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造血干细胞移植
造血干细胞移植
造血干细胞移植(henmotapoieticstemcelltransplantation,HSCT)是指将同种异体或自体的造血干细胞植入到受者体内,使其造血功能及免疫功能重建,达到治疗某些恶性或非恶性疾病的目的。
造血干细胞不仅存在于骨髓,而且在外周血,脐血亦有造血干细胞存在。
根据造血干细胞来源不同,HSCT分为,骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血移植等;根据供者来源不同分为自体和同种异体(包括同基因和异基因的)HSCT两类,异基因造血干细胞移植又分为亲缘与非亲缘HSCT,近年来又开展了非清髓异基因HSCT和单倍体HSCT。
自体造血干细胞移植在年龄上没有严格限制,亦无HLA配型的限制,无移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD),移植后并发症少,易植活等,但肿瘤易复发是其最大缺点。
异基因造血干细胞移植年龄一般限制在50岁以下,要求有HLA相匹配的供者。
GVHD同时伴有移植物抗白血病(graftverusleukemia,GVL)作用,肿瘤复发率低。
如果有HLA配型相匹配供者的条件,多主张做异基因造血干细胞移植。
一、骨髓移植
异基因骨髓移植
(allogeneicbonemarrowtransplantation,al-lo-BMT)
【适应证】
(一)恶性疾病
1.急性白血病由于在疾病的不同阶段进行allo-BMT的患者,其疗效差异很大。
把握移植时机非常重要。
(1)急性髓系白血病(acutemyelogenousleukemia,AML)患者:
①50(或60)岁以下,无前驱血液病(antecedenthematologicdisease),标准化疗方案治疗达完全缓解者,而细胞遗传学检查为有利核型[如:
inv16,t(16;16),t(8;21)等]者可行自体造血干细胞移植;中危核型[如:
正常,仅为+8,t(9;11)等]者可行自体或异基因HSCT;不利核型(如:
3个以上的复杂核型,-7,-5,5q-等)者或前驱血液病、治疗相关的继发性AML者应尽早行allo-HSCT。
②诱导缓解治疗无效或缓解后复发的AML者应尽早行allo-HSCT。
③AMLM3型,由于维A酸等诱导分化治疗联合化疗疗效较好,一般主张在第二次完全缓解(CR2)后自体或allo-HSCT,如PML/RARα融合基因(—),可行自体HSCT,如第二次诱导治疗未缓解,则行allo-HSCT。
另外,M3型经标准诱导治疗失败,应行allo-HSCT。
(2)成人急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia-a,ALL),特别是高危或存在一引起染色体异常t(4;11),t(8;14)或t(9;22)的ALL患者在第一次完全缓解(firstcompleteremis-sion,CRI)后,allo-BMT。
对未缓解者应争取allo-HSCT。
目前多个移植中心的结果提示急性白血病缓解后尽快行造血干细胞移植,其疗效远高于持续化疗。
2.慢性髓系白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)对50岁以下的患者应早做allo-BMT,确诊后1年以内的慢性期患者做allo-BMT效果较佳,第二次慢性期(CP2)患者allo-BMT的疗效虽不及第一次慢性期者,但骨髓移植仍是CML-CP2目前最有效的治疗方案。
而加速期或急变期的疗效差,尽管移植后复发移植相关死亡率高,成功率低,但此时有效的治疗方法仍为allo-HSCT。
CML加速期或急变期时根据病情转变急性白血病类型选择诱导治疗方案,争取使其再回到慢性期,行allo-HSCT或应用甲磺酸伊马替尼达血液学或细胞遗传学反应后再行allo-HSCT。
3.骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)根据MDS的国际预后评分系统(InternationalPrognosticScoringSystem,IPSS),将MDS分为:
低危、中危-1、中危-2、高危四组(见表3-9-1和表3-9-2)。
一般认为中、高危组的患者尽早行HSCT效果较好,具体适应证为:
①病情不稳定的低、中危-1组或病情稳定的中危-1组,年龄≤55岁,或体能状态良好(ECOG0,1,2)者。
②年龄≤55岁或体能状态良好的中危-2与高危组患者,对于年龄>55岁,体能状态良好者,可行非清髓allo-HSCT。
表3-9-1MDS的IPSS
预后
因素
积分
0
0.5
1.0
1.5
2.0
骨髓原始细胞(%)(Marrowblasts)
<5
5-10
-
11-20
21-30
核型(Karyotype)
良好
中间
不良
血细胞减少(cytopenias)
0-1系
2-3系
表3-9-2MDS的风险分组1)
风险分组
综合评分
低危
0
中危-1
0.5-1.0
中危-2
1.5-2.0
高危
>2.5
1)NCCNPracticeGuidelineinOncology-v.1.2004
4.多发性骨髓瘤病情为Ⅱ期以上多发性骨髓瘤患者应考虑HSCT,适应证:
①初期化疗有效或稳定的患者。
②补救治疗有效或稳定的患者。
③自体HSCT后病情进展的患者。
④复发难治患者。
5.霍奇金病目前这类患者多行自体骨髓移植(autologousBMT,ABMT)对不适合做ABMT者,如瘤细胞已累及骨髓而又有HLA相匹配供者的患者,主张行异基因骨髓移植或外周血干细胞移植。
6.非霍奇金淋巴瘤①进展型慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)病情进情,有进一步治疗指征者,可选择HSCT。
②滤泡性淋巴瘤:
由于现有的标准治疗方案难以达到治愈目的,HSCT是值得探讨的方法。
对治疗有反应或无反应的患者,应用蒽环类化疗方案+放疗或CD20单抗达CR或PR进行自体或异基因HSCT;复发病例应尽早做自体或异基因HSCT。
③弥漫大B细胞淋巴瘤:
对于局部病变放、化疗只有部分反应者,进展期病变经三至四个疗程治疗达部分反应者,应接受自体或异基础HSCT。
④高度侵袭性淋巴瘤:
包括套细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、周围T细胞淋巴瘤等,病情进展快,预后差,应积极进行allo-HSCT。
7.恶性组织细胞病,是一种恶性程度很高的恶性血液病,其治疗效果差,BMT可提高疗效甚至长期缓解或治愈。
(二)非恶性疾病
1.再生障碍性贫血BMT是再障特别是重型再障(severeaplasticanemia,SAA)的主要治疗手段之一,其疗效与下列因素有关:
①年龄<20岁患者疗效最佳。
②移植前是否输血,输血者易发生排斥及GVHD。
③疾病的严重程度,SAA进展快,一经确诊应尽快做BMT。
2.急性放射病。
3.其他阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmalnocturnalhemoglobinuria,PNH)、珠蛋白生成障碍性贫血、重症联合免疫缺陷症等,目前仅占很小比例。
上述疾病,不管是恶性疾病,还是非恶性疾病,BMT时患者应具备下列条件:
①年龄<50或55岁。
②全身一般状态好。
③无心、肺、肝、肾等重要脏器损害。
④无严重或未控制的感染。
⑤无严重药物过敏。
⑥无严重精神障碍史。
值得注意,近年来HSCT技术的不断完善以及非清髓HSCT的应用,HSCT的适应证扩大,年龄限制已放宽到65岁左右,有脏器功能障碍及并发症者仍可考虑非清髓HSCT。
【术前准备】
1.核实诊断,拟定BMT整体计划。
2.了解药物过敏史、输血史。
3.心、肺、肝、肾等重要脏器功能检查及评估。
4.控制感染,清除感染灶。
5.骨髓穿刺及活检,明确HSCT前疾病的状态;检查是否存在髓外白血病(如:
脑脊液或中枢神经系统、睾丸、卵巢等检查)。
6.检测肝炎病素、巨细胞病素、EB病素等。
7.HLA配型主要组织相容性复合体(majorhistocompa-bilitycomplex,MHC)与移植免疫密切相关,在人类为白细胞抗原(humanleucocyteantigen,HLA),HLA是一组定位于人类第六号染色体短臂上紧密相连的基因复合体,它包含400万个碱基,超过200个基因。
这组基因群编码的抗原与移植物排斥、免疫调节有关。
对异基因造血干细胞来说,影响最大的基因是HLA-Ⅰ类抗原HLA-A、HLA-B、HLA-C和HLA-Ⅱ类抗原HLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP。
配型方法有:
(1)血清学法:
用已知HLA特异性血清与被测者的淋巴细胞作用,从而测出淋巴细胞HLA抗原。
可检测出18种HLA-A、35种HLA-B、8种HLA-C、14种HLA-DR。
而近年以DNA测序方法发现HLA多态性达几百种之多,显然,血清血分型难以满足临床需要。
(2)混合淋巴细胞培养:
因为HLA的D位点有较复杂的多态性,用血清学的方法检测的难度较大。
可用此方法对D位点是否相合进行证实。
但随着高分辨HLA分型技术的发展,已逐渐趋于淘汰。
(3)分子生物学法:
血清学配型相合的患者仍有30%的基因学配型不相合,目前基因配型已开始应用于临床,保证了HLA配型的准确性。
常用方法有PCR-RELP(限制性片段长度多肽性)、PCR-SSO(序列特异性核苷酸探针)、PCR-SSP(序列特异性引物)、PCR-SSCP(单链构象多态性)、PCR-DNA序列分析等。
8.供者的选择
(1)HLA完全相合的同胞供者:
占异基因BMT的绝大多数,理论上同胞间找到HLA完全相合供者的机会为25%。
(2)HLA不相合的同胞或父母单倍体供者:
在同胞兄弟姐妹供者与患者之间作HLA配型,有一两个或者三个位点不合,也可以进行BMT,供者HLA配型不同于患者的抗原有两类来源。
对患者而言,一类为未遗传母亲抗原(noninheritedmaternalantigen,NIMA);另一类为未遗传父亲抗原(noninheritedpaternalantigen,NIPA)。
另外,父亲或母亲作为供者,为子女损献骨髓或子女作为供者为父亲或母亲损献骨髓。
(3)无血缘关系供者:
世界范围内骨髓库的建立对无同胞供者的患者提供了机会。
每建立约25万-30万的HLA库,则每个患者均有可能找到一个HLA相合的供者。
截至2002年全球共登记骨髓损献志愿者约800万人。
英美等国已成为了广泛的骨髓供者库。
HLA遗传达室具有种族特异性。
目前最大的华人骨髓库是我国台湾慈济骨髓损献中心,拥有志愿者约22万人。
我国忠者的无关供髓者大多来自我国台湾。
我国大陆于1992年建立了此库,近年发展较快,已为国内多家单位等待移植的患者提供HLA配型相合的骨髓。
(4)供者的选择步骤与要求:
首选供者HLA完全相合的同胞供者;其次为HLA相合的非血缘关系供者;再考虑HLA配型一个位点不合以及两三个位点不合的同胞供者,其中优先选择NIMA者,再次为子女与母亲之间的移植,最后选择子女与父亲的移植。
(5)供者要求:
健康体检合格,无遗传性、先天性疾病,无严重或未控制的感染。
供者年龄一般<55岁。
一般认为年轻供骨髓易于植活并较少发生GVHD。
9.供、受者的特民间标记检测作为以后判断是否植活指标(如:
ABO血型,细胞遗传学标记,分子生物学检查等)。
10.供者骨髓采集术术前准备包括从术前1个月开始至术前1日采集自体血600-800ml备用。
【操作规程或要点】
1.预处理骨髓移植前,患者需要接受一个疗程的超大剂量化疗,有时再加大剂量全身放疗,这种方法称作预处理。
预处理的目的有以下三点:
(1)最大程度杀灭体内恶性细胞或骨髓中的异常细胞群。
(2)抑制机体的免疫功能以减轻受者对移植物的排斥反应,使骨髓容易植活。
(3)摧毁受者体内原有的造血细胞,给植入的造血干细胞准备生长的空间。
目前预处理方案有两类:
1)全身放疗(totalbodyirradiation,TBI)加化疗(见表3-9-3):
TBI6-14Gy×1日,—1日;环磷酰胺1.8g(m2·d)或60mg/(kg·d)×2日,—3日,—4日。
2)非TBI(单纯化疗,表3-9-4)方案:
环磷酰胺1.8g(m2·d)或60mg/(kg·d)×2日,—3日,—4日;白消安1mg/kgq6h×4-9日—9日,—8日,—7日,—6日。
上述预处理方案被称为经典方案,为许多BMT中心沿用,以后发展的预处理方案也是以此为基础的。
一般根据病种或病情选择包括TBI或非TBI两种预处理方案之一。
表3-9-3全身照射(TBI)的预处理方案
方案
总剂量
每日剂量
用法
时间(d)
Cy2)/TBI3):
Cy
120mg/kg
60mg/kg
iv(1h)
-6,-5
TBI
12-14.40Gy
2-2.4Gy(×2/d)
-3,-2,-1
Cy//TAI4):
Cy
201)-120mg/kg
10-60mg/kg
iv(1h)
-4,-3
TAI
4-7.5Gy
4-7.5Gy
-1
方案
总剂量
每日剂量
用法
时间(d)
Cy/VP5)/TBI:
Cy
120mg/kg
60mg/kg
iv(1h)
-6,-5
VP
30-60mg/kg
30-60mg/kg
iv(2h)
-4
TBI
12-13.5cGy
2-2.25Gy(×2/d)
-3,-2,-1
TBI/TT6)/Cy
/ATG7):
TBI
15Gy
1.25Gy(×3/d)
-9,-8,-7,-6
TT
10mg/kg
5mg/kg
iv(1-2h)
-5,-4
Cy
120mg/kg
60mg/kg
iv(1h)
-3,-2
ATG
120mg/kg
30mg/kg
iv(5-6h)
-6,-5–4
TBI/VP:
TBI
12-13-5Gy
2-2.25Gy(×2/d)
-3
VP
60mg/kg
60mg/kg
iv(2h)
-9,-8,-7
AC8)/TBI:
Ara-C
36g/m2
3g/m2(×2/d)
iv(2h-q12h)
-6,-5,-4
TBI
12Gy
2Gy(×2/d)
-3,-2,-1
AEL9)/TBI:
MEL
110-140mg/m2
110-140mg/m2
Iv(1h)
-3
TBI
12Gy
2Gy(×2/d)
-2,-1,0
1)用于治疗再生障碍性盆血的剂量;2)Cy:
环磷酰胺;3)TBI:
全身照射:
4)TAI:
全淋巴结照身;5)VP:
足叶乙苷;6)TT:
塞替哌(Thiotepa);7)ATG:
抗胸腺球蛋白;8)AC:
阿糖胞苷;9)MEL:
美法伦。
表3-9-4非全身照射的预处理方案
方案
总剂量
每日剂量
用法
时间(d)
Cy
200mg/kg
50mg/kg
iv(1h)
-5,-4,-3,-2
Cy/ATG:
Cy
200mg/kg
50mg/kg
iv(1h)
-5,-4,-3,-2
ATG
90mg/kg
30mg/kg
iv(8-10h)
-5,-4,-3
Bu/Cy:
Bu
16mg/kg
4mg/kg
每日6h口服1次
-7,-6,-5,-4
Cy
120mg/kg
60mg/kg
iv(1h)
-3,-2
Bu/MEI:
Bu
16mg/kg
4mg/kg
每6h口服1次
-5,-4,-3,-2
MEL
140mg/m2
140mg/m2
iv(1h)
-1
Bu1)
160mg/kg
4mg/kg
口服
-5,-4,-3,-2
MEL
100-200mg/m2
100-200mg/m2
iv(1h)
-1
BEAM:
BCNU
300mg/m2
300mg/m2
iv(2h)
-6
Etposide2)
400-800mg/m2
100-200mg/m2
iv(2h)
-5,-4,-3,-2
Ara-C
800-1600mg/m2
200-400mg/m2
iv(2h)
-5,-4,-3,-2
Mel
140mg/m2
140mg/m2
iv(1h)
-1
CBV:
BCNU
300-600mg/m2
100-200mg/m2
iv(2h)
-8,-7,-6
Etoposide
750-2400mg/m2
250-800mg/m2
iv(2h)
-8,-7,-6
Cy
4.8-7.2g/m2
1.2-1.8g/m
iv(1h)
-5,-4,-3,-2
BAVC:
BCNU
800mg/m2
800mg/m2
iv(2h)
-6
Amsacrine3)
450mg/m2
150mg/m2
iv(2h)
-5,-4,-3
Etoposide
450mg/m2
150mg/m2
iv(2h)
-5,-4,-3
Ara-C
900mg/m2
300mg/m2
iv(2h)
-5,-4,-3
LACE:
CCNU
200mg/m2
200mg/m2
口服
-7
Etoposide
1g/m2
1g/m2
iv(2h)
-7
Ara-C
4g/m2
2.0g/m2
iv(2h)
-6,-5
Cy
5.4g/m2
1.8g/m2
iv(1h)
-4,-3,-2
CCB:
Cy
5625mg/m2
1406.3mg/m2
iv(2h)
-6,-5,-4,-3
Cistoplatin4)
165mg/m2
41.2mg/m2
iv持续
-6,-5,-4,-3
BCNU
600mg/m2
600mg/m2
iv(2h)
-3
CTCb:
thiotepa5)
500mg/m2
125mg/m2
iv持续
-7,-6,-5,-4
Cy
6g/m2
1.5g/m2
iv持续
-7,-6,-5,-4
Carboplatin6)
800mg/m2
200mg/m2
iv持续
-7,-6,-5,-4
ICE:
lfosfanide7)
16g/m2
4g/m2
iv(2h)
-6,-5,-4,-3
Carboplatin
1.8g/m2
600mg/m2
iv持续
-6,-5,-4
Etoposide
1.5g/m2
500mg/m2
iv2h(Bid)
-6,-5,-4
1)Bu:
白消安;2)Etoposide:
鬼臼乙叉苷;3)Amsacrine:
安亚丁;4)Cistoplatin:
顺铂;5)Thiotepa:
塞替哌;6)Carboplatin:
卡铂;7)Ifos-famide:
异环磷酰胺。
表3-9-2、表3-9-4摘自ApperleyJ,BacigalupoA,FriedrichW,etal.PrinciplesofconditioningRegimens.In:
ApperleyJF,GluchmanE,GrawohlA,etal.BloodandMarrowTransplanta-tionTheEBMTHandbook2000RevisedEdition.92-109
2.骨髓采集术
(1)抗凝剂的配制:
1640液或生理盐水1000ml加入肝素12500U/支共5支,并用抗凝剂冲洗骨穿针或采髓针。
在手术室于硬膜外麻醉下,选择左右前、后骼棘,采用多点多部位穿刺,每次穿刺用20ml注射器(内含以上配制的肝素液2.5ml抗凝)抽吸5-10ml骨髓血。
(2)过滤:
国外多采用Thomas技术,用不锈钢网两次过滤,网孔分别为62和88目;国内多采用针头过滤的简单方法,即用16和9号针头各过滤1次,然后收集骨髓细胞液于输血袋中。
3.采集骨髓血量的估计使造血重建的骨髓有核细胞最低阈值为(2-4)×108/kg,一般为3×108/kg。
如供、受者间ABO血型不合,去除红细胞时常丢失部分骨髓血的有核细胞,因此,采集骨髓的有核细胞数的还应增加。
4.血型不合的骨髓血处理有三种情况:
(1)如将受者与供者血进行交叉配血时,主试验(即受者血清+供者红细胞悬液)有凝集反应,副试验(即供者血清+受者红细胞悬液)无凝集反应。
如受者为A型或B型,供者为AB型;或受者O型,供者A型或B型或AB型;通常称为主血型不合,其处理方法:
1)沉降法:
在采集的骨髓血中加入6%羟乙基淀粉(hy-droxyethylstarch,HES,分子量45万)沉淀红细胞,两者的体积比为骨髓血:
HES为4:
1混匀后静置约半小时,取其上层富含干细胞的血浆回输给受者。
2)去除受者体内ABO系统的凝集素:
通过血浆交换法降低受者体内的抗A或抗B凝集素。
(2)如将供者与受者血进行交叉配血时,副试验(即供者血清+受者红细胞悬液)有凝集反应,如受者为A型或B型,供者为O型;或受者AB型,供者O型;通常称为次血型不合。
其处理方法:
一般供者骨髓血不必特殊处理,可直接输给受者。
若供者凝集素滴度>1:
2000,或凝集素滴度<1:
2000,但输入骨髓血的量很大,可能引起受者溶血反应,最好是通过离心分离的方法去除供者骨髓血中的血浆,然后再将骨髓输给患者。
(3)供、受者间主次血型均不合(供受者一个为A型或B型,一个为B型或A型):
如将供者与受者血进行交叉配血时,主试验和副试验均有凝集反应。
需同时采用针对主要和次要不合的措施。
5.骨髓血的回输采集完后,骨髓血应在6小时内输完,每袋最后约100ml应丢弃,以防脂防及颗粒输入体内。
【并发症的防治】
移植并发症的有效治疗是提高移植成功率的重要组成部分,主工并发症包括:
感染、出血性膀胱炎、GVHD、间质性肺炎、肝静脉闭塞综合征等。
(一)感染
异基因造血干细胞移植患者在移植期间经历了三个阶段,第一阶段由于患者移植时接受超大剂量化疗及放疗预处理,免疫功能受到来重破坏,粒细胞缺乏,以及口腔肠道黏膜屏障接线员害,同时不定期包括巨噬细胞、T细胞和NK细胞的功能抑制,极易发生严重感染,死亡率很高,应积极防治感染:
第二阶段主要为急性GVHD发生时期,T细胞功能受损,这一阶段的长生病民allo-HSCT的类型有关,HLA配型相合的亲缘怀allo-HSCT,一般较少发生GVHD,而非亲缘性移植易发生急性GVHD,可延长至数月;第三阶段则为慢性GVHD发作时期,常有T细胞、B细胞功能异常。
以上每一阶段的感染都有一定特征,应根据患者不同时间、不同情况进行处理。
1.全环境保护包括移植前10日至移植后造血功能基本恢复期间居住在空气层流洁净室,减少患者体内外带菌负荷。
2.移植前清除患者体隐藏的感染灶,如龋齿、鼻窦炎、肛瘘、痔疮等。
3.预防用药
(1)清除肠道中的细菌,口服肠道不吸收的抗生素,如庆大霉素、新霉素、万古霉类、多黏菌素E等。
防治厌氧菌感染;用甲硝唑。
在移植期间,特别是第一阶段是感染的高发时期,在此期间是否用广谱抗生素预防革
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