医学遗传教案.docx

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医学遗传教案

<医学遗传学教案>

试用于医学院本科生

第一章绪论

教学目的与要求

1.掌握遗传病的概念、特征、分类,医学遗传学概念及其研究对象

2.理解遗传病的危害和医学遗传学在医学教育领域的地位

3.了解医学遗传学发展史

教学内容

一、医学遗传学概述

医学遗传学（medicalgenetics）是运用遗传学的原理和方法研究人类遗传性疾病的病因、病理、诊断、预防和治疗的一门学科，是医学与遗传学的交叉学科。

医学遗传学的研究对象是遗传病，与其它临床学科类似，医学遗传学是研究遗传病的诊断、发病机理、防治及预后，但由于遗传病的特殊性，其研究重点主要在发病机理和预防措施。

二、遗传病概念及分类

一）遗传病概念及其特征

1.遗传病概念：

遗传病（geneticdiseases）是由于遗传物质改变而导致的疾病。

遗传物质是存在于细胞

内的、决定特定性状的基因。

2．遗传病的特征：

1）在有血缘关系的个体间，由于遗传继承，有一定的发病比例；在无血缘关系的个体间，尽管属于同一家庭，但无发病者；

2）垂直传递.

3）传递的不是疾病本身,传递的是改变了的遗传物质

4）有特定的发病年龄和病程；

5）同卵双生发病一致率远高于异卵双生发病一致率。

二）遗传病与下列疾病的关系：

1.先天性疾病（congenitaldiseases）：

出生前即已形成的畸形或疾病。

先天性疾病可以是遗传病，例如先天愚型是由于染色体异常引起的，出生时即可检测到临床症状，是先天性疾病；

但先天性疾病又不都是遗传病，有些先天性疾病是由于孕妇在孕期受到外界致畸因素如梅毒螺旋体的作用而导致胚胎发育异常如发生先天性梅毒病，可胎儿的遗传物质的没有改变，不是遗传病。

2．后天性疾病（acquireddiseases）：

出生后逐渐形成的疾病。

后天性疾病也可以是遗传病，有些遗传病患者尽管在受精卵形成时就得到了异常的遗传物质，但要到一定年龄才表现出临床症状，如假性肥大型肌营养不良症患者通常要到4-5岁才出现临床症状。

又如Huntington舞蹈病到成年期发病.成人多囊肾到30-40岁才发病.

因此，先天性疾病不一定都是遗传病，遗传病不一定都是先天性疾病。

3．家族性疾病（familialdiseases）：

表现出家族聚集现象的疾病，即在一个家庭中出现一个以上患者。

由于遗传病的遗传性，通常能观察到家族聚集现象；可家族性疾病并不都是遗传病，因为同一家庭成员生活环境相同，可能因为相同环境因素的影响而患相同疾病。

例如由于家族成员都缺碘引起的甲状腺功能低下。

或者家族成员都缺VA引起的家族性夜盲症.

4．散发性疾病（sporadicdiseases）：

无家族聚集性的疾病，即在家系中只出现一名患者。

遗传病具有遗传性，但由于特定遗传病在子代当中有一定的发病比例，而且遗传病患者还可能是新发生的遗传物质改变所致或者是隐性致病基因导致，因此遗传病也可以是散发性疾病。

因此，家族性疾病不一定都是遗传病，遗传病不一定都是家族性疾病。

三）遗传病分类：

经典医学遗传学将遗传病分为染色体病、单基因病和多基因病三大类。

现代医学遗传学将遗传病分为单基因病、多基因病、染色体病、线粒体遗传病和体细胞遗传病5类。

也有人将线粒体遗传病放入单基因病这一类.

1·单基因病（singlegenedisorders）：

由于单个基因突变所引起的疾病。

这类疾病的遗传符合Mendel遗传规律。

单基因病又可根据致病基因所在的染色体及致病基因性质分为：

1）常染色体显性遗传病（autosomaldominantdiseases，AD）：

致病基因位于常染色体上，致病基因为显性基因；

2）常染色体隐性遗传病（autosomalrecessivediseases，AR）：

致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性基因；

3）X-连锁显性遗传病（X-linkeddominantdisorders，XD）：

致病基因位于X染色体上，致病基因为显性基因；

4）X-连锁隐性遗传病（X-linkedrecessivedisorders，XR）：

致病基因位于X染色体上，致病基因为隐性基因；

5）Y连锁遗传病（Y-linkeddiseases）：

致病基因位于Y染色体上。

2·多基因病（polygenicdiseases）：

由多个微效基因与环境因素共同作用引起的疾病。

3·染色体病（chromosomaldisorders）：

由于染色体数目或结构异常引起的疾病，如先天愚型。

4·线粒体遗传病（mitochondrialdiseases）：

由于线粒体基因突变引起的疾病，呈母系传递。

5·体细胞遗传病（somaticcellgeneticdisorders）：

由于体细胞遗传物质改变所引起的疾病。

如癌症.

由于只有18学时,不可能一一讲述,我将重点介绍单基因病、多基因病、染色体病.最后重点介绍遗传病的预防诊断与咨询.

作业:

1.什么是遗传病？

遗传病的主要类型有哪几种？

2.如何理解先天性疾病不一定都是遗传病，后天性疾病不一定不是遗传病?

3.如何理解家族性疾病不一定都是遗传病，散发性疾病不一定不是遗传病?

4.对一种复杂的疾病，如何确定其是有遗传因素控制的？

5.从哪些方面可以判断一种疾病可能是遗传病？

第二章遗传的物质基础

教学目的与要求

1.掌握遗传的物质基础,真核基因的结构与功能,基因突变概念,特点与类型.

2.理解人类基因组、遗传印记、动态突变

3.了解人类基因表达

4.了解表观遗传学.

教学内容

一、人类遗传物质基因及其结构与功能

基因是具有生物学功能的核酸分子片段，是遗传物质突变、重组和具有特定遗传功能的基本单位，是遗传信息传递、表达和生物性状形成的基础。

大多数真核生物基因的编码序列是不连续排列的，被非编码序列隔开，因此称为断裂基因（splitgene）。

1.外显子（exon）与内含子（intron）

1）外显子：

出现在成熟mRNA中的基因序列，外显子序列可以是编码氨基酸的编码序列，也可以是非编码序列，如存在于起始密码之前和终止密码之后的外显子序列，这些序列出现在成熟mRNA中，但并不编码氨基酸，所以称为非翻译区（untranslatedregion，UTR），在基因3’端非翻译区内存在RNA加尾信号，其序列为5’-AATAAA-3’。

2）内含子：

位于两外显子之间的序列。

2、外显子内含子接头序列：

在外显子与内含子接头有一段高度保守的序列，是RNA剪接的信号，称为接头序列。

每个内含子的5’端以GT开始，在3’端以AG结束，所以又称为GT-AG法则。

3、侧翼序列（flankingsequences）：

在基因的两侧不被转录的非编码序列，这些序列在转录调控中起重要作用。

它们包括位于转录起始点上游的启动子序列、位于转录终止点下游的终止子序列和位置不固定的转录调控序列，如增强子、静止子等。

1）启动子（promoters）：

是一段特异的核苷酸序列，通常位于基因转录起始点上游的100bp范围，是RNA聚合酶的结合部位，能启动和促进转录过程。

启动子决定了双链DNA中的转录链，常见序列有：

TATA框（TATAbox）：

位于转录起始点上游大约-20～-30bp处，高度保守，由TATAA（T）AA（T）7个碱基组成，其中只有两个碱基可以有变化。

TATA框能够与转录因子TFⅡ结合，再与RNA聚合酶Ⅱ形成复合物，从而准确地识别转录的起始位置，对于转录水平有着定量效应。

CAAT框（CAATbox）：

位于转录起始点上游-70～-80bp，也是一段保守序列，由9个碱基组成，其序列为GGC（T）CAATCA，其中只有一个碱基可以变化。

转录因子CTF能够识别CAAT框并且与之结合，其C端有着激活转录的功能。

所以CAAT框有促进转录的功能。

GC框（GCbox）：

其顺序为GGCGGG，有两个拷贝，位于CAAT框两侧。

转录因子Sp1能识别GC框并且与之结合，其N端有激活转录的作用。

所以，GC框有激活转录的功能。

2）增强子（enhancer）：

增强子能增强启动子发动转录的作用，从而明显地提高基因转录的效率。

增强子的位置不固定，可以位于启动子上游，也可以位于启动子下游，可以距离启动子很远，也可以距离启动子较近。

3）终止子（terminator）：

终止子为反向重复序列，是RNA聚合酶停止工作的信号，反向重复序列转录后，可以形成发夹式结构，并且形成一串U。

发夹式结构阻碍了RNA聚合酶的移动，一串U的U与DNA模板中的A结合不稳定，从模板上脱落下来，转录终止。

综上所述，人类基因结构可图示如下：

二、人类基因组组成

基因组（genome）是细胞内全部遗传物质的总称。

细胞内遗传物质包括存在于细胞核内的全部DNA和存在于线粒体内的DNA，前者称为核基因组（nucleargenome），后者称为线粒体基因组（mitochondrialgenome）。

一）核基因组的组成：

1、组成基因组的DNA序列：

核基因组包括3×109bp，约含3-5万基因。

根据DNA出现的拷贝数可以将组成基因组的DNA序列分为三类：

1）单一序列（uniquesequences）：

在一个基因组中只出现一次或很少几次，约占基因组DNA的60%，大多数结构基因属于单一序列；

2）高度重复序列（highlyrepetitivesequences）：

约占基因组DNA的10%，重复单位的长度小于200bp，在基因组中出现的拷贝数在106-108，如组成端粒和着丝粒的序列属于高度重复序列；

3）中度重复序列（moderatelyrepetitivesequences）：

约占基因组DNA的30%，重复单位的长度在200bp以上，在基因组的拷贝数在102-105，少数基因属于中度重复序列。

2、多基因家族（multigenefamily）：

指由一个祖先基因经过重复和突变所形成的一组基因，其中至少有一个功能基因。

多基因家族有两类：

一类串联排列在同一条染色体上，称为基因簇（genecluster），如α基因簇；另一类是不同成员分布在不同染色体上。

3、假基因（pseudogenes）：

多基因家族中不能产生有功能基因产物的成员，与功能基因同源，因突变而失去活性。

4、人类核基因组组成：

二）线粒体基因组（mitochondrialgenome）

1、为环状DNA，双链DNA中，富含G的称为重链（heavychain，H），富含C的为轻链（lightchain，L）；

2、能自主复制，在细胞内具有多拷贝；

3、编码37个基因，其中13个编码蛋白质基因，2个rRNA基因和22个tRNA基因；28个基因由重链编码，9个基因由轻链编码；

4、基因内无内含子，基因排列紧凑，基因之间间隔极短或无间隔，有些甚至重叠；

5、部分密码子不同于核基因组密码子。

三、基因表达（geneexpression）：

储存在DNA中的遗传信息通过在细胞核内转录（transcription）形成mRNA，并由mRNA在细胞质内经过翻译（translation）转变成具有生物活性的蛋白质分子的过程，称为基因表达。

一）转录（transcription）：

在细胞核内，以DNA链为模板合成mRNA的过程称为转录。

做为转录模板的DNA单链称为模板链（templatestrand）或反义链（anti-sensestrand），不作为模板的DNA单链称为非模板链或有义链（sensestrand）。

双链DNA解旋后，RNA聚合酶沿着DNA模板移动到转录起始点后，开始合成RNA。

DNA转录的初级产物为hnRNA（heterogeniousnuclearRNA），初级产物需要经过加工后成为成熟的mRNA。

加工过程包括：

1、加帽：

在RNA的5’端接上一个甲基化帽，即7-甲基鸟嘌呤核苷酸。

2、剪接：

在酶的作用下，将初级RNA中的内含子序列切掉，并将各外显子序列拼接起来；

3、加尾：

在腺苷酸聚合酶的作用下，在RNA的3’端加接一连串腺苷酸，形成多聚腺苷酸（polyA）尾。

转录过程图示如下：

二）翻译（translation）：

在细胞质中，以mRNA为模板，tRNA为运载工具，将活化氨基酸在核糖体上装配成多肽链的过程，多肽链经过修饰加工成为有生物学活性的蛋白质。

三）人类基因表达调控：

如前所述，每个体细胞内都含有全部基因，但各种类型的细胞行使不同的功能，这是通过控制不同基因在特定时期表达来实现的。

因而，人类基因表达的调控是一个非常复杂的问题，基因表达调控可以在不同水平来进行：

1、转录前调控：

组蛋白与DNA结合后，可以抑制基因表达。

非组蛋白可以解除组蛋白对DNA转录的抑制，促进DNA转录，是转录前调控的重要方式。

2、转录水平调控：

是人类基因表达调控的关键，可以通过启动子、增强子等特异序列与相应的蛋白质结合激活或抑制转录过程而到达调控基因表达的目的。

3、转录后调控：

主要是初级RNA加工过程受到调控。

通过不同的加工可以由一个基因的转录产物产生出不同的成熟mRNA，从而翻译出不同的蛋白质。

4、翻译水平调控：

核糖体数量、mRNA的成熟度、启动因子、延伸因子、释放因子和各种酶等均能影响蛋白质合成。

5、翻译后调控：

多肽链合成后要通过修饰、加工，才能成为具有一定生物活性的蛋白质。

四、基因突变（genemutation）:

是机体细胞中的遗传物质发生可遗传的变异.广义上包括基因突变和染色体畸变.狭义上仅指基因突变.

基因突变是指基因在碱基组成与排列顺序上发生改变.

基因突变类型包括:

一）点突变（pointmutation）或碱基替换（basesubstitution）

1.概念：

一个碱基对被另一个碱基对所替代。

2.主要类型：

转换（transition）：

嘌呤代替嘌呤，或嘧啶代替嘧啶

颠换（transversion）：

嘌呤被嘧啶所替代或嘧啶被嘌呤所替代。

3.危害：

点突变的效应取决于突变所累及的区域

1）突变发生在编码区：

突变发生在编码区可能会产生以下几个方面的效应：

（1）.尽管碱基序列发生了改变，但并不改变其所编码的氨基酸，这类突变称为同义突变（samesensemutation）。

例如，GCG（Ala）→GCC（Ala）；

（2）.碱基改变导致所编码的氨基酸发生改变，即由一种氨基酸密码子变为另一种氨基酸密码子，这类突变称为错义突变（missensemutation），如GCA（Ala）→GAA（Glu）；

（3）.由编码氨基酸的密码子突变为终止密码，这类突变称为无义突变（nonsensemutation），突变导致肽链合成提前终止，如TCA（Ser）→TAA（Stop）；

（4）.由终止密码突变为编码氨基酸的密码子，这类突变称为终止密码突变，突变导致肽链合成延长，直到下一个终止密码。

如TAA（Stop）→TCA（Ser）

2）.突变发生在非编码区：

如果突变改变内含子外显子接头序列，将会影响到初级RNA剪接；如果突变改变侧翼序列的保守序列，将会影响到RNA转录；如果突变改变非翻译区保守序列，将会影响到肽链合成。

二）碱基插入或缺失

1.移码突变（frameshiftmutation）：

如果缺失或插入的碱基数不是3的倍数，导致插入或缺失位点之后的阅读框架发生改变，这类突变称为移码突变。

移码突变不仅导致改变位点之后的全部氨基酸组成发生改变，而且也会改变肽链长度，所以移码突变的后果通常比点突变严重得多。

2.密码子缺失与插入（insertionordeletionofcodons）：

缺失或插入的碱基数是3的倍数，这类突变称为密码子插入或缺失，这类突变改变肽链长度。

三）融合基因（fusiongene）：

指基因的5’端和3’端来自不同的基因，如在血红蛋白病中HbLepore病患者的非α链既不是β链，也不是δ链，而是由δ链和β链融合而成。

融合基因的产生是由于在减数分裂过程中，同源染色体配对出现错误，出现不等交换，导致形成的生殖细胞中部分基因重复和缺失，形成融合基因。

四）动态突变（dynamicmutation）：

存在于外显子（编码区或非翻译区）中的3核苷酸重复序列的重复次数在一代一代传递过程中发生明显增加，从而导致某些遗传病的发生，这类突变称为动态突变。

例如，脆性X综合征就是由于FMR1基因的5’端非翻译区内（CCG）n重复次数增加所致。

当n小于或等于50时，表型正常；当n大于200时，表现为智力低下；当n界于50和200之间时，个体表型正常，称为前突变。

五.表观遗传学（epigenetics）是研究未发生基因组DNA序列改变的情况下，基因功能的

可逆的、可遗传的改变的学科。

表观遗传调控机制是生命过程中普遍存在的一种调控

方式，是调控生长与发育的重要机制，涉及生命现象的方方面面.表观遗传异常可以引

起生长发育畸形（出生缺陷）,智力发育迟缓,甚至导致癌症.

表观遗传学的现象包括DNA甲基化、RNA干扰、组蛋白修饰等。

DNA甲基化是指在

DNA甲基化转移酶（DNMTs）的作用下,将一个甲基添加在DNA分子碱基上,最常见的是加在

CpG的胞嘧啶（C）上.形成5-甲基胞嘧啶,它容易自发脱氨基变成胸腺嘧啶,导致C-G变

成A-T,由于CpG在人类基因组中主要以两种方式存在,一种是分散在DNA序列中如Alu

等重复序列.另一种是大小300-3000bp左右且富含CpG的CpG岛形式存在.由于这些

CpG岛常位于基因的转录起始点（启动子或第一外显子）,故其甲基化常引起基因沉默.

六、DNA多态：

DNA的正常变异，即DNA序列不同，但并不影响个体表型。

DNA多态在群体中是变异的，在个体中是恒定的，DNA多态按孟德尔方式遗传，而且最罕见的等位基因频率高于1%。

DNA多态在诊断与法医鉴定等方面有意义.

作业

1.何谓基因突变?

简述其特点与类型.

2.何谓表观遗传学?

第三章单基因病

教学目的与要求

1.掌握基本遗传规律（分离律,自由组合律和连锁互换律）,单基因遗传病的基本概念和研究方法,遗传方式及系谱特征并能根据系谱特征判断疾病在家系中的传递方式,各类常见单基因遗传病主要临床特征与病因

2.理解用Bayes定律对亲代复发风险估计的方法

3.了解表现度、基因的多效性、遗传的异质性、从性遗传、限性遗传等概念.

教学内容:

一、基本遗传规律

1.分离定律（lawofsegregation）

基因在体细胞内成对存在，在生殖细胞形成时，成对的基因彼此分离，分别进入不同的生殖细胞。

基因型与表现型对应关系：

基因型：

AA（显性纯合子）Aa（杂合子）aa（隐性纯合子）

表现型：

显性性状显性性状隐性性状

婚配型子代类型及比例

AA×AAAA（100%）

AA×AaAA（50%），Aa（50%）

AA×aaAa（100%）

Aa×AaAA（25%），Aa（50%），aa（25%）

Aa×aaAa（50%），aa（50%）

aa×aaaa（100%）

2、自由组合定律（lawofindependentassortment）

在生殖细胞形成时，成对的基因彼此分离，不成对的基因自由组合。

AaBbXAaBb

生殖细胞ABAbaBab

ABAABBAABbAaBBAaBb

AbAABbAAbbAaBbAabb

aBAaBBAaBbaaBBaaBb

abAaBbAabbaaBbaabb

两个双重杂合的个体婚配，其子代的表型分离比为A-B-：

A-bb：

aaB-：

aabb=9：

3：

3：

1。

3、伴性遗传定律（lawofsex-linkedinheritance）

位于性染色体上的基因与性染色体一起分离。

婚配型子代基因型

XAXA×XAYXAXA，XAY

XAXA×XaYXAXa，XAY

XAXa×XAYXAXA，XAXa，XAY，XaY

XAXa×XaYXAXa，XaXa，XAY，XaY

XaXa×XAYXAXa，XaY

XaXa×XaYXaXa，XaY

4、连锁互换定律（linkageandrecombination）

位于同一染色体上的两个基因，在生殖细胞形成时，如果它们相距越近，一起进入同一生殖细胞的可能性越大；如果相距较远，它们之间可以发生交换。

例如：

AaBb×aabb

当A、B位于同一条染色体上，a、b位于另一条同源染色体上，在生殖细胞形成时，可以形成AB，ab、Ab和aB四种不同的生殖细胞，前两种与亲体类型一致，称为亲组合，后两者与亲体类型不同，称为重组合。

位于同一染色体上的基因一起遗传，称为连锁（linkage），位于同一染色体上的基因因为交换而进入不同生殖细胞，称为交换（crossing-over）。

四种生殖细胞分别与ab生殖细胞受精，形成4种类型子代。

重组合子代在全部子代中所占的比例称为交换率（或重组率）。

两个基因相距越远，它们之间的重组率越高。

因此，可以用基因之间的重组率来衡量它们之间的相对距离。

综上所述，四个遗传规律分别讨论一对和两对及两对以上基因的传递规律。

对于一对基因而言，如果位于常染色体上，遵循分离定律；如果位于性染色体上，遵循伴性遗传定律；对于两对或两对以上基因而言，如果它们位于同一对染色体上，遵循连锁互换定律；如果位于不同对染色体上，遵循自由组合定律。

二、有关名词：

性状（character）：

生物体的形态特征和生理特性统称为性状。

显性性状（dominantcharacter）：

在杂合子状态下表现出来的性状。

隐性性状（recessivecharacter）：

在杂合子状态下不表现的性状。

基因型（genotype）：

个体的基因组成。

表现型（phenotype）：

表现出来的形态特征和生理特性等，是基因型和环境相互作用的结果。

纯合子（homozygote）：

带有两个相同等位基因的个体。

杂合子（heterozygote）：

带有两个不同等位基因的个体。

显性基因（dominantgene）：

在杂合子状态下表现出特征的基因，用大写字母表示。

隐性基因（recessivegene）：

在杂合子状态下不表现特征的基因，用小写字母表示。

三、系谱（pedigree）：

用图示的方式表示家系中各成员之间的相互关系及患病情况。

一）常用符号：

二）系谱的绘制方法：

系谱中有一个先证者（proband），这是医生首先确认的患者，也是家系调查的线索人员。

从先证者入手，调查家系中各个成员的发病情况，然后根据调查到的情况绘制家系图（系谱）。

在绘制系谱时应注意：

1、同一代成员应在同一水平线上；

2、一般调查到患者的三代亲属；

3、符号大小一致。

4.用罗马数字表示世代数

5.要包括家系的所有死亡,流产,患病及健康成员.

四、单基因病的传递方式

一）常染色体显性遗传病（autosomaldominantdisease，AD）

1、定义：

致病基因位于常染色体上，致病基因为显性基因。

2、常染色体显性遗传病实例:

Huntington舞蹈症,家族性高胆固醇血症,成年多囊肾病,α-地中海贫血,短指（趾）症A1型,神经纤维瘤

3、分类：

1）完全显性（completedominance）：

基因型与表现型的对应关系：

基因型：

AAAaaa

表现型：

患者患者正常

系谱特征：

1）患者的亲代之一为患者；

2）患者的同胞约有1/2发病，且