR]和grazoprevir[GZR]）作为个体药物进行研究，或用ZEPATIER可能发生被预测的药物相互作用[见禁忌证（4），警告和注意事项（5.3），和临床药理学（12.3）]。

7.3与ZEPATIER无临床上显著相互作用药物

在临床研究中被评价ZEPATIER的组分间相互作用（elbasvir或grazoprevir）或ZEPATIER和以下药物，和当ZEPATIER与下列药物个别地使用无需剂量调整：

酸减低药物（质子泵抑制剂，H2阻断剂，抗酸药），丁丙诺啡[buprenorphine]/纳洛酮[naloxone]，地高辛[digoxin]，德罗格韦[dolutegravir]，美沙酮[methadone]，霉酚酸酯，口服避孕药丸，磷结合剂，匹伐他汀[pitavastatin]，普伐他汀[pravastatin]，泼尼松[prednisone]，雷特格韦[raltegravir]，利巴韦林，利匹韦林[rilpivirine]，泰诺福韦，诺福韦酯[disoproxilfumarate]，和索非布韦[sofosbuvir][见临床药理学（12.3）]。

当ZEPATIER与阿巴卡韦[abacavir]，恩曲他滨，恩替卡韦[entecavir]，和拉米夫定[lamivudine]共同给药预期无临床上相关药物-药物相互作用。

8在特殊人群中使用

8.1妊娠

风险总结

不能得到适当人数据以确定是或否ZEPATIER具有对妊娠结局风险，在动物生殖研究中，未观察到不良发育结局的证据用ZEPATIER的组分（elbasvir或grazoprevir）在暴露大于在人中在推荐人剂量（RHD）时[见数据在（8.1）]。

在大鼠和兔器官形成期间，全身暴露（AUC）分别为在人在RHD时暴露约10和18倍（对elbasvir）和117和41倍（对grazoprevir）。

在大鼠围产期发育研究，母体对elbasvir和grazoprevir全身暴露（AUC）分别为人在RHD时暴露约10和78倍。

不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。

在美国一般人群中，主要出生缺陷和临床认可妊娠的流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。

如ZEPATIER是与利巴韦林给予，在妊娠妇女中和男性其女性伴侣妊娠时组合方案是禁忌的。

对在妊娠使用更多信息参考利巴韦林处方资料。

数据

动物数据

Elbasvir：

对妊娠大鼠和兔分别在妊娠第6至20和7至20天口服给予Elbasvir直至1000mg/kg/day，和还对大鼠在妊娠第6天至哺乳/产后第20天。

观察到直至最高测试剂量。

未观察到对胚胎-胎儿（大鼠和兔）或围产（大鼠）发育影响，对elbasvir全身暴露（AUC）是在人中在RHD时暴露分别约10（大鼠）和18（兔）倍。

在这两种物种中，elbasvir曽被显示跨越胎盘，在怀孕第20天观察到有胎畜血浆浓度至母体浓度的0.8%（兔）和2.2%（大鼠）。

Grazoprevir：

Grazoprevir被给予至妊娠大鼠（口服剂量至400mg/kg/day）和兔（静脉剂量至100mg/kg/day）在怀孕天分别为6至20和7至20，和还至大鼠（口服剂量至400mg/kg/day）在怀孕天6至哺乳/产后天20。

观察到直至最高测试剂量对胚胎-胎儿（大鼠和兔）或围产（大鼠）发育无影响。

对grazoprevir全身暴露（AUC）为在人中在RHD时暴露≥78（大鼠）和41（兔）倍。

在这两种物种中，grazoprevir曽被显示跨越胎盘，在怀孕天20有胎畜血浆浓度至观察到母体浓度至7%（兔）和89%（大鼠）。

8.2哺乳

风险总结

不知道ZEPATIER是否存在人乳汁，影响人乳汁生产，或对orhaseffectsonthe哺乳喂养婴儿。

当给予哺乳大鼠时，ZEPATIER的组分（elbasvir和grazoprevir）是乳汁中存在，在哺乳幼崽中观察到对生长和发育无影响[见数据在（8.2）]。

哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲的临床对ZEPATIERt需求和哺乳喂养儿童来自ZEPATIER或来自母体所患情况任何潜在不良影响一并考虑。

如ZEPATIER是与利巴韦林给予，对利巴韦林与关于哺乳母亲资料也应用于这个组合方案。

对哺乳期间使用参考利巴韦林处方资料。

数据

Elbasvir：

在哺乳幼崽直至在最高测试剂量时观察到elbasvir对生长和产后发育无影响[见数据在（8.1）]。

母体对elbasvir全身暴露暴露（AUC）为在人中在RHD时暴露约10倍。

从怀孕天6至哺乳天14口服给药后（1000mg/kg/day）Elbasvir被排泄至哺乳大鼠的乳汁中，在哺乳天14给药后2小时有乳汁浓度为观察到母体血浆浓度约4倍。

Grazoprevir：

在哺乳幼崽直至在最高测试剂量时未观察到grazoprevi对生长和产后发育的影响[见数据在（8.1）]。

对grazoprevir母体全身暴露暴露（AUC）为在人中在RHD时暴露约78倍。

从怀孕天6至哺乳天14口服给药后（至400mg/kg/day），Grazoprevir被排泄至哺乳大鼠的乳汁在哺乳天14给药后2和8小时观察到有乳汁的浓度母体血浆浓度的分别54和87%。

8.3生殖潜能的女性和男性

如ZEPATIER与利巴韦林给予，对利巴韦林有关妊娠测试，避孕，和生育力资料也应用于这个组合方案。

对另外资料参考利巴韦林处方资料。

8.4儿童使用

尚未确定在低于18岁儿童患者的安全性和疗效。

8.5老年人使用

ZEPATIER有或无利巴韦林临床试验包括187例年龄65岁和以上受试者。

在年龄65岁和以上受试者中观察到较高的elbasvir和grazoprevir血浆浓度。

在临床试验中观察到在年龄65岁和以上受试者晚期ALT升高的较高率[见警告和注意事项（5.1）]。

但是，在老年患者建议无ZEPATIER剂量调整。

[见临床药理学（12.3）].

8.6性别

在女性中与男性比较观察到较高elbasvir和grazoprevir血浆浓度。

在临床试验女性经历较高率后期ALT升高[见警告和注意事项（5.1）]。

但是，建议无根据性别ZEPATIER剂量调整[见临床药理学（12.3）]。

8.7种族

观察到亚裔比高加索人较高elbasvir和grazoprevir血浆浓度。

临床试验亚裔经历较高率后期ALT升高[见警告和注意事项（5.1）]。

但是，建议根据种族/民族无剂量调整[见临床药理学（12.3）]。

8.8肾受损

建议患者有任何程度肾受损包括患者接受血液透析无ZEPATIER剂量调整[见临床药理学（12.3）]。

按照在表1中建议给予ZEPATIER有或无利巴韦林[见剂量和给药方法（2.2，2.3）]。

对利巴韦林片在有CrCl低于或等于50mL每分钟患者对肾病利巴韦林剂量调整参考处方资料。

8.9肝受损

建议有轻度肝受损患者（Child-PughA）无ZEPATIER的剂量调整。

由于在HCV-感染的Child-PughB患者缺乏临床安全性和疗效经验，和在有严重肝受损患者（Child-PughC）由于在非-HCV感染的Child-PughC受试者grazoprevir暴露增加12-倍有中度肝受损患者（Child-PughB）禁忌ZEPATIER[见剂量和给药方法（2.4），禁忌证（4）,和临床药理学（12.3）]。

尚未确定在等待肝移植患者或肝移植接受者中ZEPATIER的安全性和疗效。

10药物过量

用ZEPATIER药物过量的人经验有限。

对用ZEPATIER过量无特异性抗毒药可供利用。

在药物过量情况，建议监视患者不良反应任何体征或症状和开始适当对症治疗。

血液透析不能去除elbasvir或grazoprevir因为elbasvir和grazoprevir是高度结合至血浆蛋白[见临床药理学（12.3）]。

11一般描述

ZEPATIER是一个含elbasvir和grazoprevir固定剂量组合片为口服给药。

Elbasvir是一个HCVNS5A抑制剂，和grazoprevir是一个HCVNS3/4A蛋白酶抑制剂。

每片含50mgelbasvir和100mggrazoprevir。

片包括以下无活性成分：

胶体二氧化硅，共聚维酮，羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，一水乳糖，硬脂酸镁，甘露醇，微晶纤维素，氯化钠，月桂基硫酸钠，和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

片是膜包衣有一个涂层材料含以下无活性成分：

巴西棕榈蜡，氧化正亚铁，羟丙甲纤维素，氧化铁红，氧化铁黄，一水乳糖，二氧化钛，和三醋酸甘油酯。

Elbasvir:

对elbasvir的IUPAC命名是DimethylN,N′-（[（6S）-6-phenylindolo[1,2-c][1,3]benzoxazine-3,10-diyl]bis{1H-imidazole-5,2-diyl-（2S）-pyrrolidine-2,1-diyl[（2S）-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]}）dicarbamate.

它有分子式C49H55N9O7和分子量882.02。

它有以下结构式：

Elbasvir实际上不溶于水（低于0.1mg每mL）和非常微溶于乙醇（0.2mg每mL），但是非常溶在乙酸乙酯和丙酮。

Grazoprevir:

对grazoprevir的IUPAC命名是（1aR,5S,8S,10R,22aR）-N-[（1R,2S）-1-[（Cyclopropylsulfonamido）carbonyl]-2-ethenylcyclopropyl]-14-methoxy-5-（2-methylpropan-2-yl）-3,6-dioxo-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-tetradecahydro-8H-7,10-

methanocyclopropa[18,19][1,10,3,6]dioxadiazacyclononadecino[11,12-b]quinoxaline-8-carboxamide.

它有分子式C38H50N6O9S和分子量766.90。

它有以下结构式:

Grazoprevir是实际上不溶于水（低于0.1mg每mL）但自由地溶于乙醇和有些有机溶剂（如，丙酮，四氢呋喃和

N,N-二甲基甲酰胺）。

12临床药理学

12.1作用机制

ZEPATIER是一种elbasvir和grazoprevir的固定剂量组合它们是对丙肝病毒直接作用抗病毒药[见微生物学（12.4）]。

12.2药效动力学

心电生理学

对elbasvir和grazoprevir曽进行彻底QT研究。