年产10吨青紫霉素发酵工厂设计.docx
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年产10吨青紫霉素发酵工厂设计
目录
1.前言1
1.1产品介绍1
1.2发展历史2
1.3临床应用2
1.4注意事项2
2.设计任务3
2.1项目名称3
2.2生产方法3
2.3生产能力3
2.4主要原辅料3
2.5发酵工段产品4
3.产品方案4
3.1产品名称及性质4
3.2产品质量规格4
3.3产品规模4
3.4产品包装方式4
4.生产方法和工艺流程4
4.1路线选择——生物发酵法4
4.2工艺流程5
4.2.1工艺流程的设计原则5
4.2.2生产菌株的选育5
4.2.3斜面孢子培养5
4.2.4种子液培养6
4.2.5发酵液培养6
4.2.6发酵液的后处理6
5.发酵车间的组成和生产制度7
5.1发酵车间组成及其所需时间7
5.2发酵车间人员配置7
6.物料及热量衡算7
6.1物料衡算7
6.1.1物料流程图7
6.1.2发酵车间物料衡算8
6.2热量衡算10
6.3发酵车间水衡算11
6.4发酵过程无菌空气消耗量计算12
6.4.1单罐发酵无菌空气耗用量12
6.4.2种子培养等其他无菌空气耗量13
6.4.3发酵车间高峰无菌空气消耗量13
6.4.4发酵车间无菌空气年耗量13
6.4.5发酵车间无菌空气单耗13
7.主要工艺设备的设计和选型14
7.1设备设计与选型的原则14
7.2发酵罐的选型14
7.2.1发酵罐容积的确定14
7.2.2生产能力计算14
7.2.3罐个数的确定15
7.2.4主要尺寸的计算15
7.2.5冷却面积的计算15
7.3种子罐的选型16
7.3.1种子罐容积和数量的确定16
7.3.2主要尺寸确定16
7.3.3冷却面积的计算17
8.厂址的选择17
8.1发酵厂址选择概述17
8.2厂址自然条件的选择17
8.2.1地理位置17
8.2.2地形、地势和地质18
8.2.3水文18
8.2.4气象18
8.3厂址经济条件的选择19
8.3.1能源供应19
8.3.2给排水19
8.3.3交通运输条件19
8.3.4技术经济条件19
8.3.5特殊要求19
9.发酵工厂的三废处理20
9.1废水的处理20
9.2废气的处理20
9.3废渣的处理21
参考文献:
21
附图一:
种子罐发酵罐设计图22
附图二:
青紫霉素发酵流程图23
附图三:
育种发酵车间平面图24
附图四:
发酵工厂平面布局图25
1.前言
1.1产品介绍
青紫霉素又称利维霉素(lividomycin),是由青紫链霉菌产生的,分子式为C29H55N5O19。
青紫霉素是多组分抗生素,主要成分有A和B,A是由①葡萄糖;②2,6-二氨基–D--葡萄糖;③D–核糖;④脱氧链霉胺;⑤2-氨基-2,3–去氧葡萄糖五个糖分子通过糖苷键所组成的氨基糖苷类抗生素。
青紫霉素B较A结构少了一个分子的葡萄糖。
它们都是碱性抗生素,能和酸结合成盐,临床上常用青紫霉素A的硫酸盐。
硫酸青紫霉素为白色粉末,无臭,味微苦,吸湿性强。
易溶于水,微溶于甲醇,不溶于无水乙醇,乙醚,丙酮等有机溶剂。
其水溶液在中性和碱性条件下稳定,酸性下不稳定。
本品主要是抑制细菌细胞壁转肽酶,阻止细胞壁合成中的粘肽交联,从而抑制细胞壁合成,导致细菌破裂死亡。
对大多数革兰阳性菌、革兰阴性球茵和某些革兰阴性杆菌、螺旋体及放线菌有强大抗菌活性。
敏感主葡菌、肺炎球菌、淋球菌、链球菌、脑膜炎球菌等对本品高度敏感,炭疽杆菌、白喉杆菌、梭状芽胞杆菌、流感杆菌等对本品很敏感,但对大肠杆茵、绿脓杆菌、痢疾杆菌等无效。
青紫霉素的化学结构
1.2发展历史
青紫霉素(lividomycin)是日本1970年发现的一个新氨基糖普类的广谱抗生素,对革兰氏阳性菌,阴性菌和分枝杆菌如:
金黄色萄葡球菌,白喉杆菌,产气杆菌,肺炎杆菌,伤寒杆菌,痢疾杆菌,绿脓杆菌,结核分枝杆菌等均有抑制作用。
据1974--1975年日本临床报告300多病例,对某些绿脓杆菌引起的尿路感染,肾孟肾炎,膀脱炎,细菌引起的支气管炎,急性肺炎,呼吸道感染等均取得良好疗效。
1.3临床应用
本品主要用于敏感菌引起的各种感染,如呼吸系统感染、肺炎、支气管炎、脑膜炎、心内膜炎、腹拮炎、中耳炎、败血症、淋病、梅毒、自喉、鼠咬热、气性坏疽、炭疽等。
颗粒剂适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎,敏感菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎及口腔脓肿,肺炎支原体所致的肺炎,敏感细菌引起的皮肤软组织感染,也可用于对青霉素、红霉素耐药的葡萄球菌感染。
1.4注意事项
1、治疗矛盾,赫氏反应(Herxheimerreaction),用本品治疗梅毒或其他感染时,有可能出现发热、出汗、头痛和损伤部位反应等症状加剧的矛盾现象,称赫氏反应,原因可能为杀死的病原体释放的内毒素所致,或病灶消炎过快,组织修复迟,妨碍器官功能所致。
2、治疗过程中可能发生二重感染,常见的有耐青霉素金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌或白色念珠菌感染。
3、肌内注射青霉素钾盐局部疼痛较明显,可用含0.2%盐酸利多卡因、0.8%氯化钠注射液作稀释剂,以减轻疼痛。
4、应用本品期间,可对某些诊断产生干扰,可使硫酸酮法测定尿糖时,出现假阳性。
5、破伤风和白喉患者,应采用青霉素杀灭病原菌,阻止产生毒素,但不能代替抗毒素治疗。
2.设计任务
2.1项目名称
年产10吨青紫霉素发酵车间工艺设计
2.2生产方法
以青紫链霉菌为产生菌,发酵生产青紫霉素,通过发酵液后处理,获得白色粉末状硫酸青紫霉素
2.3生产能力
年产10吨青紫霉素
2.4主要原辅料
青紫链霉菌、淀粉、糊精、葡萄糖、酵母粉、硝酸钠等
2.5发酵工段产品
青紫霉素A,青紫霉素B
3.产品方案
3.1产品名称及性质
青紫霉素硫酸盐。
白色粉末,无臭,味微苦,吸湿性强。
易溶于水,微溶于甲醇,不溶于无水乙醇,乙醚,丙酮等有机溶剂。
其水溶液在中性和碱性条件下稳定,酸性下不稳定。
3.2产品质量规格
注射液(肌内注射):
50mg(1ml)100mg(2ml)
3.3产品规模
10T/a
3.4产品包装方式
瓶装
4.生产方法和工艺流程
4.1路线选择——生物发酵法
青紫霉素(lividomycin)是日本1970年从土壤筛选获得的一个新氨基糖普类的广谱抗生素,对革兰氏阳性菌,阴性菌和分枝杆菌等均有抑制作用。
1973年广西农科院从白海岛土壤中分离得到一株放线菌StreptomycesNo38975-5,由上海药物研究所,广西农科院协作,进行抗生素的鉴别,有效成份的分离,物理化学性质测定及化学结构分析,初步药理试验,经上海华山医院抗菌素室对临床分离的多种细菌进行了抗菌谱测定,综合上述各项分析结果,证明No38975-5中组份A与日本报导的青紫霉素相同。
根据以上资料,本设计采用生物发酵法,大规模培养青紫链霉菌,利用其代谢产物精制青紫霉素。
4.2工艺流程
4.2.1工艺流程的设计原则
1.保证产品质量符合国家标准,外销产品还必须满足销售地区的质量要求。
2.尽量采用成熟的、先进的技术和设备。
努力提高原料的利用率,提高劳动生产率,降低水、电、汽及其他能量的消耗,降低生产成本,使工厂建成后能够迅速投入生产,使短期内达到设计生产能力和产品质量要求,并做到生产稳定、安全、可靠。
3.尽量减少三废的排放量,有完善的三废治理措施,以减少或消除对环境的污染,并做好三废的回收和综合利用。
4.确保安全生产,以保证人身和设备的安全。
5.生产过程尽量采用机械化和自动化操作,实现稳产、高产。
4.2.2生产菌株的选育
将土壤筛选所得的青紫链霉菌作为出发菌株,经高能电子的诱导,再移植斜面经自然分离,多次筛选,获得生产能力比出发菌株提高多倍的青紫链霉菌株。
4.2.3斜面孢子培养
培养基配方:
葡萄糖1%,蛋白胨0.5%,牛肉膏0.5%,氯化钠0.5%,琼脂2.4%,pH7.5条件下于冰箱内冷藏保存。
4.2.4种子液培养
培养基配方:
淀粉1%,糊精1.5%,豆饼粉1.5%,NaNO30.05%,KH2PO40.02%,酵母粉0.5%,NaCl0.3%,CaCO30.5%,MgSO40.05%,pH自然,加消沫油0.1%
接种量:
100立升种子液接种4只茄子瓶
装量:
250立升液实装100立升种子液
出液控制:
培养液浓厚,外观转絮状,菌丝呈网状
4.2.5发酵液培养
培养基配方:
葡萄糖1%,淀粉1%,糊精1%,豆饼粉2%,酵母粉0.5%,NaNO30.1%,KH2PO40.015%,CaCO30.05%,MgSO40.05%,pH自然,加消沫油0.1%
接种量:
15%
装量:
2500立升液实装1000立升
出液控制:
外观微红,菌丝浓度24%-26%,菌丝呈网状
4.2.6发酵液的后处理
发酵液处理732-Na树脂吸附解脱
发酵液酸化液
饱和树脂
脱色薄膜浓缩细110-NH3树脂
解脱液
脱色液
浓缩液
饱和树脂
梯度洗脱调pH,加硅藻土细110树脂吸附
收集A组分
A组分滤液
饱和树脂
2NH40H洗脱减压浓缩中和,无水酒精结晶
洗脱液
浓缩液
A结晶液
过滤,真空干燥
硫酸青紫霉素
5.发酵车间的组成和生产制度
5.1发酵车间组成及其所需时间
配料
搅拌
投料
蒸汽灭菌
冷却接种
发酵反应
清洗罐体
0.8h
0.5h
0.5h
1h
1.2h
48h
1.5h
5.2发酵车间人员配置
工段
名称
岗位
名称
人员配置
值班制
人数
每班
轮休
合计
发酵工段
配料罐
2
1
1
2
发酵罐
7
3
4
7
过滤烘干
6
2
4
6
其他
车间主任
/
1
/
1
车间副主任
/
1
/
1
合计
/
15
8
9
17
6.物料及热量衡算
6.1物料衡算
6.1.1物料流程图
发酵罐种子罐
葡萄糖1%
淀粉1%
糊精1%
豆饼粉2%
酵母粉0.5%
NaNO30.1%
KH2PO40.015%
CaCO30.05%
MgSO40.05%
消沫油0.1%
淀粉1%
糊精1.5%
豆饼粉1.5%
NaNO30.05%
KH2PO40.02%
酵母粉0.5%
NaCl0.3%
CaCO30.5%
MgSO40.05%
消沫油0.1%
料水比1:
4料水比1:
4
自来水
25℃
升温升温
65-100℃121℃
液化灭菌
30min30min
加消沫剂及微量物料维持0.05-0.1MPa
灭菌30min121℃0.1-0.12MPa
降温至36℃降温至36℃
发酵罐接种量15%
6.1.2发酵车间物料衡算
发酵液量生产10吨纯度为82.5%青紫霉素,絮耗用原辅材料及其他物料量如下:
(1)发酵液量:
V1=10000÷(0.825×99%)=12244(m3)
式中0.825---青紫霉素产量(kg/m3)
99%---除去倒罐率1%后的发酵成功率
(2)发酵液配置需制糖量(以纯糖计):
m1=V1×100=1224400(kg)
(3)种子液量:
V2=15%×V1=1836.6(m3)
式中15%---接种量
(4)种子培养液所需糖量:
m2=40×V2=40×1836.6=73464(kg)
(5)生产10吨青紫霉素需糖量:
m=m1+m2=1297864(kg)
(6)葡萄糖耗用量:
m(葡萄糖)=1000×1%×V1=1.22×105(kg)
(7)淀粉耗用量:
m(淀粉)=1000×1%×(V1+V2)=1.41×105(kg)
(8)糊精耗用量:
m(糊精)=1000×1%×V1+1000×1.5%×V2=1.5×105(kg)
(9)豆饼粉耗用量:
m(豆饼粉)=1000×2%×V1+1000×1.5%×V2=2.72×105(kg)
(10)酵母粉耗用量:
m(酵母粉)=1000×0.5%×(V1+V2)=7.04×104(kg)
(11)NaNO3耗用量:
m(NaNO3)=1000×0.1%×V1+1000×0.05%×V2=1.32×104(kg)
(12)KH2PO4耗用量:
m(KH2PO4)=1000×0.015%×V1+1000×0.02%×V2=2.2×103(kg)
(13)CaCO3耗用量:
m(CaCO3)=1000×0.05%×V1+1000×0.5%×V2=1.53×104(kg)
(14)MgSO4耗用量:
m(MgSO4)=1000×0.05%×(V1+V2)=7.04×103(kg)
(15)NaCl耗用量:
m(NaCl)=1000×0.3%×V2=5.51×103(kg)
(16)消沫油耗用量:
m(消沫油)=1000×0.1%×(V1+V2)=1.41×104(kg)
10T/a青紫霉素发酵车间的物料衡算表如下:
物料名称
生产10吨青紫霉素物料用量
每日物料用量(300天计)
发酵液量(m3)
12244
41
种子液量(m3)
1836.6
6
发酵用糖量(kg)
1224400
4081
种子用糖量(kg)
73464
245
糖液总量(kg)
1297864
4326
葡萄糖(kg)
1.22×105
408
淀粉(kg)
1.41×105
469
糊精(kg)
1.5×105
500
豆饼粉(kg)
2.72×105
908
酵母粉(kg)
7.04×104
235
NaNO3(kg)
1.32×104
44
KH2PO4(kg)
2.2×103
7
CaCO3(kg)
1.53×104
51
MgSO4(kg)
7.04×103
23
NaCl(kg)
5.51×103
18
消沫油(kg)
1.41×104
47
6.2热量衡算
(一)发酵罐需配料量为:
G1=1000×(1%+1%+1%+2%+0.5%+0.1%+0.015%+0.05%+0.05%+0.1%)=5815(kg)
(二)种子罐需配料量为:
G2=100×(1%+1.5%+1.5%+0.02%+0.05%+0.5%+0.3%+0.5%+0.05%+0.1%)=552(kg)
(三)根据工艺需加水量为:
Gw=4×(5815+552)=25468(kg)
注:
料水比为1:
4
(四)料液总量为:
G=G1+G2+Gw=5815+552+25468=31835(kg)
(五)醪液煮沸耗热量Q总(由发酵工艺流程可知:
Q总=Q’+Q’’+Q’’’)
(1)发酵罐内料液由初始温度t0=25℃加热至t1=121℃耗热Q’:
Q’=G×c×(t1-t0)=31835×3.7×(121-25)=1.13×107(KJ)
其中料液总量G=31835kg,
(2)煮沸过程中蒸汽带出的热量Q’’:
煮沸时间30min,蒸发量为每小时5%,则蒸发水分量为:
V1=G×5%×30÷60=31835×5%×30÷60=795.9(kg)
故Q’’=V1×I=795.9×2198.91=1.75×106(KJ)
其中在温度121℃下水的汽化潜热I=2198.91KJ/kg
(3)热量损失Q’’’:
醪液升温和煮沸过程的热损失约为前两次耗热量的15%,即:
Q’’’=15%(Q’+Q’’)=15%×(1.13×107+1.75×106)=1.94×106(KJ)
(4)由上述结果可得:
Q总=Q’+Q’’+Q’’’=1.13×107+1.75×106+1.94×106=1.49×107(KJ)
(5)故耗用蒸汽量D
使用表压为0.4MPa的饱和蒸汽I=2737.23KJ/kg
D=Q总/[(I-i)η]=1.49×107÷[(2737.23-601.53)×95%]=7343.83(kg)
其中相应冷凝水的焓i=601.53KJ/kg,蒸汽的热效率η=95%
(6)发酵过程每小时最大蒸汽耗量Qmax:
在各步骤中,加热过程耗热量最大,且已知加热时间为30min,热效率为95%,故
Qmax=Q总÷(30÷60×95%)=1.49×107÷(0.5×95%)=3.14×107(KJ/h)
相应的最大蒸汽耗量为:
Dmax=Qmax÷(I-i)=3.14×107÷(2737.23-601.53)=14702(Kg/h)
其中:
使用表压为0.4MPa的饱和蒸汽I=2737.23KJ/kg
相应冷凝水的焓i=601.53KJ/kg
(7)蒸汽单耗
已知发酵需要48小时,放罐,洗罐,维修的时间为60天,一年生产300天,30天用于维修,大概4天生产一批,每年生产75批产品。
据设计,每年发酵次数为75批,供生产青紫霉素10吨。
年耗蒸汽总量为:
DT=D×75=7343.83×75=5.5×105(kg)
每吨成品耗蒸汽量Ds=5.5×105/10=5.5×104(kg)
10T/a青紫霉素发酵车间的热量总衡算表
名称
规格
每吨产品消耗定额(kg)
每小时最大用量(kg/h)
年消耗量(kg/a)
蒸汽
0.4(表压)
5.5×104
14702
5.5×105
6.3发酵车间水衡算
(1)原料预处理用水量
已知一次发酵原料预处理用水量为25468kg,每年发发酵原料预酵次数为75次。
故发酵原料预处理总用水量Gw为:
Gw=25468×75=1.91×106(kg)
(2)发酵工序用水量
①蒸汽灭菌用水量
由上述热量衡算可知
D=Q总/[(I-i)η]=1.49×107÷[(2737.23-601.53)×95%]=7343.83(kg)
其中:
相应冷凝水的焓i=601.53KJ/kg,蒸汽的热效率η=95%
使用表压为0.4MPa的饱和蒸汽I=2737.23KJ/kg
②冷却水用量
已知发酵一次,料液总量G=31835kg,把醪液从t1=121℃冷却至t2=25℃,冷却水使用t3=20℃的深井水,终温t4=70℃,逆流操作,冷却时间t=1h。
则每小时耗水量为:
W=G×c×(t1-t2)÷[c水×t×(t4-t3)]
=31835×3.7×(121-25)÷[4.18×1×(70-20)]=5.4×104(kg)
其中:
发酵液的比热容c=3.7KJ/(kg.K),水的比热容c=4.18KJ/(kg.K)
③年发酵工序用水量
据设计,每年发酵次数为75次,年发酵工序用水量G:
G=(D+W)×75=(7343.83+5.4×104)=4.6×106(kg)
④发酵车间总用水量G总:
G总=G原料+G=1.91×106+4.6×106=6.51×106(kg)
6.4发酵过程无菌空气消耗量计算
发酵车间无菌空气消耗量主要用于菌丝体发酵过程中通风供氧。
6.4.1单罐发酵无菌空气耗用量
10m3规模的通气搅拌发酵罐的通气速率为0.20-0.25vvm。
取最高值0.25vvm进行计算。
(1)单罐发酵过程用气量(常压空气)
V=10×80%×0.25×60=120(m3/h)
式中80%---发酵罐装料系数
(2)单罐年用气量
Va=V×48×75=4.32×105(m3)
6.4.2种子培养等其他无菌空气耗量
一般取这些无菌空气消耗量之和约等于发酵过程空气的耗量的25%。
故这项无菌空气耗量为:
V’=25%×V=25%×120=30(m3/h)
每年用气量为:
Va’=25%×10×Va=25%×10×4.32×105=1.08×106(m3/a)
其中发酵罐个数为10个
6.4.3发酵车间高峰无菌空气消耗量
Vmax=10×(V+V’)=10×(120+30)=1500(m3/h)
6.4.4发酵车间无菌空气年耗量
Vt=10×75×(V+V’)×48=10×75×(120+30)×48=5.4×106(m3/a)
其中发酵罐个数10个,每年发酵批次75批;发酵周期48h
6.4.5发酵车间无菌空气单耗
根据设计,实际青紫霉素年产量m实际=10吨,故发酵车间无菌空气单耗为:
V0=Vt÷G=5.4×106÷10=5.4×105(m3/t)
10T/a青紫霉素发酵车间无菌空气衡算表
发酵罐公称容积(m3)
单罐通气量(m3/h)
种子培养耗气量(m3/h)
高峰空气耗量(m3/h)
年空气耗量(m3)
空气单耗(m3/t)
10
120
30
1500
5.4×106
5.4×105
7.主要工艺设备的设计和选型
7.1设备设计与选型的原则
从设备的设计选型情况,可以反映出所设计工厂的先进性和生产的可靠性。
因此在设备的工艺设计和选型时应该考虑如下原则:
(1)保证工艺过程实施安全可靠(包括设备材质对产品质量的安全可靠;设备材质强度的耐温、耐压、耐腐蚀的安全可靠;生产过程清洗、消
毒的可靠性等)。
(2)经济上合理,技术上先进。
(3)投资省,耗材料少,加工方便,采购容易。
(4)运行费用低,水电汽消耗少。
(5)操作清洗方便,耐用容易维修,备品配件供应可靠,减轻工人劳动强度,实施机械化和自动化方便。
(6)结构紧凑,尽量采用经过实践考验证明确定性能优良的设备。
(7)考虑生产波动与设备平衡,留有一定裕量。
(8)考虑设备故障及检修的备用。
(9)发酵罐生产能力、数量和容积的确定。
7.2发酵罐的选型
7.2.1发酵罐容积的确定
选用单罐公称容量为10m3的六弯叶机械搅拌通风发酵罐,其总容积为10.8m3。
7.2.2生产能力计算
每天需要发酵液量V=41m3
设发酵罐装料系数Φ=0.8,
则每天需要发酵罐的总容积V0=41/Φ=51.25m3
7.2.3罐个数的确定
设需要发酵罐的个数为N1,公称容量为10m3的发酵罐,总容积为10.8m3,根据公式有
N1=V0×t÷(V总×24)=51.25×48÷(10.8×24)=9.49(个)
其中:
发酵生产周期t=48h,一天为
每天需要发酵罐的总容积V0=51.25m3
故取公称容积10m3发酵罐10个。
7.2.4主要尺寸的计算
已知V全=V筒+2V封=10.8m3;封头折边忽略不计,以方便计算。
则有V全=0.785D2×2D+(π/24)D3×2=10.8,H=2D;
解方程得:
1.57D3+0.2
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