活性药物成分的Q7AGMP指导.docx
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活性药物成分的Q7AGMP指导
活性药物成分的Q7AGMP指导
该指导描述了FDA目前对该问题的规定。
它不是给任何人创造和赋予了权利,也不是要与FDA和公众实施。
如果有其他途径能满足实施的法规和规章制度,可以进行改变。
I.简介
(1)
A.目的(1.1)
这份文件试图为在质量管理的合适的系统下生产APIs的GMP提供相关指导。
它也试图帮助去保证生产出来的APIs能满足对它提出的质量和纯度的标准。
在这份指导中,“生产”这个词可以定义为包含所有APIs原料的购入,生产,包装,重包装,标记,重标记,质量控制,发放,贮存,和分发以及相关的控制;“应该”这个词定义为保证与CGMP相符。
如果有其他途径能满足实施的法规和规章制度,可以进行改变。
在这个目的的指导下,CGMP与GMP是相同的,
这份指导作为一个整体没有包含从事生产的人员的安全条款,也没有与环保相关的条款。
这些方面的控制是生产者固有的责任,也由国家法律来约束。
这份指导并不是试图定义登记和档案管理需求或者修改药典的规定,也不是要影响负责规章制度的机构在市场/生产授权或者药物申请下建立与APIs有关的特定的登记/档案管理需求。
登记/档案管理文件中的所有条款必须被履行。
B.调整适应性(1.2)
在世界这个范围内,原料像APIs一样根据法律的分类也有所不同。
当一个原料在一个地区或者国家被归类于APIs,被生产并用于药物产品,那么它就必须按照该指导进行生产。
C.范围(1.3)
这份指导用于人类药物(医疗)产品中APIs的生产,也用于由立即优先于使APIs无菌的无菌APIs的生产中。
这种无菌APIs的无菌操作没有包括在该指导当中,但应该根据当地官方定义的药物(医疗)产品的GMP指导去执行。
这份指导包含了APIs通过化学合成,提取,细胞培养/发酵,天然药物中的获得,或者与这些相关操作的生产。
专门的APIs细胞培养/发酵法生产在XVIII(18)中详细描述。
这份指导包含了所有的疫苗,整个细胞,整个血液和原生质,血液和原生质衍生物(原生质片段),和基因治疗的APIs。
但是,它并没有包含用血液或原生质作为原料来生产APIs。
有些细胞基质(哺乳动物,植物,昆虫或者微生物细胞,组织或动物来源包括转基因动物)和早期生产步骤包含在GMP中但没有包含在这份指导中。
另外,这份指导没有包括医疗用气体,大包装药物(医疗)产品(如在大包装中的药片,胶囊),或者放射性药物。
第XIX(19)章中包含了特定用于临床治疗途径(研究性医疗产品)的药物(医疗)产品APIs的生产指导。
API的“起始原料”是初始原料,中间体,或者用于API产品的API,并且与API结合作为重要的结构框架;开始原料是贸易项目,在合同或者贸易协议下,或者自己生产,从一个或者更多的供货者手中购买原料;它总的来说组成了化学物质和结构。
一个公司应该指出和列出API开始生产的点的基本原理。
在合成阶段,它指出了API开始原料该在什么时候加入该进程中;在其他阶段(如:
发酵,提取,纯化),这个原理应该建立在一件件的具体情况的基础上。
表1给出了API开始原料该在什么时候加入该进程中。
从这点开始,如这份指导中定义的合适的GMP应该被应用于这些中间体和API生产步骤当中。
这包括了影响到API的质量重要进程步骤的验证。
然而,我们应该注意到实际上一个公司选择验证一个进程步骤并不是必须的。
这份文件的指导被应用于表1中的灰色部分的步骤,然而,其中所有显示的步骤并不需要都完成。
这种API的GMP生产中的严格要求应该从API的早期步骤一直延续到最后的步骤:
纯化和包装。
APIs的物理步骤,如成粒,包衣或者粒子尺寸的物理处理(如:
制粉,微粉化)应该根据这份指导包含在其中。
这份GMP指导不能用于API开始原料引入之前的步骤。
表1:
该指导在API生产中的应用
生产类型
该指导在该类型生产步骤(用灰色表示)中的应用
化学生产
API起始原料的生产
API起始原料的引入
中间体的生产
分离和纯化
物理步骤及包装
从动物来源得到的API
器官、液体、组织的收集
剪切、混合和初始进程
API起始原料的引入
分离和纯化
物理步骤及包装
从植物来源得到的API
植物的收集
剪切和初始提取
API起始原料的引入
分离和纯化
物理步骤及包装
从草药提取API
植物的收集
剪切和初始提取
进一步提取
物理步骤及包装
由粉碎的或粉末状草药组成的API
植物和/或培养物、收获物的收集
剪切/粉碎
物理步骤及包装
生物技术:
发酵/细胞培养
主要细胞群和工作细胞群的建立
工作细胞群的保藏
细胞培养和/或发酵
分离和纯化
物理步骤及包装
经典发酵法生产API
细胞群的建立
细胞群的保藏
将细胞引入发酵
分离和纯化
物理步骤及包装
II.质量管理
(2)
A.原则(2.1)
质量应该是所有跟生产有关的人员的责任。
每一个生产者都必须为参与管理和适当的生产人员进行的质量管理来建立、存档和执行有效的系统。
质量管理系统应该围绕着组织结构、进程、步骤和来源、以及活动来确保API能满足质量和纯度的规范。
所有与质量相关的活动必须有定义并且用文件记录。
对于产品应该有一个独立的质量部门,并且能满足质量保证(QA)和质量控制(QC)两部分的责任。
质量部门在形式上应该是分开的QA和QC,或者一个单独的个人和团体,这依据组织结构的规模大小。
发放中间体和APIs的授权人员应该指定。
所有与质量相关的活动都必须在其执行的时候记录下来。
任何背离已建立程序的活动都必须有文件记录并有所解释,严重的背离活动都应被调查,并且调查和结论都应记录。
在原料被质量部门评估达到满意要求之前不能发放,除非有适当的系统允许这样的使用(如:
在如第X(10)章中叙述的隔离下运出或对未完成评估的原料或中间体的使用)。
规程应该不断调整的为通报责任的管理,严重的GMP的不足,产品的缺点及相关的行动(如:
与质量相关的投诉、反馈和调整行动)而存在。
B.质量部门的责任(2.2)
质量部门应该对所有与质量相关的活动负责。
质量部门应该复审并改进所有与质量相关的文件。
独立的质量部门的主要职责不能被委任。
这些责任应以书面形式记下,并应该包括,但不是必须限制,如下:
1.发放或拒收的所有APIs。
发放或拒收生产公司控制以外的中间体的使用
2.建立发放或拒收原料、中间体、包装和标签材料的系统
3.在运出分发的API之前复审已完成的批产品和实验室重要进程步骤的控制记录
4.确保重要的背离活动已经被调查和解决
5.改进所有规范和主要产品的说明
6.改进所有影响到中间体和APIs质量的程序
7.确保实施内部审核(自我检查)
8.改进中间体API的合同生产者
9.改进会潜在影响中间体和API质量的变化
10.复审和改进验证的草案和报告
11.确定与质量相关的投诉都调查解决了
12.确保有效的系统用于保持和校准重要的仪器
13.确保原料得到适当的检测,并且结果有所记录
14.确定有稳定的数据来支持重测试或终止期限,及对APIs和中间体进行适当的贮存
15.进行产品质量复审(见2.5)
C.生产活动的责任(2.3)
生产活动的责任应以书面形式记下,并应该包括,但不是必须限制,如下:
1.根据书面程序进行中间体或APIs产品说明的准备、复审、改进和分发
2.根据之前的改进说明生产APIs,适当的话生产中间体
3.复审所有的产品批记录和确保这些都已完成并有签名
4.确保所有的产品背离都已记录和评估,并且重要的背离都调查了,结论有所记录
5.确保产品设备干净,并适当话,消毒
6.确保进行了必要的校准,保存了记录
7.确保预想和设备的保存,并保存记录
8.确保验证协议和报告复审和改进了
9.评估关于产品,进程和设备所提出的改变
10.确保新的,必要时修正过的设备和仪器合格
D.内部审查(自我检查)(2.4)
为了证实APIs的GMP与该原则相符,固定的内部审查应该根据改进的日程表来实施。
审查的结果和纠正的行动应该记录下来,并引起企业管理负责人的注意。
商定的纠正行动应该及时有效的实行。
E.产品质量复审(2.5)
经常的APIs产品复审应该把校验的目标和进程的一致性统一管理。
这样的复审通常应该每年管理并存档一次,并且至少应该包含:
●重要的内部进程和重要API测试结果的复审
●所有没有达到所建立起的规范的批次的复审
●所有重要的背离或不一致的以及相关测试的复审
●任何执行的进程或分析方法的改变的复审
●稳定性监控程序结果的复审
●所有与质量相关的回复、投诉和反馈的复审
●矫正行动的充分性的复审
应该对这些复审的结果进行评估,这些由矫正行动或者任何再验证所组成的评估应该被采纳。
这样的矫正行动的原因应被记录下来。
经过同意的矫正行动应在一定时间内被有效的完成。
III.人员(3)
A.人员资历(3.1)
必须要有足够数量经过适当教育、训练且/或有一定经验的有资历的人员对中间体和APIs的生产进行指导和管理。
所有从事中间体和APIs生产的人员的责任必须以书面形式指定。
必须要有有资格的人员对其他雇员至少进行专门的操作培训,以及对从事跟GMP相关工作的雇员进行培训。
培训的记录必须保存,培训应进行阶段性的评估。
B.人员卫生(3.2)
所有的人员应养成良好的卫生和健康习惯。
所有人员应该穿着适合于他们各自生产活动的干净的服装,并且这些服装要进行适当的改变。
在需要时也要配戴头罩、面罩、手套及臂罩以防止中间体和APIs的污染。
所有人员应避免直接与中间体或APIs接触。
吸烟、吃东西、喝饮料、咀嚼以及储存食物都必须在严格的与生产区域分离开的区域进行。
若有人员有传染性疾病或在身体表面有损伤则不能从事生产活动,否则会导致APIs质量的下降。
任何人员在任何时候(医疗检查或管理监督时)发现有明显的疾病或外伤口则不得从事生产活动,因为这样的健康状况会影响到APIs的质量,直至病愈或经医学主管人员鉴定不会影响或危害APIs的安全性和质量为止。
C.顾问(3.3)
关于中间体或APIs生产和控制的顾问应受过足够的教育、训练并有丰富的经验,或三者相结合,以便对他们受聘项目履行咨询职责。
顾问的姓名、地址、资历以及他们提供的服务类型都应加以记录保存。
IV.厂房和设备(4)
A.设计和结构(4.1)
任何用于中间体和APIs生产的厂房和设施在选址、设计和结构上都要便于所从事生产类型的清洗、保养和操作。
设备要在设计上将潜在的污染物降到最低。
设备的设计必须适当的限制微生物污染物的数量,使其符合已建立的中间体或APIs的微生物规范。
厂房和设备应有足够空间有序的放置仪器、物料,防止混杂和污染。
若有的仪器能对自身提供足够的保护(如关闭或包含系统),则这些仪器可以放在室外。
在厂房和设备中的物流和人流须设计的避免混杂和污染。
对以下的活动须有规定的区域和控制系统:
●购入的原料、未决的发放或拒收物料的收据、证明、样品和检疫证明
●中间体和APIs的发放和拒收之前的隔离
●中间体和APIs的取样
●进一步部署前保留拒收的物料(如归还、再加工或销毁)
●发放的物料的贮存
●生产操作
●包装和标签操作
●实验操作
应有足够的洗涤和清洁设备提供给所有人员。
这些设备都必须装有冷热水,适当的肥皂或清洁剂,空气干燥器或单独的毛巾。
这些洗涤和清洁设备应该既与生产区域分离,又容易拿取。
适当的话须有足够的淋浴和/或更衣设备。
实验操作区应该与生产区域分离开。
一些实验区域,特别是那些用于内部进程控制的区域,可以放在生产区域内,提供生产进程的操作而不影响实验室测量的精确性,而实验室及其操作也不影响中间体或API的生产进程。
B.公用设施(4.2)
所有能影响到产品质量的公用设施(如蒸汽、天然气、压缩空气、供暖设备、通风设备及空调设备)必须有资格认证和适当的监控,当超过极限时要采取适当的措施。
绘一幅所有这些设施的草图是很有必要的。
适当的话要提供足够的通风设备、空气净化设备和排气装置。
这些系统的设计和建造必须使污染和交叉污染的风险最小,并包括如生产水平的适当的控制空气压力、微生物(若适当)、灰尘、湿度及温度的设备。
对于APIs暴露在外的环境应给予特别注意。
如果在生产区域空气是循环的,则要采取适当的措施来控制污染和交叉污染的风险。
长期使用的管道应进行适当的检测。
这个可以通过检测单独的生产线、文件系统、计算机控制系统或其他途径来完成。
管道要放在避免中间体或API污染的位置。
排水口要有足够大的尺寸,并且适当的话要有气阀或防止虹吸的设备。
C.水源(4.3)
用于APIs生产的水源需要经过适合于该用途的检测。
除非其他提及,生产用水必须满足WHO规定的饮用水(可携带的)质量的条款。
如果饮用水(可携带的)不能保证API的质量,并且要求符合化合物和微生物水质标准,应建立起相应的物理/化学性质,总的微生物数量,有害有机体及内毒素的规范。
当被生产者用于生产的水源达到了一定的质量,就必须用适当的行动标准来进行验证和监控处理。
在未消过毒的API的生产者试图或要求认为该水源适用于进一步生产得到经消毒的药物(医疗)产品时,用在最后的分离和纯化步骤中的水源中的微生物数量、有害有机体和内毒素应该受到监视和控制。
D.牵制政策(4.4)
专门的生产区域,包括仪器、空气处理设备和生产设备,应该应用于生产高致敏性的产品,如青霉素或头孢菌素等。
当生产有感染性的,或有高度药物活性的,或有毒的物料时(如特定的类固醇或者抗癌的细胞毒素),专门的生产区域的用途应该专门考虑,除非建立并保持验证了的无活性或洁净程序。
必须建立和执行适当的措施来防止人员和物料从一个专门的生产区域到另一个生产区域的流动所引起的交叉感染。
任何一个有剧毒的无药物活性的物料的生产活动(包括称重、制粉或包装),如除草剂和杀虫剂,不能用与APIs产品相同的厂房和设备来管理。
这些剧毒的无药物活性物料的处理和贮存须与APIs分开。
E.照明(4.5)
在所有进行设备清洁、保养和操作的区域都要提供足够的照明。
F.污水与垃圾(4.6)
在厂房内和中间区域内排出的污水、垃圾和其他废料(如生产过程中的固体、液体或气体副产物)须以安全、迅速和卫生的方式加以处理。
装废物料的容器和管道应清楚的识别。
G.卫生与维护(4.7)
生产中间体和APIs所用到的厂房应进行适当的保养和维护,并保持清洁。
要以书面形式建立用在清洁厂房和设施内的卫生和清洁规程、途径、仪器和物料所分配的责任。
如果适当,书面建立适用于灭鼠剂、杀虫剂、杀真菌剂、熏蒸措施以及清洁卫生措施来防止仪器、原料、包装/标签材料、中间体和APIs的污染。
V.生产仪器(5)
A.设计和结构(5.1)
用于中间体和APIs生产的仪器应当有适当的设计和尺寸,并放置在适合其用途、清洁、卫生(若适当)及保养的位置。
仪器应设计成与原料、中间体或APIs接触的表面不会影响中间体和APIs的质量超出官方或其他的规范标准。
所有的生产仪器都必须在其允许的操作范围之内使用。
用于生产中间体和API的主要的设备(如反应器、贮存容器)和长期安装的生产线必须经过适当的认证。
任何与仪器操作有关的物质,如润滑剂、加热液体或冷却剂,要防止改变APIs或中间体的质量使其不符合官方或其他规范而不能与其接触。
任何从该操作衍生出来的物质都要进行评估,以确保对物料的用途没有有害的影响。
可能的话,应使用食品润滑剂和油。
已关闭的或停止使用的仪器在适当的时候也应投入使用。
当该仪器重新开始使用时,应进行预防来使污染的风险降到最低。
应保存一份对仪器和重要装置(如使用仪器和公用设施系统)所绘的草图。
B.设备维护与清洁(5.2)
应建立设备预防性的维护时间表和规程(包含责任的委派)。
书面建立仪器清洁和后来用于中间体和APIs生产的发放程序。
清洁规程应包含重要的细节,使操作者能以可再生的和有效的方法来对每种仪器进行清洁。
这些程序应包括:
●仪器清洁责任的委派
●清洁日程,适当的话包括卫生日程
●对清洁方法和用具,包括用于仪器清洁的清洁稀释液,进行完整的描述
●适当的话,对仪器的每一部分的分解和重新安装的说明,来确保清洁的进行
●对之前批次鉴定的移除说明
●对在使用前防止清洁仪器被污染的保护说明
●可行的话,对仪器使用前进行立即的洁净检查
●适当的话,建立进程完成与仪器清洁之间最大时间限度的规定
设备和器具须进行清洁、贮存,适当的话,卫生或消毒,来防止污染或原料残留物改变中间体或API的质量,而不符合官方或其他建立的规定。
当设备投入到连续的生产或相同批次的中间体或API的连续生产中,必须进行固定间隔期限的清洁来防止内建的和残留物污染(如降解或有害的微生物)。
非特定仪器须在不同原料生产之间进行清洁来防止交叉污染。
公认的残留物标准和清洁规程的选择以及清洁手段要经过定义和证明。
仪器须用适当的途径进行其容量和洁净状况的认证。
C.校准(5.3)
控制、称重、测量、监控和测试仪器对于确保中间体或APIs是很重要的,并应该根据书面程序和已建立的日程进行校准。
如果其存在,仪器校准应按照可追踪的标准到被鉴定的标准进行实施。
这些校准记录应保留。
重要仪器的现行校准状况应被了解和证明。
不满足校验标准的仪器不能使用。
重要仪器改进的校验标准的背离如果从上一次成功的校准开始对生产的中间体或APIs质量有影响的应该进行检测。
D.计算机控制系统(5.4)
与GMP相关的计算机控制系统要进行验证。
深度和广度的验证依靠计算机应用的多样性、复杂性和重要性。
适当的安装和运作的资格应该证明完成委派任务的计算机硬件和软件的适宜性。
商业上所用的通过认证的软件不需要相同水平的测试。
如果一个存在的系统不在其被安装的时候进行验证,则如果适当的文件系统允许,就需要进行回顾性验证。
计算机控制系统能有效的防止不合法的进入和对数据的改变,它也能控制防止数据的冗长(如关闭的系统和没抓取的数据)。
对于任何数据的变化,之前的输入,谁改变了数据以及何时所做的变化都必须有记录。
对计算机控制系统的操作和维护必须有书面记录。
当重要的数据被手动输入时,就必须要对输入的精确性进行额外的检查,这可以由第二操作员或系统本身来完成。
与计算机控制系统有关的会影响中间体或APIs质量或记录可靠性或测试结果的事件都应进行记录和检测。
计算机控制系统要根据程序的改变来进行改变,并通过正式的授权、记录和测试。
记录须包括所有的改变,包括修饰和软硬件的增强,以及其他重要的系统组成成分。
这些记录应该证明系统在验证状态下维护。
如果系统的瘫痪会导致记录永远的丢失,则应对系统进行备份。
应当对所有计算机控制系统建立确保数据的保护措施。
数据可以通过额外的第二种途径记录在计算机控制系统中。
VI.文件和记录(6)
A.文件系统和规范(6.1)
所有与中间体或APIs生产相关的文件都应准备、复审、改进并根据书面规程分发。
这样的文件可以是书面形式也可以是电子形式。
所有文件的保障、修订,延期和撤消都应由历史修订的保存来控制。
应建立起保留所有相应文件(如发展的历史记录,扩大记录,验证进程记录,训练记录,生产记录,控制记录,分发记录)的规程。
这些文件的保持阶段须详细说明。
所有生产、控制、分发记录在该批次的期限内至少保存一年。
对于APIs有重测试日期,则该批次完全分发以后至少应保存三年。
一旦记录输入以后,在该空间内的输入就不能取消,在该活动直接实施以后,并对进行输入的人员进行认证。
对该输入的改正必须标明日期和签名,原始记录仍然不能取消。
在保存阶段,记录描述的各种活动中,原始的文件或副本应在其建立后就随时准备好。
记录可以通过电子途径或其他途径迅速的从另一个地方方便的找回。
规范、说明、规程和记录都可以以原件形式保存,或以复印、微缩胶片、单片缩影胶片或其他精确的原始记录再生的形式保存。
若用缩影技术,如微缩胶片或电子记录,就可以方便的通过仪器和其他手段来保存记录。
原料、中间体,适当的话,APIs、标签和包装材料的规范都应建立并存档。
另外,对于一些特定的其他会影响到质量的物料,如进程物资、垫圈或其他用在中间体或APIs生产过程中的原料,规范也是必要的。
对于内部进程控制的标准也应建立并存档。
如果在文件中使用电子签名,则能更容易鉴别和更安全。
B.仪器的清洁和使用记录(6.2)
主要仪器的使用、清洁、卫生及消毒和维护记录都应包括日期、时间(适当的话)、产品、该仪器生产的每批产品的批号以及进行清洁和维护的人员。
如果某个仪器只特定的生产一种中间体或API,且中间体或API在可追踪的次序下生产,则不需要单独的仪器记录。
为了防止特定的仪器被误用,清洁、维护和使用记录可以作为批记录或保存的一部分分开处理。
C.原料,中间体,APIs标签和包装材料记录(6.3)
记录应包括以下内容进行保存:
●生产者的名字、身份、每批原料出货质量、中间体、API的标签和包装材料、供应商的名字、供应商的控制号,如果知道,还有其他的鉴定号、收据上的分配号、及接收日期
●进行任何测试或检测的结果和由此得到的结论
●跟踪原料使用的记录
●API标签和包装材料与所建立的规范的一致性的检测文件
●关于拒收的原料、中间体或API标签和包装材料的最后决定
主要的(经改进的)标签应与发行的标签比较保存。
D.主要生产说明(主要生产和控制记录)(6.4)
为了保障批与批之间的一致性,应准备每一个中间体和API的主要生产说明,由一个人注明日期和签名,再由质量部门的另一人单独核实,标明日期和签名。
主要生产说明应包括:
●生产的中间体或API的名称,适当的话,文件号
●以名称或编号有序的列出原料和中间体的完整的清单,以便鉴别特殊的质量特征
●所用的每一种原料或中间体的质量和含量的精确叙述,包括测量单元。
如果质量不固定,则对于每一批规格和产率的计算也应包含在内。
在其被证明时数量的不同也应包括在内
●产品的位置和主要使用生产的仪器
●详细的生产说明,包括:
✓必须依照的顺序
✓使用的进程参数的范围
✓适当的话,取样说明和内部进程控制及其标准
✓适当的话,单独的进程步骤或所有的进程的时间期限
✓在进程或时间的适当阶段所预期的产率
●适当的话,还要跟着列出特别的符号和预防措施,或者与其前后对照
●中间体或API的贮存说明要保证它使用的适合性,若适当,包括标签和包装材料和特别的贮存条件的时间期限
E.批生产记录(批生产和控制记录)(6.5)
对于每一种中间体和API都应准备批生产记录,它应该包括跟每一批产品有关的完整的信息。
批生产记录应在发行之前被检验,以确保它是一个正确的版本、一个对适当的主要产品说明的清晰再现。
如果批生产记录是从主要文件的单独一部分得来,那么该文件就必须包括参考的目前正在使用的主要产品说明。
这些记录应该在发行时使用唯一的批号或认证号、日期和签名。
在连续的生产中,产品的编号可以与时间和日期一同作为唯一的识别码,直到最终的号码分配。
批生产记录(批生产和控制记录)中每一个重要步骤的完整文件应包含:
●日期,适当的话,时间
●使用的主要设备(如:
反应器、干燥器、粉碎机等)的说明
●每个批次特定的认证,包括重量、尺寸和生产中的原料、中间体或任何再加工物料批号
●重要进程参数真实的结果记录
●任何已完成的取样
●实施和直接管理或检验操作中每一重要步骤的人员签
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