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糖尿病诊断治疗
糖尿病病因学分类(WHO,1999)
1.1型糖尿病(胰岛B细胞破坏,常导致胰岛素绝对缺乏)
A.自身免疫性(急发型、缓发型)
B.特发性
2.2型糖尿病(从胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗)
3.其他特异型
A.胰岛B细胞功能基因异常
·第12号染色体,肝细胞核因子1α(HNF-1α)基因突变(MODY3)
·第7号染色体,葡萄糖激酶(GCK)基因突变(MODY2)
·第20号染色体,肝细胞核因子4α(HNF-4α)基因突变(MODY1)
·线粒体DNA
·其他
B.胰岛素作用基因异常
·A型胰岛素抵抗
·矮妖精貌综合征(Leprechaunism)
·Rabson-Mendenhall综合征
·脂肪萎缩性糖尿病
·其他
C.胰腺外分泌疾病:
胰腺炎、创伤/胰腺切除术后、胰腺肿瘤、胰腺囊性纤维化、血色病、纤维钙化性胰腺疾病及其他
D.内分泌疾病:
肢端肥大症、库欣综合征、胰高糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤、醛固酮瘤及其他
E.药物或化学制剂所致:
Vacor(N-3吡啶甲基N-P硝基苯尿素)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、α-肾上腺素能激动剂、噻嗪类利尿剂、苯妥因钠、α-干扰素及其他
F.感染:
先天性风疹、巨细胞病毒感染及其他
G.免疫介导的罕见类型:
僵人(stiff-man)综合征、胰岛素自身免疫综合征、胰岛素受体拮抗及其他
H.可伴糖尿病的遗传综合征:
Down综合征、Klinefelter综合征、Turner综合征、Wolfram综合征、Friedrich共济失调、Huntington舞蹈病、Laurence-Moon-Beidel综合征、强直性肌营养不良、卟啉病、Prader-Willi综合征及其他
4.妊娠糖尿病
糖尿病诊断标准(WHO,1999)
静脉血浆葡萄糖值mmol/L(mg/dl)
空腹血糖
随机血糖
OGTT2h血糖
糖尿病
≥(126)或
≥(200)或
≥(200)
血糖稳定损害
空腹血糖受损
≥(110)~<(126)
糖耐量减退
≥(140)~<(200)
正常
<(110)
<(140)
空腹血糖、随机血糖及OGTT均可用于糖尿病的诊断,必要时在次日复查核实。
空腹葡萄糖受损(impairedfastingglucose,IPG)和葡萄糖耐量减退(impairedglucosetolerance,IGT)是未达糖尿病诊断标准的高血糖状态,称糖尿病前期(pre-diabetes)。
IFG和IGT都是发生糖尿病和血管疾病的危险因素。
最近研究表明,生活方式干预能延缓其发展至2型糖尿病的速度。
1型与2型糖尿病的鉴别
1型糖尿病
2型糖尿病
起病年龄及其峰值
多<25岁,12~14岁
多>40岁,60~65岁
起病方式
多急剧,少数缓慢
缓慢而隐袭
起病时体重
多正常或消瘦
多超重或肥胖
“三多一少”症状
常典型
不典型,或无症状
急性并发症
酮症倾向大,易发生酮症酸中毒
酮症倾向小,50岁以上者易发生非酮症高渗性昏迷
慢性并发症
肾病
35%~40%,主要死因
5%~10%
心血管病
较少
>70%,主要死因
脑血管病
较少
较多
胰岛素及C肽释放试验
低下或缺乏
峰值延迟或不足
胰岛素治疗及反应
依赖外源性胰岛素生存,对胰岛素敏感
生存不依赖胰岛素,应用时对胰岛素抵抗(30%~40%)
糖尿病并发昏迷的鉴别
酮症酸中毒
低血糖昏迷
高渗性昏迷
乳酸性酸中毒
病史
糖尿病及DKA诱因史
糖尿病及治疗、进餐少、活动过度史
老年人、多无糖尿病史,常有感染、呕吐、腹泻史
肝、肾功能不全、低血容量休克、心衰、饮酒、服苯乙双胍史
起病症状
慢,1~4天,有厌食、恶心、口渴、多尿、嗜睡等
急,以小时计算,有饥饿感、多汗、心悸、手抖等交感神经兴奋表现
慢,1~2周,嗜睡、幻觉、抽搐等
较急,1~24h,厌食、恶心、昏睡及伴发病症状
体征
皮肤
失水、干燥
潮湿、多汗
失水
失水、潮红
呼吸
深、快
正常
快
深、快
脉搏
细速
速而饱满
细速
细速
血压
下降或正常
正常或稍高
下降
下降
化验
尿糖
++++
阴性或+
++++
阴性或+
尿酮
+~+++
阴性
阴性或+
阴性或+
血糖
升高,多为~L
显着降低,<L
显着升高,多>L
正常或增高
血钠
降低或正常
正常
正常或显着升高
正常或增高
pH
降低
正常
正常或稍低
降低
CO2-CP
降低
正常
正常或降低
降低
乳酸
稍升高
正常
正常
显着升高
血浆渗透压
正常或稍高
正常
显着升高
正常
胰岛素治疗
1.适应症
①所有1型和妊娠糖尿病患者必须接受胰岛素治疗。
②发生以下情况的2型糖尿病患者也需要胰岛素治疗:
1)非酮症高渗性昏迷、乳酸性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒或反复出现酮症;
2)血糖控制不良的增殖型视网膜病变;
3)重症糖尿病肾病;
4)神经病变导致严重腹泻、吸收不良综合征;
5)合并严重感染、创伤、手术、急性心肌梗死及脑血管意外等应激状态;
6)肝、肾功能不全;
7)妊娠期及哺乳期;
8)磺脲类药物原发性和继发性失效;
9)显着消瘦;
10)同时患有需用糖皮质激素治疗的疾病,如系统性红斑狼疮、腺垂体功能减退等;
11)某些特异性糖尿病,如坏死性胰腺炎等;
12)某些新诊断的2型糖尿病,一开始就胰岛素强化治疗。
2.胰岛素制剂
几种胰岛素制剂及其作用时间
作用类别
注射
途径
作用时间(h)
给药时间
开始
最强
持续
超短效
赖脯胰岛素
皮下
~
~
3~5
进餐前
门冬胰岛素
皮下
~
1~3
3~5
进餐前
短效
胰岛素
静脉
即刻
2
按病情需要
皮下
2~4
6~8
每餐前半小时
单峰中性胰岛素
同上
诺和灵R
1~3
6~8
优必林-常规
1~3
8
中效
NPH
皮下
2~4
8~12
18~24
早或晚睡前
单峰中效胰岛素
同上
每日1~2次
诺和灵N
4~12
18~24
优必林-中效
1~2
6~12
18~24
长效
特慢胰岛素锌悬液
皮下
5~7
16~18
30~36
早餐或晚餐前1h
诺和灵UL
同上
每日1次
优必林UL
同上
PZI
3~4
14~20
24~36
单峰PZI
同上
特慢
甘精胰岛素
皮下
1~2
无峰值
24
睡前1次
Detemir
同上
预混
诺和灵30R
皮下
2~8
24
早餐或晚餐前
优必林70/30
同上
半小时
诺和灵50R
同上
每日1~2次
3.使用原则和剂量调节应在一般治疗和饮食治疗的基础上使用胰岛素。
(1)联合疗法:
在原用量口服降糖药的基础上,加睡前注射一次中效胰岛素,大多数病人的空腹血糖可迅速达到满意控制,也可改善对口服药的反应,逐渐使日间的血糖也达到良好控制,所用胰岛素剂量因人而异。
如联合治疗不能满意控制餐后血糖,应改为常规胰岛素治疗。
(2)常规胰岛素治疗:
①中效或长效胰岛素于早或晚餐前皮下一次注射,多数病人餐后血糖难以得到满意控制,该方案已很少应用。
②早、晚餐前各注射一次混合胰岛素,部分病人能达到严格控制全天血糖的目的,可用中效与短效用时混合,二者比例、每日总剂量因人而异,也可用预混制剂。
早餐前用量约占一日总量的2/3,或早、晚的剂量大致相等。
(3)胰岛素强化治疗
三餐前短效加睡前中效胰岛素注射或早、午餐前短效和晚餐前短效加长效胰岛素注射。
短效胰岛素用量早餐前最多,晚餐前次之,午餐前最少;短效与长效胰岛素混合比例为2~4:
1。
对于需要从静脉补充葡萄糖的糖尿病病人,可按每2~4g葡萄糖加1U短效胰岛素,但必须监测血糖,随时调整剂量。
胰岛素治疗应由小剂量开始,根据血糖测定结果,每2~3天调整剂量一次,直到取得最佳疗效。
胰岛素抗药性:
人体多次接受胰岛素注射1个月后,可出现胰岛素抗体,又因靶细胞胰岛素受体及受体后缺陷以及胰岛素受体抗体等因素,极少数病人可表现胰岛素抗药性,即在无酮症酸中毒及拮抗胰岛素因素存在的情况下,每日胰岛素需要量超过100U或200U。
2型糖尿病代谢控制指标
指标
理想
良好
差
血浆葡萄糖(mmol/L)
空腹
~
≤
>
非空腹
~
≤
>
HbAlc(%)
<
~
>
血压(mmHg)
<130/80
>130/80~<140/90
≥140/90
BMI
男性
<25
<27
≥27
女性
<24
<26
≥26
血脂(mmol/L)
总胆固醇
<
≥
≥
HDL-C
>
~
<
LDL-C
<
~
>
甘油三酯
<
<
≥
糖尿病合并妊娠的治疗
无论是妊娠糖尿病还是妊娠前已有糖尿病,妊娠对糖尿病以及糖尿病对孕妇和胎儿均有复杂的相互影响。
胎儿靠母体葡萄糖得到能量,使孕妇的空腹血糖低于妊娠前水平,而血游离脂肪酸和酮酸浓度升高;胎盘胰岛素酶增加胰岛素的降解,胎盘泌乳素和雌激素可拮抗胰岛素作用,使胰岛素需要量增加,分娩后其敏感性恢复,胰岛素用量骤减;病人易合并泌尿系感染、羊水过多和子痫;持续高血糖可造成巨大婴儿、胎儿畸形、新生儿低血糖症、新生儿呼吸窘迫综合征等,使胎儿宫内及新生儿围生期死亡率显着增加。
妊娠期间血糖控制达到满意标准,对确保母、婴安全至关重要。
育龄糖尿病妇女在计划怀孕前即应开始接受强化胰岛素治疗,直到妊娠结束。
饮食治疗原则与非妊娠糖尿病病人相同,总热量约每日每千克体重159kJ,妊娠期间总体重增加宜在12kg左右;碳水化合物摄取量每日200~300g,过少易发生酮症;蛋白质每日每千克理想体重~2.0g。
全天总热量应分5~6次进餐,有助于稳定控制血糖,减少餐后高血糖和餐前低血糖的发生机会。
应选用单组分人胰岛素短效制剂,必要时加用中效制剂,忌用口服降糖药。
36周前早产婴儿存活率低,38周后胎儿宫内死亡率高,故在妊娠32~36周时宜住院治疗直到分娩。
住院期间应同时监护产科情况,必要时引产或剖宫产。
产后应注意对新生儿低血糖症的预防和处理。
绝大多数妊娠糖尿病病人在分娩后即可停用胰岛素,个别病人仍需小剂量胰岛素治疗。
(四)运动疗法
运动疗法能改善血糖控制,提高胰岛素敏感性。
应进行有规律的运动,每次30~60min,每天1次或每周4~5次。
活动强度应限于有氧代谢运动,即约为最大耗氧量VO2max的60%。
可用运动中脉率进行估算(运动中耗氧量为VO2max的60%时脉率=170-年龄),如一57岁糖尿病患者其运动中脉率约为170-57=113次/分左右。
运动前应仔细检查有无糖尿病并发症,在医生指导下制定运动方案。
糖尿病运动适应症:
①2型糖尿病血糖在L以下者,尤其是肥胖者;
②1型糖尿病病情稳定者,宜在餐后进行,时间不宜过长,餐前胰岛素应在腹壁皮下注射,运动时不至于使胰岛素过快吸收。
有下列情况时不宜进行较剧烈的体育锻炼:
①1型糖尿病病情未稳定或伴有慢性并发症者;
②合并严重糖尿病肾病者;
③伴严重高血压或缺血性心脏病者;
④伴有眼底病变者;
⑤糖尿病足者;
⑥脑动脉硬化、严重骨质疏松或机体平衡功能障碍者。
对不能主动进行体育活动者,应由他人协助进行,或进行必要的被动运动。
(五)口服降糖药治疗
1.磺脲类(Sulfonylureas,SU)
SU的作用机制:
主要是刺激胰岛B细胞分泌胰岛素。
SU与胰岛B细胞表面的特异受体结合(SUR),抑制细胞膜表面ATP敏感的K+通道(ATP-K+),使之关闭,细胞内浓度升高依次发生细胞膜去极化,细胞膜上电压依赖的Ca2+通道开放,细胞外Ca2+进入细胞内,B细胞内Ca2+浓度增高,刺激胰岛素分泌。
SU还抑制磷酸二酯酶(cAMP的降解酶)的活性致细胞内cAMP水平升高,使B细胞内游离钙进一步升高。
因此,SU的降糖作用有赖于尚存在的相当数量(30%)以上的功能B细胞。
SU本身是否有胰腺外降糖作用,意见不一。
SU不刺激胰岛素的合成。
SU的适应症:
①饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获良好控制的2型糖尿病患者,如已应用胰岛素治疗,每日用量在20~30U以下者;
②肥胖的2型糖尿病患者应用双胍类等药物治疗后血糖控制仍不满意或因胃肠道反应不能耐受者;
③SU继发性失效后可与胰岛素联合治疗,不必停用SU。
SU的禁忌症:
①1型糖尿病;
②2型糖尿病合并严重感染,酮症酸中毒、高渗性昏迷等,大手术或合并妊娠时应暂停SU,改为胰岛素治疗;
③2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝、肾功能不全时;
④哺乳期糖尿病患者。
SU不宜用于:
①血浆胰岛素水平显着升高者;②2型糖尿病有酮症倾向者。
SU应在餐前半小时服用。
应用时要注意与其他药物的相互作用。
有些药物
药物
机制
增强SU
降糖效应
水杨酸制剂、磺胺类药物、保泰松、氯霉素、胍乙啶、利血平、β-肾上腺素能拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂等
减弱糖异生或降低SU与血浆蛋白结合,或降低SU在肝的代谢和肾的排泄等机制
减低SU
降糖作用
噻嗪类利尿药、呋塞米、利尿酸、糖皮质激素、雌激素、钙拮抗剂、苯妥英钠、苯巴比妥等
抑制胰岛素释放,或拮抗胰岛素作用,或促进SU在肝降解
第一代SU以甲苯磺丁脲(tolbutamide)和氯磺丙脲(chlorpropamide)为代表;第二代主要有格列苯脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliqui-done)、格列波脲(glibornuride)和格列美脲(glimepiride)等。
其剂量和作用时间见下表。
磺脲类药物剂量和作用时间
药物
每片剂量
(mg)
剂量范围
(mg/d)
每日服
药次数
半衰期
(h)
作用时间
开始
最强
持续
甲苯磺丁脲
500
500~3000
2~3
4~8
4~6
6~12
氯磺丙脲
100,250
100~500
1
36
4
10
20~60
格列苯脲
~15
1~3
10~16
2~6
16~24
格列齐特
80
80~240
1~3
12
5
10~20
格列吡嗪
5
5~30
1~3
3~6
1
~2
8~12
格列喹酮
30
30~180
1~3
1~2
10~20
格列波脲
25
~75
1~3
6~12
12~24
格列美脲
1,2
1~6
1
4~7
3~5
24
近年来的趋势是选用第2代SU。
从小剂量开始,根据血糖必要时每周增加剂量一次,直到取得良好控制效果。
不同个体所需药物剂量不同,但不应超过最大剂量范围。
各种SU不宜联合应用。
接受足量(近来倾向于次足量)SU连续治疗1个月仍未能控制病情,空腹血糖仍高于14mmol/L(250mg/dl)者,称原发性失效,约占治疗病人的5%,多见于肥胖或胰岛素B细胞储备功能低下者,此时可加用双胍类等其他口服降糖药或胰岛素治疗。
SU治疗已取得良好疗效,但经过一段时间后(1个月以上,多数在1年以上)疗效逐渐减弱,需加大剂量,直至服用足量(或次足量)SU仍不能达到满意血糖控制,称继发性失效,年发生率为5%~10%。
发生继发性失效时,应重新审查适应症及可能存在的可消除性诱因(如应激、饮食治疗的依从性、药物服用方法等),并予以纠正;经处理后血糖仍未得到良好控制,可加用或改用胰岛素治疗。
SU的主要副作用是低血糖反应,与剂量过大,饮食配合不妥、使用长效制剂或同时应用增强SU降糖作用药物有关。
其他副作用有恶心、呕吐、消化不良,胆汁淤滞性黄疸,肝功能损害,白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血、溶血性贫血、血小板减少,皮肤瘙痒、皮疹和光敏性皮炎等。
这些副作用少见,一旦出现,应立即停药,并给予相应处理。
胰岛B细胞膜上SUR与KIR(potassiuminwardrectifiers,钾内向调校子)结合成ATP-K+,该通道有多种亚型,在心肌、血管平滑肌等多种组织表达,ATP-K+开放时,出现血管扩张、缓解组织缺血等效应,是机体对组织缺血的保护性反应(缺血预适应)。
对有心、脑等缺血性疾病的2型糖尿病者,应选用对B细胞膜ATP-K+有高亲和力和高选择性的SU。
临床研究证明达美康(格列齐特)、瑞易宁(格列吡嗪缓释片)等在治疗浓度下不阻断心、血管ATP-K+开放所激发的输血管效应。
2.双胍类(biquanides)
双胍类药物通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺苷酸环化酶的抑制,减少肝糖异生及肝糖输出,促进无氧酵解,增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用,抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收等改善糖代谢。
此外,双胍类还具有增加纤溶、抑制PAI-I、调整血脂等作用。
本类药物对正常血糖并无降低作用,单独应用不引起低血糖。
主要适应症:
①超重或肥胖2型糖尿病;
②与其他口服降糖药联合应用;
③胰岛素治疗的糖尿病患者,包括1型糖尿病,加用双胍类药物有助于稳定血糖,减少胰岛素用量;
④肥胖症,尤其是伴多囊卵巢综合征的女性。
禁忌症:
除1型糖尿病外,凡忌用SU的情况也忌用双胍类治疗。
乳酸性酸中毒、严重缺氧、心衰、严重肝病和肾病、哺乳期者禁用。
常用药物:
二甲双胍,500~2000mg/d,分2~3次口服。
常见副作用是胃肠道反应,表现为口干苦和金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻等,进餐中服药及由小剂量开始可减轻。
偶有过敏反应,表现为皮肤红斑、荨麻疹等。
双胍类药物最严重的副作用是可能诱发乳酸性酸中毒,但少见。
3.葡萄糖苷酶抑制剂(glucosidaseinhibitors)
作用机制:
α-葡萄糖苷酶抑制剂在小肠粘膜刷状缘竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和异麦芽糖酶,延缓葡萄糖和果糖等的吸收,可降低餐后血糖。
对乳糖酶无抑制作用,不影响乳糖的消化吸收。
适应症:
本类药物可用于2型糖尿病治疗,单独应用可降低餐后血糖和血浆胰岛素水平,与其他口服降糖药联合应用可提高疗效;对于1型糖尿病或胰岛素治疗的2型糖尿病患者,加用本药可改善血糖控制,减少胰岛素用量。
禁忌症:
①对此药过敏;
②肠道疾病,如炎症、溃疡、消化不良、疝等;
③血肌酐180μmol/Ldl);
④肝硬化;
⑤妊娠、哺乳期妇女(尚无应用经验);
⑥合并感染、创伤、酮症酸中毒等。
阿卡波糖(acabose),起始剂量25~50mg,1日3次,日最大剂量300mg;伏格列波糖(voglibose),起始剂量,1日3次,日最大剂量。
进餐时嚼服。
主要副作用:
腹胀、排气增加、腹痛、腹泻等。
数周后,在小肠中、下段α-葡萄糖苷酶被诱导出来,碳水化合物在整个肠内逐渐吸收,上述消化道反应即减轻、消失。
此类药物口服后很少被吸收,主要在肠道降解或原形随大便排出。
4.噻唑烷二酮类(thiazolidinediones,TZD)
可增强胰岛素在外周组织的敏感性,减轻胰岛素抵抗,为胰岛素增敏剂,药物进入靶细胞后与核受体结合,激活PPAR-γ核转录因子,可调控多种影响糖、脂代谢基因的转录,使胰岛素作用放大。
主要用于2型糖尿病的治疗,尤其存在胰岛素抵抗者,可单独或与其他类口服降糖药、胰岛素联合应用。
不宜用于1型糖尿病、酮症酸中毒、严重和急性心衰及ALT>正常上限倍者。
常见副作用有头痛、头晕、乏力、恶心、腹泻,少见有轻至中度贫血、水肿、体重增高和胆固醇血症等。
本药可使绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵,如不注意避孕则有妊娠的可能,部分病人可出现肝功能异常,少数可发生肝损害,服药期间需监测肝功能,与其他类降糖药合用时有发生低血糖的危险,必要时可减少合用药的剂量。
本类药物:
罗格列酮(rosiglitazone),起始剂量4mg/d,最大剂量8mg/d,1次或分次口服;
吡格列酮(pioglitazone),起始剂量15~30mg/d,最大剂量45mg/d;
其他还有环格列酮(ciglitazone)等。
5.非SU胰岛素促分泌剂
(1)瑞格列奈(repeglinide):
为苯甲酸衍生物,与胰岛B细胞膜上36kD特异蛋白结合,使钾通道关闭而促进胰岛素分泌。
口服后作用快,1h达峰,后迅速下降,半衰期1h,4~6h清除,主要由胆汁经肠道排泄,8%由尿排除,代谢产物无降糖活性,发生低血糖少。
,1日3次,饭前0~30min服用,最大日剂量3mg。
(2)那格列奈(nateglinide):
为苯甲酸衍生物,与B细胞SUR有较高的组织选择性。
吸收快,1h达峰,半衰1~5h。
起始剂量60~120mg,1日3次,最大剂量540mg,餐前30min内服用。
6.其他类
长效胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物Lipaglutide有抑制食欲及降低血糖作用,可单用或与二甲双胍合用。
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