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免疫缺陷

第十五章免疫缺陷

免疫系统是人体中至关重要的系统，与许多疾病的发生和疾病的易感性有着直接或间接的关系。

免疫系统的建立和完善决定于遗传物质的组成结构和后天发育的环境。

目前关于免疫的遗传研究主要集中在以下几方面：

①与主要组织相容性系统连锁的免疫应答基因，控制着机体对特定抗原产生免疫反应的能力，并通过编码细胞膜上的表面抗原分子，控制免疫细胞间的相互作用；②血型抗原的基因控制，补体、细胞因子、粘附分子基因表达，H-Y抗原与性别分化及某些遗传疾病的发病机制等；③免疫球蛋白和T细胞受体的基因结构和控制及其多样性，同种异型等的遗传控制。

本章主要讨论免疫系统相关的基因结构、遗传调控和遗传性免疫缺陷等问题。

Immunogenetics

Forevolutionofbiologicalfunction,theprocessesofgeneticrecombinationthatcut,splice,moveandreplacesegmentsofDNA,canbespeedieragentsofchangethanpointmutation.Underpressurefromdiverseandcunningpathogens,theimmunesystemexploitsrecombinationtomakeandmodifythefamiliesofreceptorsitusestorecognizeantigens.Mostheavilystudiedoftheimmunesystem’sgenefamiliesaretheclassIandIIgenesofthehumanmajorhistocompatibilitycomplex（MHC）whichinfluencedonorchoiceinorgantransplantationandsusceptibilitytochronicdisease.Thesehighlypolymorphicgeneswerefirststudiedaswhite-cellantigensofthebloodwhichledtotheHLAname,standingforhumanleukocyteantigen,nowgiventothewholehumanMHC.Formorethan30yearsimmunogeneticistshaveconstruedmapsoftheHLAcomplexwithever-increasingelaboration.

第一节红细胞抗原遗传与新生儿溶血症

一、红细胞抗原的遗传系统

1900年，Landsteiner首次发现了人类的ABO血型。

迄今为止，在人类中已经发现了23个红细胞抗原系统。

表15-1列出了这23个血型抗原系统的简况。

表15-123个红细胞血型系统

编码

系统命名

系统符号

抗原数

基因命名

染色体定位

001

ABO

ABO

4

ABO

9q34.1-q34.2

002

MNS

MNS

40

GYPA,GYPB,GYPE

4q28-q31

003

P

P1

1

P1

22q11.2-qter

004

Rh

Rh

45

RHD,RHCE

1p36.2-p34

005

Lutheran

LU

18

LU

19q12-q13

006

Kell

KEL

22

KEL

7q23

007

Lewis

LE

3

FUT3

19p13.3

008

Duffy

FY

6

FY

1q22-q23

009

Kidd

JK

3

JK

18q11-q12

010

Diego

DI

9

AEI

17q12-q21

011

Yt

YT

2

ACHE

7q22

012

Xg

XG

1

XG

Xp22.32

013

Scianna

SC

3

SC

1p36.2-p22.1

014

Dombrock

DO

5

DO

（未知）

015

Colton

CO

3

AQP1

7p14

016

Landsteiner-Wiener

LW

3

LW

19p13.2-cen

017

Chido/Rodgers

CH/RG

9

C4A,C4B

6p21.3

018

Hh

H

1

FUT1

19q13

019

Kx

KX

1

KX

Xp21.1

020

Gerbich

GE

7

GYPC

2q14-q21

021

Cromer

CROM

10

DAF

1q32

022

Knops

KN

5

CR1

1q32

023

Indian

IN

2

CD44

11p13

血型系统的抗原物质可以使用血清学方法予以检测。

这些抗原由一个或数个紧密连锁基因位点所编码。

与临床关系最紧密的红细胞血型系统是ABO和Rh系统。

（一）ABO血型系统

ABO血型系统是正常人血清中已知惟一存在天然抗体的血型系统。

除红细胞外，许多其他组织细胞中（如淋巴细胞、血小板、内皮细胞和上皮细胞等）也存在该系统的抗原，因此红细胞外的ABO系统又称为组织血型（histo-bloodgroup）抗原，它是输血和器官移植中重要的血型系统。

此外，80%的汉族个体的体液中（脑脊液除外）也存在ABO抗原物质，为分泌型ABO抗原；血清中的ABO天然抗体是如何产生的，目前还不清楚。

ABO抗原物质由三组基因（IA-IB-i、H-h和Se-se）所编码，这三组基因各有自己的座位，其中IA-IB-i位于9q34.1-q34.2，与胸苷激酶连锁，H-h与Se-se紧密连锁，位于19号染色体上。

IA基因的编码产物为N-乙酰半乳糖胺转移酶，该酶的作用是将N-乙酰半乳糖胺转移到H抗原上形成A抗原；IB基因的编码产物为D-半乳糖转移酶，该酶的作用是将D-半乳糖转移到H抗原上形成B抗原。

IA、IB均为显性基因，而i基因则为隐性基因（无编码产物）。

IA/IB基因型的个体表现出共显性，既有A抗原，也有B抗原，形成AB型血型。

i/i基因型的个体既无A抗原，也无B抗原，形成O型血型。

IA/IA和IA/i形成A型血型；IB/IB和IB/i形成B型血型。

H基因的编码产物为L-岩藻糖转移酶，该酶的作用是将L-岩藻糖转移到前体物质（precussorsubstances，PS）上形成H抗原（图15-1）。

图15-1ABO血型系统抗原合成途径示意图

1952年Bhende在印度孟买发现了一个特殊的血型家系，O型个体与A型血的人婚配后生有AB型子女。

研究发现，这种O型个体中H抗原是阴性的，H基因突变为无效的h基因，不能产生H抗原。

尽管这样的个体可能含有IA或/和IB基因，但不能产生A抗原或/和B抗原，但其IA或/和IB基因可以遗传给下一代。

这种特殊的O型称为孟买型（Bombayphenotype），用Oh表示。

Se基因的产物也是L-岩藻糖转移酶，功能与H基因相同，但其主要在分泌腺中发挥作用，它决定了个体是否为分泌型个体。

Se/Se、Se/se基因型的个体为分泌型；se/se基因型的个体为非分泌型。

常规ABO血型的检测主要应用血清学方法，即利用已知抗体检测抗原或已知抗原检测抗体。

近年来利用分子生物学技术进行ABO精细分型已经在一些实验室中开展，取得了良好的验证和效果。

（二）Rh血型系统

1940年Landsteiner和Wiener发现，以恒河猴（macaque）红细胞免疫家兔，家兔的抗血清能够凝集约85%的白种人红细胞。

由此可将人群划分为Rh阳性（凝集者）和Rh阴性（不凝集者）两大类。

与此相关的血型系统称为Rh血型系统。

Rh阳性者红细胞表面含有Rh抗原，Rh阴性者红细胞表面不含有Rh抗原，但体内也不含Rh天然抗体。

Rh阴性个体经Rh阳性红细胞致敏后可产生抗体。

我国Rh阴性者比例不到1%。

Rh血型遗传机制曾有不同学说，直到20世纪80年代分子生物学技术的应用才统一起来。

编码Rh抗原的基因位于1pp34-36.2，由紧密连锁的两个相关结构基因RHD和RHCE组成。

RHD编码D/d抗原，RHCE编码C/c和E/e抗原，两个基因紧密连锁，单倍型排列有8种形式，即Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE，均为共显性基因。

理论上在人群中应该有6种抗原，即C、c、D、d、E和e，但d抗原始终未被发现。

有研究报道d基因实际上是D基因的突变或缺失，为无效基因。

在发现的5种抗原中，D的抗原性最强，其次为E、C、c、e。

Rh阳性个体既有RHD基因，也有RHCE基因，而Rh阴性个体仅有RHCE基因。

从结构上来说，C、c、E、e都是一条跨膜12次的肽链，由于某些位点氨基酸的变化而表达出不同的抗原表位（但不含D抗原表位），因而可被不同的抗体所识别，这些抗原均由RHCE基因编码。

D抗原也是一条跨膜12次的肽链，也有抗原表位变化（但不含C、c、E、e抗原表位），由RHD基因编码。

二、新生儿溶血症

新生儿溶血症（hemolyticdiseaseofthenewborn）或称胎儿有核细胞增多症（erythroblastosisfetalis），系由胎母红细胞抗原不相容所致。

在妊娠2个月时，5%～10%孕妇外周血中可以找到胎儿红细胞；妊娠7～9个月时，可达到10%～20%，其数量在0.1～30ml不等。

进入母体的胎儿细胞有可能作为异物引起免疫应答反应，使母体产生免疫性不完全抗体IgM，并可通过胎盘屏障进入胎儿循环，导致对胎儿红细胞的大量破坏，引起胎儿或新生儿的免疫性溶血。

新生儿溶血症的症状大多数比较轻，并且出生时无明显贫血，几天后出现贫血和黄疸，少数病例可导致死胎、流产或早产；或出生后即表现出贫血、水肿、肝脾肿大、腹水、心脏扩大，死亡率较高，幸存者常有神经系统发育障碍和运动能力障碍。

在所有红细胞血型系统中，ABO血型不和所导致的新生儿溶血症最为常见，约占85%；其次为Rh血型系统，约占14.5%，其他血型系统则极少。

（一）ABO血型不相容溶血症

理论上，任何母婴ABO血型不和均可引起溶血，但实际上，ABO溶血病好发于O型母亲所生的A型婴儿，B型婴儿次之。

之所以好发于A型婴儿是由于A抗原的抗原性大于B抗原。

虽然母体中抗A和抗B抗体均为IgM，一般不能通过胎盘屏障进入胎儿体内，但也有人能够产生IgG型抗A和抗B抗体，它们能够进入胎儿体内。

具有IgG型抗A和抗B抗体的O型母亲比A型或B型母亲明显为多，而且抗体平均效价也较高，所以O型母亲好发。

胎儿体内的血清和组织中A抗原和B抗原对进入体内的抗体有一定的吸收作用，在一定程度上降低了溶血病的发生。

（二）Rh血型不相容溶血症

Rh溶血病好发于母亲是Rh阴性而新生儿是Rh阳性的新生儿中，由于我国Rh阴性个体很少，所以发病比例并不高，但病症较ABO新生儿溶血重。

Rh溶血病很少发生于第一胎，因为进入母体的胎儿细胞数量少，产生的抗体也少，不至于引起胎儿或新生儿溶血。

在第一次分娩时（或自然流产、人工流产、剖腹产等），由于胎盘损伤、渗血，可有一定数量的胎儿细胞进入母体，使其致敏。

当再次妊娠时，再次进入母体的胎儿细胞虽然数量不多，但由于是“再次免疫”，几天之内就可以产生足够的抗体，并且是容易穿透胎盘的IgG型抗体，因而造成胎儿溶血。

如果母亲在妊娠第一胎前接受过Rh阳性血液的输血，或当年母亲本人出生时，有其母亲Rh阳性血液进入，使其已经致敏，这种情况就有可能导致第一胎胎儿溶血。

生过Rh溶血病患儿的母亲，再次妊娠时是否会再发，取决于胎儿父亲是否为Rh阳性纯合子，如是纯合子则以后每胎都不能幸免；如是杂合子则有1/2再发风险。

Rh溶血病的病症较重，常导致胎儿宫内死亡或新生儿黄疸。

为了防止Rh溶血病的发生，可在第一胎出生后72小时内给予母亲抗D血清制剂注射，以破坏母体内的胎儿细胞，再次妊娠到29周时，再次注射抗D血清制剂，可有效地防止Rh溶血病。

对Rh阴性个体的各种原因流产、宫外孕以及输过Rh阳性血液者，也应该注射抗D血清制剂。

第二节HLA系统与医学

人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen，HLA）又称为主要组织相容性抗原（MHA），它分布在所有有核细胞表面，由于这类抗原首先在白细胞上发现，所以被称为白细胞抗原，这类抗原决定着机体的组织相容性，对排斥应答起着决定性作用。

编码这类抗原的基因群称为主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，MHC），在人类称为HLA复合体，或称HLA系统。

该领域的研究发展十分迅速，为许多疾病特别是自身免疫性疾病、肿瘤、感染性疾病的预防、诊断和治疗提供帮助。

HLA复合体是人类中最复杂、最富有多态性的遗传系统。

HLA复合体位于6p21.31，全长3600kb，已经确定的基因位点有224个，其中128个为功能型基因，具有表达产物。

HLA复合体具有以下几个特点：

①是免疫功能相关基因最集中、最多的一个区域，128个功能性基因中39.8%具有免疫功能；②是基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因；③是最富有多态性的一个区域，因此也是一个理想的遗传标记区域，但高度多态性为在器官移植中选择合适的供体带来了困难；④是与疾病关联最为密切的一个区域。

一、HLA系统的结构和组成

HLA系统共分三个基因区：

Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类，其排列顺序见图15-2。

图15-2　HLA系统染色体定位和排列顺序示意图

（一）HLA-Ⅰ类基因区

HLA-Ⅰ类基因区由4个部分组成：

经典基因、非经典基因、假基因和MIC基因。

他们并非集中排列，而是相互交织排列在该区中。

具体的排列参见图15-3。

图15-3HLA-Ⅰ类基因区各基因排列示意图

1．经典基因　由HLA-A、HLA-B和HLA-C组成，是三个发现最早的基因位点。

他们均编码抗原分子的重链（α链），而抗原分子的轻链（β链）则由β2微球蛋白基因（位于15号染色体上）编码。

这些抗原广泛分布于机体的有核细胞表面。

已知HLA-A具有207个等位基因；HLA-B有412个；HLA-C有100个。

2．非经典基因　由HLA-E、HLA-F和HLA-G组成，这些抗原呈局限性分布。

HLA-E分子是NK细胞抑制性受体CD94/NKG2的特异性配体；HLA-G仅表达在与母体组织直接接触的胎儿滋养层细胞上。

非经典基因等位基因数均很少。

3．假基因由HLA-L、HLA-H、HLA-J和HLA-X组成。

这些基因均因突变而无表达产物。

4．MIC基因（MHCclassⅠchain-related，MIC）由MIC-A、MIC-B、MIC-C、MIC-D和MIC-E组成。

MIC-A与MIC-B为功能基因，其他为假基因。

MIC-A具有51个等位基因，主要表达在胃肠道细胞上，并受到热休克蛋白的调节。

其他MIC基因至今未发现等位基因。

（二）HLA-Ⅱ类基因区

HLA-Ⅱ类基因区由HLA-Ⅱ类经典基因（DR区；DQ区和DP区）和HLA-Ⅱ类非经典基因组成，具体的排列参见图15-4。

图15-4HLA-Ⅱ类基因区各基因排列示意图

1．经典基因　经典基因由DR区、DQ区和DP区组成，各自呈现集中排列。

DR区含DRA和DRB，而DRB又可细分成DRB1～DRB9。

DRB的基因类型和数目随单倍型的不同而变化，即组合的数目和顺序不同，如DRB1-DRB6-DRB5-DRB9的排列组合，但DRB1是每一个人都具有的。

DRA和DRB共同决定了组成由血清方法检出的DR1～DR18抗原的特异性。

DRB1的等位基因数已知达271个，是Ⅱ类区域中多态性最丰富的基因。

DQ区含DQA1、DQB1、DQA2、DQB2和DQB3，其中A1和B1是功能基因，共同编码DQ分子。

已知DQA1的等位基因有20个；DQB1的等位基因有45个。

DP区含DPA1、DPB1、DPA2和DPB2，其中A1和B1是功能基因。

2．非经典基因　由DM、TA、LM和DO区组成，DM又由两个基因组成，DMA和DMB，集中排列；其他区则交错排列。

（三）HLA-Ⅲ类基因区

HLA-Ⅲ类基因区由多种类型的基因组成，是人类基因组中基因密度最大的区域（图15-5）。

图15-5HLA-Ⅲ类基因区各基因排列示意图

在HLA-Ⅲ类基因区中，C2、Bf和C4为补体基因，C4基因中的C4A和C4B具有高度同源性，C4A通常为长基因（22kb），C4B则有长基因（22kb）和短基因（16kb）两种形式，长基因是由于C4B基因的第9内含子插入了一个6.5kb的片断所致。

C4基因具有高频无效等位基因，C4A的无效等位基因频率在5%～15%之间；C4B的无效等位基因频率在10%～20%之间。

高频不表达可能与自身免疫性疾病的易感性有关。

CYP21为21-羟化酶基因，由CYP21A和CYP21B组成。

CYP21A是假基因，CYP21B编码肾上腺21-羟化酶。

HSP70编码70kD热休克蛋白；TNF编码肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）；LTA编码淋巴毒素α；LTB编码淋巴毒素β。

二、HLA与疾病的关联

关联（association）是两个遗传性状在群体中实际同时出现的频率高于随机同时出现的频率的现象。

在进行关联分析时，可通过在群体中比较患者与正常人某些特定等位基因及其产物的频率来进行。

关联程度用相对风险率（relativerisk，RR）表示（Woolf公式，其中P：

病人数；C：

对照人数；+：

具有某等位基因；-：

无某等位基因）：

RR=（P+×Cˉ）／（Pˉ×C+）

HLA系统是第一个被发现与疾病有明确关联的遗传系统。

自上世纪60年代后期，国际间开展了大量研究工作，对500多种疾病进行了分析，已发现有60多种疾病与HLA系统有关联，表10-2列举了一些与HLA关联的疾病。

表10-2HLA与某些疾病的关联

疾病

HLA分子

患者频率（%）

对照频率（%）

相对风险率（%）

强直性脊椎炎（ankylosingspondylitis，AS）

B27

>95

9

>150

Reiter病

B27

>85

9

>40

急性前葡萄膜炎（acuteanterioruveitits）

B27

68

9

>20

亚急性甲状腺炎（subacutethyroiditis）

B35

70

14

14

银屑病（psoriaisisvulgaris）

CW6

87

33

7

发作性睡眠（narcolepsy）

DQ6

>95

33

>38

突眼性甲状腺肿（grave’sdisease）

DR3

65

27

4

重症肌无力（myastheniagravis）

DR3

50

27

2

Addison病

DR3

69

27

5

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis）

DR4

81

33

9

乳糜泻（celiacdisease）

DQ2

99

28

>250

多发性硬化（multiplesclerosis）

DR2，DQ6

86

33

12

1型糖尿病（type1DM）

DQ8

81

23

14

DQ6

<1

33

0.02

近年来对HLA系统与疾病关联的研究已从单一基因扩展到整个HLA复合体中的某一段。

实践证明，这种关联研究可能比单个基因型-表型研究更有意义。

例如北美白种人DR4和B62抗原携带者患类风湿性关节炎的RR值分别为5.0和2.5，而B62-Bf-C4A-C4B-DR4携带者的RR值为16.1，大大高于DR4和B62的RR值之和。

据推测，某些疾病的易感基因可能不是单一座位的等位基因，而可能是多个基因座等位基因组成的基因群，因此联合研究可能会在寻找疾病易感性基因中提供更有价值的信息。

HLA抗原在多数情况下可能并不是病因，而仅是一种遗传标志，它与种族、民族和群体有关，在研究其与疾病关联时，必须考虑这个因素。

HLA与疾病关联的机制目前还不清楚，可能的机制有：

①分子模拟学说。

HLA分子可能与某种病原体分子结构上有相似之处，使机体不能对病原体产生有效的免疫应答，或者在对病原体的免疫应答中同时损害了机体自身。

如AS患者细胞表面B27抗原与肺炎菌的成分有一段共同的氨基酸序列；②受体学说。

HLA抗原可能作为病原体的受体，二者结合导致机体损伤；或者与膜受体相似而竞争性结合激素；③连锁不平衡学说。

真正的疾病易感性基因并不是HLA基因，而仅是作为可供检出的遗传标记的HLA基因与真正的易感性基因紧密连锁；④自身抗原提呈学说，HLA-Ⅱ类分子在结合并提呈抗原到反应性T细胞的过程中，Ⅱ类抗原表达过少或过多，不同亚区的α链和β链发生错配，形成新的抗原性，产生了自身组织的损伤；⑤免疫耐受学说，人体内存在某物质的耐受性片断，此片断为HLA分子递呈以后，机体免疫系统便对该物质建立免疫耐受，与某些疾病相关的保护性HLA基因产物与该耐受性片断的亲和力高，而易感HLA基因产物与该片断的亲和力较低。

三、HLA抗原与器官移植

器官移植是临床上重要的治疗手段，而器官移植所面临的最大难题之一是排斥反应。

当供体和受体之间存在抗原差异时，受体的免疫系统就能够识别异己而引发强弱不等的排斥，这种过程称为组织不相容性（histoincompatibility）。

在排斥反应中，HLA系统起着最重要的作用，其次红细胞血型也发挥了重要作用。

由于HLA的高度多态性，决定了不同个体间差异的多样性，因此在人群中，特别是无血缘关系的人群中，找到HLA相同的概率非常低，因此在进行器官移植前，供体必须进行严格的组织配型，使受体和供体之间的HLA尽可能地相近，最大限度地减少排斥反应。

处于同一条染色体上连锁基因群称为单倍型（haplotype）。

由于HLA基因的紧密连锁，使得每个HLA单倍型能够完整的遗传给下一代，所以子代总是得到一条父亲的单倍型和一条母亲的单倍型，因而亲子之间一定共有一条单倍型，即HLA半相同。

同胞之间的HLA相似性存在三种情况：

完全相同、半相同和完全不同。

如果以ab代表父亲的两个单倍型；cd代表母亲的两个单倍型，子代就可能有ac、ad、bc、bd四种基因型，每种基因型的机会各为1/4，所以同胞之间HLA完全相同的机会为1/4；完全不同的机会也为1/4；半相同的机会为1/2（图15-6）。

当然，这里是假定a、b、c、d4种单倍型中的基因完全不相同，如果父母单倍型中有部分相同的HLA基因，上述的1/2、1/4数字就应修定。

也不会出现“完全不相同”。

上述遗传分析为在器官移植中寻找HLA相同个体提供了范围。

由于在遗传过程中是以单倍体为单位的，所以在实践中只需检测到数个位点的基因相同，即可认定单倍型相同。

这一点与非血缘关系的供体不同。

图15-6HLA单倍型遗传示意图

HLA单倍型的分析告诉人们在进行器官移植时，首先应该在同胞中寻找HLA抗原完全相同的供体，如果是同卵双生子，理论上HLA完全相同，移植成功率为100%；其次在同胞中寻找1/2相同者，或取其父母，因为肯定为1/2相同。

在近亲婚配的家系中也会有较多的机会找到HLA相近的供体。

由于ABO血型抗原不仅存在于红细胞表面，同时也存在于其他组织细胞上，因此进行器官移植配型时，ABO血型相容也是首要条件，其配型的原理与方法与输血相同。

四、