泰瑞沙说明书.docx
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泰瑞沙说明书
泰瑞沙〔甲磺酸奥希替尼片〕说明书
【泰瑞沙药品名称】
通用名称:
甲磺酸奥希替尼片
商品名称:
泰瑞沙?
/TAGRISSO?
英文名称:
OsimertinibMesylateTablets
汉语拼音:
JiahuangsuanAoxitiniPian
【泰瑞沙成份】
泰瑞沙活性成份为甲磺酸奥希替尼
化学名称:
N-{2-{[2-(二甲氨基
)乙基](甲基)氨基}-4-
甲氧基
-5-{[4-(l-
甲基-lH-
吲哚-3-
基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐化学结构式:
分子式:
C28H33N7O2·CH4O3S
分子量:
【泰瑞沙性状】
泰瑞沙为浅褐色的薄膜衣片,除去包衣后显白色至浅棕色。
甲磺酸奥希替尼片40mg:
一面印有“AZ〞和“40〞字样,另一面空白。
甲磺酸奥希替尼片80mg:
一面印有“AZ〞和“80〞字样,另一面空白。
【泰瑞沙适应症】
泰瑞沙适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现
疾病进展,并且经检测确认存在EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌
(NSCLC)成人患者的治疗。
【泰瑞沙用法用量】
泰瑞沙应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用。
在使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC前,首先需要明确EGFRT790M突变的状态。
应采
用经过充分验证的检测方法确定存在EGFRT790M突变方可使用泰瑞沙治疗(详见[注意事
项])。
剂量
泰瑞沙的推荐剂量为每日80mg,直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
如果漏服泰瑞沙1次,那么应补服泰瑞沙,除非下次服药时间在
12小时以内。
泰瑞沙应在每日相同的时间服用,进餐或空腹时服用均可。
剂量调整
根据患者个体的平安性和耐受性,可暂停用药或减量。
如果需要减量,那么剂量应减至
40mg,
每日1次。
出现不良事件(AE)和毒性后的减量原那么请见表1。
表1.出现不良事件后甲磺酸奥希替尼片的剂量调整原那么
特殊人群
无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整
(见[药代动力学])
。
肝功能损害
轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达
1至;或总胆红素达
1
至,AST不限)患者无需进行剂量调整,但此类患者仍应慎用泰瑞沙。
中重度肝功能损害患
者使用泰瑞沙的平安性和有效性尚不明确。
在获得更多信息前,不建议中重度肝功能损害患
者使用泰瑞沙。
(见[药代动力学])。
肾功能损害
轻中度肾功能损害患者使用泰瑞沙时无需进行剂量调整。
重度肾功能损害患者使用泰瑞沙的
数据有限。
终末期肾病(经Cockcroft和Gault方程计算的肌酐去除率
(CLcr)<15mL/min)
或
正在接受透析的患者使用泰瑞沙的平安性和有效性尚不明确。
患有重度或终末期肾功能损害
的患者应慎用泰瑞沙(见[药代动力学])。
给药方法
泰瑞沙为口服使用。
泰瑞沙应整片和水送服,不应压碎、掰断或咀嚼。
如果患者无法吞咽药物,那么可将药片溶于50mL不含碳酸盐的水中。
应将药片投入水中,无
需压碎,直接搅拌至分散后迅速吞服。
随后应再参加半杯水,以保证杯内无残留,随后迅速
饮用。
不应添加其它液体。
需要经胃管喂饲时,可采用和上述相同的方式进行处理,只是初溶解药物时用水15mL,后
续剩余物冲洗时用水15mL。
这30mL液体均应按鼻胃管生产商的说明进行喂饲,同时用适量
的水冲洗。
这些溶解液和剩余液均应在将药片参加水中后30分钟内服用。
【泰瑞沙不良反响】
平安性数据总结(不考虑因果关系)
在两项全球单臂临床试验中
(AURA扩展研究II
期局部和AURA2研究)获得了411名既往接受
过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用泰瑞沙的平安性数据,这些患者服用的剂量为每
日80mg。
411例患者中,
333例暴露于泰瑞沙治疗至少
6个月;97例患者暴露至少
9个月;
但是,无患者暴露达12个月。
泰瑞沙治疗组患者中常见
(>20%)不良事件为腹泻(42%)、皮疹(41%)、皮肤枯燥
(31%)和
指(趾)甲毒性(25%)。
导致剂量减少或中断治疗的常见不良事件为心电图
QTc间期延长%)和中性粒细胞减少%)。
2%或2%以上患者报告的严重不良事件为肺炎和肺栓塞。
泰瑞沙治疗组4例患者(1%)出现
致死性间质性肺病/非感染性肺炎不良事件。
1例以上患者报告的其它致死性不良事件包括
感染性肺炎(4例患者)和心脑血管意外/脑出血(2例患者)。
泰瑞沙治疗组%患者因不良事件
而中止治疗。
导致中止治疗的常见不良事件为间质性肺病/非感染性肺炎和脑血管意外/脑梗
死。
表2两项全球单臂研究中发生率>10%的所有NCICTCAE*级别的不良事件及发生率>2%的
NCICTCAE*3-4级不良事件
平安性数据总结(明确为药物不良反响的局部)
表3列举了服用泰瑞沙的患者中常见的药物不良反响
(ADR)发生率。
不良反响根据MedDRA的系统器官分类(SOC)进行列表。
在每个系统器官分类内部按发生频率
对ADR进行了排列,其中频率的
ADR居首。
在每个频率类别内那么按严重程度的降序对
ADR
进行排列。
此外,依据
CIOMSIII的常规概念对每项
ADR相应的发生频率进行了归类,这些
发生频率的类别为:
极常见(≥1/10);常见(>1/100
至<1/10);少见(≥1/1,000至<1/100);
罕见(≥1/10,000至<1/1,000)
;极罕见(<1/10,000)
;不详(根据现有数据无法估计
)。
本节
仅纳入了已经结束的研究获得的数据,在这些研究中,患者的暴露量是的。
表研究期间报告的药物不良反响
AURA17平安性数据总结
在亚太地区II期研究(表,参见[临床试验])中获得了171名(其中148名为中国患者)既往
接受过治疗的T790M突变阳性的NSCLC患者使用泰瑞沙的亚太人群平安性数据,这些患者服
用的剂量为每日80mg。
AURA17的平安性数据与全球II期平安性数据一致。
绝大多数不良反
应的严重程度为1或2级。
常报告的ADR有:
腹泻(29%)和皮疹(20%)。
AURA17研究中,
CTCAE3级以上不良事件的发生率为14%。
在以每日80mg的方案接受泰瑞沙治疗的患者中,
因ADR减量的患者占%。
有%的患者因为不良反响或实验室检查异常而提前停药。
表研究期间报告的药物不良反响
特定药物不良反响的描述
间质性肺病(ILD)
II期研究期间,有%的日本裔患者出现了ILD,而非日本裔亚裔患者和非亚裔患者的发生率
分别为%和%。
ILD或ILD样不良反响发生的中位时间为个月(见[考前须知])。
QTc间期延长
AURAex和AURA2研究的411名患者中,1名患者%)的QTc间期延长,并超过了500ms,有
11名患者%)的QTc间期较基线值延长了60ms以上。
对泰瑞沙进行的一项药代动力学分析
预测,QTc间期延长的发生率会出现浓度依赖性增加。
AURAex或AURA2研究期间无心律失常
事件报告(见[考前须知])。
心肌收缩力改变
AURAex和AURA2研究中(N=411),具有基线和至少1次随访的LVEF评估的患者中%(9/375)
发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%,且下降至<50%。
老年患者
在临床研究期间服用奥希替尼的患者中(N=411),有46%的年龄达65周岁或以上,有13%
的年龄在75周岁或以上。
和年龄较轻的受试者(<65岁)相比,年龄≥65岁的受试者出现导
致研究药物剂量调整(暂停用药或减量)的不良反响的人数更多(23%%)。
这两类患者。
和年
龄较轻的患者相比,老年患者出现的3级或以上的不良反响更多(32%%)。
可疑不良反响的报告
药品获得批准后,报告可疑不良反响非常重要。
此举能够保证对产品的风险-获益平衡进行
持续的监测。
【泰瑞沙禁忌】
对活性成分或任何辅料过敏。
泰瑞沙不得与圣约翰草一起服用(见[药物相互作用])。
【泰瑞沙考前须知】
EGFRT790M突变状态的评价
当考虑使用泰瑞沙治疗局部晚期或转移性NSCLC时,首先需要明确EGFRT790M突变的状态。
应采用经过充分验证的检测方法对采自组织样本的肿瘤DNA或血浆样本中获取的循环肿瘤
DNA(ctDNA)进行检测。
在对肿瘤DNA(通过组织或血浆样本)的T790M突变状态进行检测时,必须使用稳健、可靠和
敏感的检测方法。
通过组织或血浆检测后,如果T790M突变为阳性,那么提示可使用泰瑞沙治疗。
然而,如果使
用的是血浆ctDNA检测,且结果为阴性,那么在可能的情况下应再进行组织检测,这是由于血
浆检测可能会出现假阴性的结果。
间质性肺病(ILD)
在临床研究中,在使用泰瑞沙的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)
或ILD样的不良反响(如非感染性肺炎)。
暂停用药后,上述绝大多数事件均会改善或缓解。
临床研究中排除了既往存在ILD病史、药物诱导性ILD、需要类固醇激素治疗的放射性肺炎及临床存在活动性ILD证据的患者(见[不良反响])。
临床研究期间,在接受泰瑞沙治疗的1221名患者中,有%的患者出现了间质性肺病(ILD)
或ILD样的不良反响(如非感染性肺炎),其中有%的受试者死亡。
在两项II期研究期间,
接受泰瑞沙治疗的411名患者中有11名%)报告了ILD或ILD样不良反响,其中3或4级不
良事件占%,有1%的患者死亡。
研究期间,有%的日本裔患者出现了ILD,而亚裔患者和
非亚裔患者的发生率分别为%和%(见[不良反响])。
仔细检查出现肺部病症(呼吸困难、咳嗽、发热)急性发作和/或不明原因加重的患者,排除
ILD。
在对这些病症查找病因时,应暂停泰瑞沙的用药。
如果确诊为ILD,那么应停用泰瑞沙,
并采取必要的治疗措施。
QTc间期延长
在服用泰瑞沙的患者中出现过QTc间期延长。
QTc间期延长可导致室性性心律失常(如尖端
扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。
AURAex或AURA2研究期间无心律失常事件报告(见
[不良反响])。
通过静息心电图(ECG)检测,这两项研究排除了心脏节律或传导方面出现临床
显著性异常的患者(如QTc间期>470ms)(见[不良反响])。
如果可能,患有先天性长QT间期综合征的患者应防止使用泰瑞沙。
患有充血性心力衰竭、
电解质异常或使用能够延长QTc间期的药物的患者应定期接受心电图(ECG)和电解质的
监测。
至少两次独立心电图检测提示QTc间期>500ms的患者应暂时停用泰瑞沙,直至QTc
间期<481ms或恢复至基线水平(如基线QTc间
期>=481ms),此时可恢复用药,但应按表1进行减量。
合并出现QTc间期延长和以下任何一种情况的患者需停用泰瑞沙:
尖端扭转性室性心动过速、多形性室性心动过速、严重性心律失常的病症或体征。
心肌收缩力改变
AURAex和AURA2临床试验中,具有基线和至少1次随访的LVEF评估的接受奥希替尼治疗的
患者中%(9/375)发生左心室射血分数(LVEF)下降>10%,且下降至<50%。
根据已有临床试
验数据,尚不能确定心肌收缩力的改变与泰瑞沙有因果关系。
对于有心血管风险及存在
可能影响LVEF情况的患者,需要考虑监测心脏功能,包括在基线和服药期间测定LVEF功能。
对于泰瑞沙治疗期间出现心脏事件相关病症和体征的患者,需要考虑心脏监测包括LVEF功
能测定。
对驾驶及操纵机器能力的影响
泰瑞沙对驾驶和操作机器能力无影响或影响轻微。
【泰瑞沙孕妇及哺乳期妇女用药】
男女性避孕
育龄期女性服用泰瑞沙期间应防止妊娠。
此类患者在完成泰瑞沙治疗后的以下时间内仍应使
用有效的避孕措施:
女性至少2月,男性至少4个月。
合并服用泰瑞沙后,不能排除激素类
避孕药暴露量下降的风险。
妊娠
目前还没有妊娠女性使用泰瑞沙的数据,或数据非常有限。
动物研究提示泰瑞沙具有生殖毒
性(致胚胎死亡、胚胎生长缓慢、新生胎仔死亡,见[药理毒理])。
根据作用机制及临床前数据,妊娠女性使用泰瑞沙时可能对胎儿造成危害。
除非患者的临床情况需要采用泰瑞沙治疗,否那么妊娠期间不得使用泰瑞沙。
哺乳
目前尚不明确泰瑞沙或其代谢产物是否会通过人的乳汁排泄。
此外,目前也没有充分的信息
说明泰瑞沙或其代谢产物会经动物的乳汁排泄。
然而,受乳的胎仔体内检出了泰瑞沙及其代
谢产物,而且对胎仔的生长和存活也产生了不良影响(见[药理毒理])。
因此无法排除泰瑞沙
对受乳的婴儿会产生影响。
因此,采用泰瑞沙治疗期间应停止哺乳。
生育能力
目前尚没有有关泰瑞沙对人体的生育能力产生影响的数据。
动物研究的结果提示,泰瑞沙对
雌性和雄性的生殖器官有影响,而且会损害生育能力(见[药理毒理])。
【泰瑞沙儿童用药】
年龄小于18周岁的儿童或青少年患者使用泰瑞沙的平安性和有效性尚不明确。
目前还没有
这方面的数据。
【泰瑞沙老年用药】
临床试验中,411例患者中187例(45%)为65岁或65岁以上,54例患者(13%)为75岁和
75岁以上。
基于年龄,未观察到有效性存在总体差异。
探索性分析显示,与小于65岁的患
者相比,在65岁和65岁以上患者中3级和4级不良反响的发生率较高(32%vs25%),因不
良反响剂量调整更频繁(23%vs17%)。
【泰瑞沙药物相互作用】
药代动力学相互作用
强效CYP3A4诱导剂可导致泰瑞沙的暴露量下降。
泰瑞沙可能增加BCRP底物的暴露量。
可增加奥希替尼血浆浓度的活性物质
体外研究证实,泰瑞沙主要通过CYP3A4和CYP3A5进行I期代谢。
在临床药代动力学研究中,
与200mg每日两次伊曲康唑(一种强效CYP3A4抑制剂)合并给药不会对泰瑞沙的暴露量产生
临床显著性影响(曲线下面积(AUC)增加24%,Cmax下降了20%)。
因此,CYP3A4抑制剂不太可能对泰瑞沙的暴露量产生影响。
目前尚未确定其它对泰瑞沙有催化作用的酶类。
可降低奥希替尼血浆浓度的活性物质
在临床药代动力学研究中,合并服用利福平(600mg每日1次,共21天)会使泰瑞沙的稳态
AUC下降78%。
同样,代谢产物AZ5104的暴露量也有所下降,其AUC和Cmax分别下降了
82%和78%。
建议应防止同时使用泰瑞沙和CYP3A4的强诱导剂(如苯妥英、利福平和卡马
西平)。
CYP3A4的中度诱导剂(如波生坦、依法韦仑、依曲韦林和莫达非尼)也可降低泰瑞沙
的暴露量,因此应该慎用,如有可能也应防止使用。
当奥希替尼与CYP3A的强诱导剂合并用
药难以防止时,需要增加奥希替尼的剂量至每日160mg。
停止服用CYP3A4的强诱导剂后三
周,奥希替尼的剂量可恢复至每日80mg。
泰瑞沙禁止与圣约翰草合并使用(见[禁忌])。
抑酸药物对奥希替尼的影响
在临床药代动力学研究中,合并给予奥美拉唑并不会对泰瑞沙的暴露量产生临床相关性影
响。
泰瑞沙可与改变胃内pH值的药物合并使用,无需任何限制。
服用奥希替尼后血浆浓度可能会被改变的其它活性物质
根据体外研究的结果,泰瑞沙是BCRP转运蛋白的一种竞争性抑制剂。
在临床PK研究中,泰瑞沙与瑞舒伐他汀
(一种敏感的BCRP底物)合并使用后,后者的
AUC
和Cmax分别增加了35%和72%。
服用泰瑞沙时,如果患者合并服用了依赖
BCRP进行分布
且治疗指数较窄的药物,那么应对其进行严密监测,
以便及时发现因合并用药的暴露量增加而
出现耐受性方面的变化。
(见[药代动力学])。
在临床PK研究中,泰瑞沙与辛伐他汀
(一种敏感的CYP3A4底物)合并使用后,后者的
AUC
和Cmax分别增加了9%和23%。
该变化很小,因此不太可能具有临床意义。
泰瑞沙不太可
能与CYP3A4的底物发生PK方面的相互作用。
除
CYP3A4外,我们未对受孕烷
X受体(PXR)
调控的其它酶的相互作用进行过研究。
合并服用泰瑞沙后,不能排除激素类避孕药暴露量下
降的风险。
【泰瑞沙临床试验】
在全球范围进行了两项单臂、开放的临床研究,入组患有EGFRT790M突变阳性的非小细胞肺
癌且既往全身治疗(包括一种EGFR-TKI)出现进展的患者,分别为AURAex(II期扩展队列
(n=201))和AURA2(n=210)。
治疗前,所有患者都要求为经中心实验室EGFR突变检测为
EGFRT790M突变阳性的NSCLC(研究中采用罗氏cobas?
确定肿瘤组织的T790M突变状态)。
所
有患者接受泰瑞沙80mg每日一次的剂量。
这两项研究的主要疗效终点为基于盲态独立中心
审核(BICR)根据评价的客观缓解率(ORR)。
次要疗效终点包括:
缓解持续时间(DoR)、疾病控
制率(DCR)和无进展生存期(PFS)。
总体研究人群(AURAex和AURA2)的基线特征有:
中位年龄63岁;13%的患者年龄≥75岁;
女性(68%);白人(36%);亚洲人(60%)。
所有患者均接受了至少一种既往治疗。
31%的患
者(N=129)既往接受过1种治疗(仅EGFR-TKI治疗),69%的患者(N=282)接受过2种或2种
以上既往治疗。
72%的患者从不吸烟,99%患者的世界卫生组织(WHO)体力状况评分为0或
1分,39%的患者具有脑转移(稳定至少4周,且无需使用皮质类固醇激素治疗)。
大多数患
者(83%)在基线时已经出现了内脏转移。
AURAex研究和AURA2研究的中位随访时间分别为和个月。
AURA研究(I期)是一项开放、单臂剂量递增和扩展的I期研究,其中多个剂量扩展组包括
271名患有局部晚期或转移性NSCLC的经治患者。
在63名经中心实验室检测EGFRT790M阳
性的经治患者的扩展队列中研究了泰瑞沙80mg每日一次的疗效和平安性。
既往治疗包括
EGFR-TKI和化疗。
该T790M阳性的研究人群(n=63)的人口学特征有:
中位年龄60岁;女性
(62%);白人(35%);亚洲人(59%);世界卫生组织(WHO)体力状况评分0或1的患者(100%);
不吸烟者(67%)。
既往治疗线数范围从1线到9线。
中位随访时间为个月。
表5总结了AURA
研究及研究的汇总分析(AURAex和AURA2)的疗效。
表研究的疗效结果
在所有预先定义的亚组(治疗线数、种族、年龄和地区)分析中,客观缓解率都超过50%。
在总体人群中,86%(227/263例)在首次影像学扫描时(6周)出现了疾病缓解;96%(253/263
例)在第2次影像学扫描时(12周)出现了疾病缓解。
在EGFRT790Mdenovo突变的患者中尚未进行临床研究。
AURA17(n=171)是一项II期、开放性、单臂研究,评估奥希替尼
(80mg,口服,每日一次)
在亚太地区确诊为局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV
期)、具有EGFR敏感型
基因突变(EGFRm)和EGFRT790M突变阳性、既往接受已批准的EGFR-TKI药物治疗后出现疾病
进展的患者中的平安性和疗效。
在近期治疗时出现并证实疾病进展后,需要实施活检,以便
中心实验室对EGFRT790M突变状态进行检测(研究中采用罗氏cobas?
确定肿瘤组织的T790M
突变状态)。
本研究的有效性主要目的是盲态独立中心审核(BICR)通过版本评估的客观缓解
率(ORR)。
有效性次要目的是评估缓解持续时间(DoR),疾病控制率(DCR)和无进展生存期
(PFS)。
AURA17患者的基线特征如下:
本研究中大局部患者为女性患者(117/171[%]例)、亚洲患者
(168/171[%]例)和中国患者(14
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