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生物药物概论
第二章生物药物概论
教学重点:
生物药物的特点和分类。
教学难点:
不同来源生物药物的制备。
教学手段:
讲授
教学内容
生物药物,包括生物技术药物和原生物制药。
第一节生物药物的来源、特性、分类与制备
正常机体之所以能保持健康状态,具有抵御和自我战胜疾病的能力,正是由于生物体内部不断产生各种与生物体代谢紧密相关的调控物质,如蛋白质、酶、核酸、激素、抗体、细胞因子等,通过它们的调节作用使生物体维持正常的机能。
根据这一特点,我们可以从生物体内提取这些物质作为药物,它们既具有很高的疗效,毒副作用有很小,因此,生物制药是很有前景的一个领域。
一、生物药物的来源
1、生物药物的定义
生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果,从生物体、生物组织、细胞、体液等,综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。
2、生物药物的原料来源
天然的生物材料:
人体、动植物、微生物和各种海洋生物。
随着生物技术的发展,有目的人工制得的生物原料成为当前生物制药原料的重要来源,如用基因工程技术制得的微生物或细胞。
二、生物药物的特性
1、药理学特性
(1)、治疗的针对性强
细胞色素c用于治疗组织缺氧所引起的一系列疾病。
(2)、药理活性高
注射用的纯ATP可以直接供给机体能量。
(3)、毒副作用小、营养价值高
蛋白质、核酸、糖类、脂类等生物药物本身就直接取自体内。
(4)、生理副作用时有发生
生物体之间的种属差异或同种生物体之间的个体差异都很大,所以用药时会发生免疫反应和过敏反应。
2、生产、制备中的特殊性
(1)、原料中的有效物质含量低
激素、酶在体内含量极低。
(2)、稳定性差
生物药物的分子结构中具有特定的活性部位,该部位有严格的空间结构,一旦结构破坏,生物活性也就随着消失。
酶,很多理化因素使其失活。
(3)、易腐败
生物药物营养价值高,易染菌、腐败。
生产过程中应低温、无菌。
(4)、注射用药有特殊要求
生物药物易被肠道中的酶所分解所以多采用注射给药,注射药比口服药要求更严格,均一性、安全性、稳定性、有效性。
理化性质、检验方法、剂型、剂量、处方、储存方式。
3、检验上的特殊性
由于生物药物具有生理功能,因此生物药物不仅要有理化检验指标,更要有生物活性检验指标。
三、生物药物的分类
三种分类方法,结构、来源、生理功能和用途。
1、按药物的结构分类
按结构分类有利于比较一类药物的结构与功能的关系、分离制备方法的特点和检验方法。
(1)、氨基酸及其衍生物类药物
天然氨基酸和氨基酸混合物及衍生物。
蛋氨酸可防治肝炎、肝坏死和脂肪肝,谷氨酸可用于防治肝昏迷、神经衰弱和癫痫。
5-羟色氨酸。
(2)、多肽和蛋白质类药物
化学本质性同,分子量有差异。
蛋白质类药物:
血清白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素;多肽类药物:
催产素、胰高血糖素。
(3)、酶和辅酶类药物
酶类药物按功能分为:
消化酶(胃蛋白酶、胰酶、麦芽淀粉酶)、消炎酶(溶菌酶、胰蛋白酶)、心血管疾病治疗酶(激肽释放酶扩张血管降血压)等。
辅酶类药物在酶促反应中传递氢、电子和基团的作用,辅酶药物已广泛用于肝病和冠心病的治疗。
(4)、核酸及其降解物和衍生物类药物
DNA可用于治疗精神迟缓、虚弱和抗辐射,RNA用于慢性肝炎、肝硬化和肝癌的辅助治疗,多聚核苷酸是干扰素的诱导剂。
(5)、糖类药物
抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤、增强免疫功能和抗衰老。
(6)、脂类药物
磷脂类:
脑磷脂、卵磷脂可用于治疗肝病、冠心病和神经衰弱症。
脂肪酸降血脂、降血压、抗脂肪肝。
(7)、细胞生长因子
干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子等。
(8)、生物制品类
从微生物、原虫、动物和人体材料直接制备或用现代生物技术、化学方法制成作为预防、治疗、诊断特定传染病或其它疾病的制剂。
2、按来源分类
有利于对不同原料进行综合利用、开发研究。
(1)、人体组织来源
疗效好、无副作用,来源有限。
人血液制品类、人胎盘制品类、人尿制品类。
(2)、动物组织来源
动物脏器,来源丰富、价格低廉、可以批量生产。
但由于种属差异,要进行严格的药理毒理实验。
(3)、植物组织来源
中草药,酶、蛋白质、核酸。
(4)、微生物来源
抗生素、氨基酸、维生素、酶。
(5)、海洋生物来源
动植物、微生物。
3、按生理功能和用途分类
(1)、治疗药物
肿瘤、爱滋病、心脑血管疾病等。
(2)、预防药物
传染性强的疾病,疫苗、菌苗、类毒素。
(3)、诊断药物
速度快、灵敏度高、特异性强。
免疫诊断、酶诊断、放射性诊断、基因诊断试剂。
(4)、其它
生化试剂、保健品、化妆品、食品、医用材料。
四、生物药物的制备
原材料和药物种类和性质各不性同,提取和分离方法也有很大差异。
1、生物药物原料的选择、预处理与保存方法
(1)、原料选择原则
有效成分含量高,原料新鲜,来源丰富、易得,产地较近,原料中杂质含量少,成本低。
(2)、预处理与保存
预处理:
就地采集后去除结缔组织、脂肪组织等不用的成分,将有用成分保鲜处理,收集微生物原料时,要及时将菌体与培养液分开,进行保鲜处理。
保存方法:
冷冻法,适用于所有生物原料,-40℃;有机溶剂脱水法,丙酮,适用于原料少、价值高,有机溶剂对原料生物活性无影响;防腐剂保鲜,常用乙醇、苯酚等,适用于液体原料,如发酵液、提取液。
2、生物药物的提取
(1)、组织与细胞的破碎
常用破碎方法:
磨切法,机械破碎法,设备为组织捣碎机、胶体磨、匀浆器、球磨机。
压力法,加压和减压,设备有法兰西压釜。
反复冻融法。
超声波震荡破碎法,局部发热,对活性有损失。
自溶法或酶解法。
(2)、提取
根据具体对象选择提取试剂,常用水、缓冲溶液、盐溶液、乙醇、有机溶剂(氯仿、丙酮)。
提取剂的用量,次数,时间,保证充分提取,且不变性。
3、蛋白质类药物分离提取方法
沉淀法(盐析、有机溶剂、等电点);按分子大小分离(超滤、透析、层析、离心);电荷(离子交换、层析、电泳、等电聚焦);亲和层析法(酶与底物、抗原与抗体、激素与受体)。
4、核酸类药物的分离提取方法
核酸类药物生产方法提取法和发酵法。
5、糖类药物的分离提取方法
非降解法适用于从含一种粘多糖的动物组织中提取粘多糖,用水或盐。
降解法适用于从组织中提取结合比较牢固的粘多糖,酶解。
分离用沉淀和离子交换。
6、脂类药物的分离提取方法
提取,用有机溶剂将所需成分从原料中溶解出来醇、氯仿、甲醇、水。
纯化,沉淀法、层析法、离子交换法。
7、氨基酸类药物的分离纯化方法
氨基酸的生产:
蛋白质水解,盐酸水解迅速、完全,色氨酸被破坏,丝氨酸部分破坏;碱水解易产生消旋作用;酶水解不完全。
发酵法,从发酵液中提取。
和学合成与酶促合成法,化学合成产物混旋需拆分,酶促合成效果较好。
分离方法:
沉淀法(溶解度差异),吸附法(吸附能力差异),离子交换法(所带电荷不同)。
第二节人体来源的药物
一、人体来源药物的特点和研究意义
人体来源的药物一般归类于生物制品
1、人体来源的药物的特点
(1)、安全性好不易产生副反应
(2)、效价高、疗效可靠质量好、效价高
(3)、稳定性好冻干制剂10度以下可保存2年以上。
2、研究意义
(1)、资源的有限性
(2)、意义
对医学有重大意义,疗效优于传统治疗;对药学,研究清楚这些药物的结构和功能,可帮助利用生物技术来制备新药。
二、人体来源药物的种类和用途
血液是一种流动性结缔组织,循环于心血管系统内,它将身体必须的营养物质和氧气输送到各个器官、组织、和细胞;同时将机体不需要的代谢产物运送到排泄器官。
血液还对入侵的微生物、病毒、寄生虫等,以及其它有害物质发生反应,保护机体免遭损害;血液是体液的一个重要组成部分,在维持机体内环境相对稳定方面起着重要的作用。
体液,人体内含有大量液体,包括水分和其中溶解的物质,成人,约占体重的60%,总称为体液。
体液三分之二在细胞内,三分之一在细胞外,存在于血管内的血浆、淋巴管内的淋巴液、细胞间隙的和组织间隙的组织液。
血液的组成:
血细胞45%(红细胞、白细胞、血小板)+血浆55%(水、蛋白质、脂质、糖类、无机盐、代谢产物),容积百分比。
从正常人体抽出的血液,放入内有抗凝剂的试管中,经离心沉降,分为两层,上层淡黄色透明液体为血浆,下层是血细胞,血细胞层中最上面一薄层为白细胞和血小板,下层呈红色的是红细胞。
如果抽出的血液不加抗凝剂,几分钟后会凝固成血凝块,血凝块收缩,析出淡黄色澄明液体,成为血清。
1、人血液成分制品
可分为全血制品、血液成分制品、血浆成分制品和体液细胞内成分制品。
血液成分制品包括红细胞、白细胞、血小板和血浆。
通过离心和过滤的方法得到。
(1)、红细胞制剂
适用于需要提高血液携氧能力和补充血红蛋白,而又不需要补充维持血容量的场合。
压积红细胞可直接输注,必要时可加入适量的生理盐水稀释,以改善流动性。
是心脏病、慢性肾病和肝病患者补充血红蛋白的手选品种,对于骨髓功能衰竭性贫血、术前和术后需要补充血红蛋白者和其他原因造成的低血红蛋白者都十分有效。
少含白细胞的压积红细胞,对于需要经常输血的慢性病人特别适用。
冰冻储藏红细胞在零下80度到零下196度可长期保存,稀有血型的红细胞可以包藏多年,重融后回收良好,缺点是保藏费用昂贵,适用于给肾脏移植患者输用。
(2)、白细胞浓缩液
肿瘤病人经细胞药物治疗后,处于骨髓细胞抑制期间遭受感染且各种抗生素治疗无效时采用,疗效显著。
白细胞成分需用单采粒细胞技术(即将所有其他血液成分全部回输给供体)自供血者血循环中采集。
过滤或离心细胞存活率很低。
白细胞有几个组织相容性的HLA(humanleucocytelocusA)位点,即人A位点,使得输入体内的白细胞存活率很低,应输入HLA组织抗原相容的白细胞,供体不易获得。
离体白细胞保存问题尚未解决。
白细胞是生产干扰素的重要原料,干扰素是由干扰素诱生剂诱导有关生物细胞所产生的异类高活性、多功能的诱生蛋白质,可用于提高人体免疫功能。
(3)、血小板制剂
适应症为白血病、淋巴瘤及其它肿瘤因治疗而导致的骨髓抑制症状。
血小板可促进止血和加速凝血,营养支持作用—维护毛细血管壁完整性。
人体输注血小板很快会产生抗体,使输入的血小板遭到破坏,还会引起短期的白细胞减少,最好使用HLA相容的血小板输入。
(4)、新鲜冰冻血浆(FFP)
FFP能有效保存血浆中各种生物活性成分的功能,产品规定自采血到血浆冰冻的时间不超过8小时,在零下30度保存。
可用于先天性或获得性凝血因子缺乏症、免疫球蛋白缺乏症。
2、血浆的综合利用
血浆中除去水外,主要成分为蛋白,即白蛋白和球蛋白。
(1)、传输蛋白类
能在血液中对机体的营养物质、代谢产物、激素、药物等进行传输的血浆蛋白,第28页表2-2列出了主要的血浆传输蛋白及其功能,含量最高的是白蛋白,白蛋白的主要功能是结合并传输脂肪酸、各种色素、阳离子、维生素C,各种药物(抗生素、磺胺类);类脂蛋白传输脂质、固醇、和激素等;触珠蛋白结合并传输循环中游离的血红蛋白;血红蛋白结合蛋白专一结合并传输游离的血红蛋白。
(2)、免疫球蛋白
构成机体防御感染的体液免疫系统,和细胞免疫一起对机体抵抗外来病原物的侵袭,发挥重要作用。
G、A、M、D、E。
(3)、凝血系统蛋白
维持机体正常凝血机制,保护血管渗漏方面起重要作用。
包括与凝血有关的蛋白质、酶或因子等。
如纤维蛋白酶原、凝血酶原;与溶纤有关的酶,如纤溶酶原、纤溶酶,有溶栓作用。
(4)、补体系统蛋白
是机体的主要防御体系之一,在许多生物学反应中,如吞噬、趋化和细胞溶解等,均起重要作用。
另外补体在自身免疫性及循环免疫复合物性疾病中起着损伤机体的作用。
(5)、蛋白酶抑制物类
抗胰蛋白酶含量最高,保护机体正常细胞不受蛋白酶的破坏和损伤,能协助控制感染和炎症,维持机体内环境的稳定。
3、人体液细胞中的活性物质
体液细胞包括红细胞、白细胞、淋巴细胞、血小板、成纤维细胞等。
活性物质主要是干扰素α、白介素-2、超氧化物歧化酶等。
4、人类来源的其他原料的利用
(1)、人胎盘的利用
主要有人胎盘丙种球蛋白、人胎盘白蛋白、人胎盘RNA酶抑制剂,人胎盘能分泌多种激素如绒膜促性激素、绒膜促乳激素。
(2)、人尿的综合利用
从健康男性尿液中可制备尿激酶、激肽释放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制剂、睡眠因子、集落刺激因子、表皮生长因子。
从妊娠妇女与绝经妇女尿液中可制备绒膜促性激素。
5、细胞因子
(1)、特点和生理作用
在体内或体外对效应细胞的生长、增殖和分化起调节控制作用的一类物质。
化学本质主要是蛋白质和多肽,许多生长因子在靶细胞上有特异性受体,如细胞生长因子和细胞生长抑制因子。
细胞因子可促进受损组织的恢复,对正常组织无作用,
(2)、主要种类
100种以上,大部分来源于动物,见表2-8。
6、人体激素
激素是调节机体正常发育和活动的重要物质,是由一类动物体内腺体细胞和非腺体组织细胞所分泌的化学信息分子。
激素主要有:
蛋白质激素、多肽激素、氨基酸衍生物激素、脂类激素。
激素在体内含量很低,研究目的不是用生物体来提取,而是用于指导用其他原料进行生产和如何正确使用激素药物进行治疗。
现在的生产方法有:
用动物提取,半合成法,基因工程法。
三、人体来源药物的制备实例
1、人血浆白蛋白制剂的制备
(1)、结构和性质
白蛋白又称为清蛋白,约占血浆总蛋白的65%,同种白蛋白制品无抗原性,可传输和维持血浆胶体渗透压。
人体中分离的白蛋白有两种,从健康人血浆中分离的人血清白蛋白和从健康产妇胎盘中分离的胎盘白蛋白。
(2)、工艺路线
人血浆在搅拌下加入碳酸氢钠调节pH至8.6,加入等体积的2%的利凡诺溶液,充分搅拌后静置2-4小时,分离上清夜与络和物沉淀。
向络和物沉淀中加入无菌水,用0.5摩尔每升的盐酸调节pH至弱酸性,加氯化钠至0.15%-0.2%,搅拌下进行解离。
充分解离后,65℃恒温1小时,离心分离出上清夜。
热处理,60℃,10小时,灭活病毒。
将热的处理液除菌过滤,收集滤液,即白蛋白溶液,将溶液进行冷冻干燥得到白色疏松物质。
检验方法:
外观为白色疏松物质,白蛋白含量达95%以上,水分小于1%,水溶后pH为6.6-7.2,硫酸铵残量小于0.01%,细菌学和热源检测合格。
工艺要点见上面。
2、尿激酶的制备
(1)、结构与性质
有多种分子形式,主要为31.3*103和54.7*103两种,分子量为54.7*103的天然尿激酶是由分子量为31.3*103和18.6*103两条肽链通过二硫键连接而成的。
该酶是丝氨酸蛋白酶、,丝氨酸、组氨酸是活性中心必需的氨基酸。
专一性很强,血纤维蛋白溶酶原是它唯一的天然底物,使纤溶酶原转变为纤溶酶。
该酶可广泛应用于治疗各种新血栓形成或血栓梗塞疾病。
(2)、工艺路线
收集男性尿液在8小时以内处理,在10℃下调pH8.5,离心收集上清夜。
将上清夜调pH6.5以下,电导20-3-摩尔每欧姆,细菌数1000个每毫升以下。
向处理好的尿液中加入1%的硅藻土,5℃下搅拌吸附1小时。
5℃下用无菌水洗涤硅藻土。
洗脱,将洗后的硅藻土装柱,用0.02%氨水内含0.1摩尔每升氯化钠的溶液洗脱,当洗脱液由清变浑时开始收集。
上述收集的洗脱液用饱和磷酸二氢钠调pH8.0,加氯化钠调电导至22摩尔每欧姆,通过DEAE-SephadexA50,收集流出活性部分,将热源和色素吸附在柱子上。
上述收集液用1摩尔每升的醋酸调pH4.2,用蒸馏水调电导至16-17摩尔每欧姆,通过CM-C层析柱,吸附、浓缩。
洗脱,用10体积的pH4.2的醋酸-醋酸钠缓冲液洗涤柱子,洗后,用0.1%氨水0.1摩尔每升氯化钠溶液洗脱尿激酶,收集洗脱液。
洗脱液在4℃下用水进行透析,将透析液冷冻干燥制成成品。
工艺要点见上面。
3、白介素-2的制备
(1)、性质
由活化的淋巴细胞所产生含133个氨基酸残基的糖蛋白。
(2)、工艺路线
人血液白细胞用鸡瘟病毒和丝裂原培养液联合刺激,37℃下,通二氧化碳培养,收集诱生白细胞培养液。
将收集的诱生白细胞培养液用6摩尔每升的盐酸调节pH2.0-2.5再用6摩尔每升的氢氧化钠调节pH7.2-7.4,病毒灭活,离心除去变性杂蛋白。
硫酸铵分级沉淀:
上清夜加饱和硫酸铵溶液至0.35饱和度,4℃静置24小时,离心,弃去沉淀,上清夜中补加固体硫酸铵至0.85饱和度,4℃静置24小时,离心,收集沉淀。
除盐:
将沉淀溶于pH6.5、10摩尔每升的磷酸缓冲液中(内含2%(克每毫升)正丁醇和0.15摩尔每升的氯化钠)。
用pH6.5的10毫摩尔每升磷酸缓冲液透析24小时,更换5次透析外液。
兰色琼脂糖层析:
将上述透析内液通过Sepharose4B层析柱,用200毫升平衡柱缓冲液洗去不吸附蛋白,再用含0.4摩尔每升的氯化钠的磷酸缓冲液洗涤亲和柱,最后用含1.0摩尔每升氯化钠的磷酸缓冲液解吸白介素-2的活性组分。
凝胶层析:
解吸的白介素-2活性组分经超滤浓缩,再上UltrogelACA44层析柱,柱用含0.1%聚乙二醇的2%正丁醇和pH7.6的0.5摩尔每升的甘氨酸0.2摩尔每升Tris-盐酸洗脱,得白介素-2。
工艺要点见上面。
第三节动物来源的药物
一、动物来源药物的特点
我国应用动物药物历史悠久,4000年前就已经使用40多种动物药。
本草纲目中收集了440种,中国药用动物志收载了1500多种。
到20世纪50年代开始,我国陆续开展了动物药物的研究与生产,其中取得的重大成果是关于胰岛素的研究,1965年得到结晶牛胰岛素。
生物药物在治疗和预防疾病方面有其他药物不可取代的特点,所以越来越引起人们的注意。
动物来源药物的特点:
原料来源丰富,牛、猪、羊的器官、组织、腺体、血液、毛角等都可做为原料,来源丰富且健康、新鲜,品种繁多,可以制备出人体所需要的各种活性物质;要重视安全性,动物与人体种属差异大,活性物质的结构有一定的差异,蛋白质是抗原,不同来源的蛋白质注射于人体内要产生抗原反应,严重时会有生命危险。
二、动物来源药物的种类与用途
1、动物多肽与蛋白质类药物
(1)、动物多肽药物的重要性与种类
重要性:
脑垂体所分泌的多肽激素,药效显著,且毒副作用小,细胞因子已有近百种,通过对这些活性物质的结构和功能的研究,有助于我们设计和研制新型药物。
种类:
1、多肽类激素:
垂体多肽激素(促肾上腺皮质激素、促黑激素、脂肪水解激素、催产素、加压素);下丘脑激素(促甲状腺激素释放激素、生长素抑制激素、促性腺激素释放激素);甲状腺激素(甲状旁腺素、降钙素);胰岛激素(胰高血糖素、胰解痉多肽);胃肠道激素(胃泌素、胆囊收缩素-促胰酶素、肠泌素、肠血管活性肽、抑胃肽、缓激肽、P物质);胸腺激素(胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子)。
2、多肽类细胞因子:
脑氨肽、蛇毒、胎盘提取物、脾水解物、肝水解物、心脏激素、转移因子、抗癌肽等。
(2)、动物蛋白类药物
蛋白质激素(生长素、催乳激素、促甲状腺素、促黄体生成激素、促卵泡激素;血浆蛋白质,动物血浆制品不能用于人类;蛋白质类细胞因子;粘蛋白(胃膜素、硫酸糖肽、内在因子、血型物质);胶原蛋白(明胶、阿胶、氧化聚合明胶);其他:
硫酸鱼精蛋白、胰蛋白酶抑制剂。
2、动物酶与辅酶类药物
种类:
促消化酶类(胃酶可口服,蛋白酶,胰酶);消炎酶类(溶菌酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶等可提高毛细血管通透性,消退浮肿);治疗心血管疾病(纤溶酶、尿激酶、凝血酶);抗肿瘤的酶(天冬氨酰酶、谷氨酰胺酶、半胱氨酸酶、组氨酸酶);与氧化还原电子传递有关的治疗酶(细胞色素c、超氧化物歧化酶、过氧化物酶);其他药用酶(有机磷解毒酶、青霉素酶)。
动物辅酶类药物:
大多数属于核苷酸类药物。
3、动物核酸类药物
(1)、组成与作用
核酸由核苷酸组成、核苷酸、核苷、碱基及其衍生物。
可用在挨癌症、肝炎、抗放射性、心脏病等方面的治疗。
(2)、主要种类和用途
DNA:
能改善机体虚弱疲劳、与细胞毒药物合用可提高细胞毒药物对癌细胞的选择性作用,与红霉素合用,可降低毒性、提高疗效;RNA:
口服可用于精神迟缓、记忆衰退、动脉硬化性痴呆、静注用于刺激造血和促进白细胞生成、治疗慢性肝炎、肝硬化和初期癌症;辅酶A用于动脉硬化、白细胞、血小板减少,肝、肾病等;ATP用于心力衰竭、心肌炎、心肌梗死、脑动脉和冠状动脉硬化、急性脊髓灰质炎、肌肉萎缩、慢性肝炎等。
其他药物见表2-11。
4、动物糖类药物
单糖、寡糖、多糖。
多糖以粘多糖为主,是一类胞外生物大分子物质,是动物体内蛋白多糖分子中的糖链部分,可抗凝血、降血脂、抗病毒、抗肿瘤和抗放射性。
(1)、粘多糖的种类与分布
粘多糖(中性和酸性)、粘蛋白、糖蛋白、糖脂等。
粘多糖主要分布在动物骨、软骨、皮、角、血管、肠、滑膜液、脑、角膜、肺、肝、心、尿等原料中。
甲壳质:
虾、蟹、昆虫等甲壳动物外壳,高等植物细胞壁,人造皮肤、血管、手术线;消炎、降低胆固醇和血脂。
肝素:
肠黏膜、肺、肝、心、肾等部位,抗凝血药物,外科手术后防止形成血栓,可预防血栓形成。
(2)、制备方法
原料处理,提取有效成分,去除非粘多糖,脱色,脱蛋白,纯化,用乙醇分级沉淀,季铵盐络合沉淀,离子交换柱层析,分子筛分离,亲和层析等。
5、动物脂类药物
溶于氯仿、苯、石油醚等非极性溶剂,而不溶于或微溶于水中,可分为脂肪、类脂和衍生物,又可分为复合脂和简单脂。
(1)、脂类药物的种类与分布
脂肪酸及其衍生物、磷脂类、胆酸类、卟啉和衍生物。
主要为脂肪酸和磷脂,分布在脑、脊髓等神经组织中,脂肪组织、赶等含量也较丰富,胆酸分布在胆汁中,卟啉以血液为主。
脂类药物的一个特点是,从生物组织中制得的药物再经过分子改造可以得到更高疗效的产品。
脑磷脂可止血、防动脉硬化以及神经衰弱;卵磷脂防治动脉硬化、神经衰弱和肝病。
(2)、制备方法
提取法:
将原料粉碎后用适当的有机溶剂进行直接提取,再经纯化即得到。
水解法:
将目的产物与其他不需要的成分进行水解分离,提取纯化;生物转化法:
利用酶、微生物发酵、动植物细胞培养来生产药物;化学合成或半合成。
6、动物细胞因子
动物来源的细胞生长调节因子。
三、动物来源药物的制备实例
1、胰岛素的制备
(1)、胰岛素的性质
由两条肽链通过二硫键连接,A链21个氨基酸,B链30个氨基酸。
(2)、工艺路线
提取:
猪胰脏绞碎,再加2.3-2.6倍的86%-88%乙醇和5%的草酸,提取3小时。
碱化:
提取液用氨水调pH至8.0-8.4。
酸化:
在5℃下,将碱化液用硫酸调pH至3.6-3.8。
浓缩:
将上述提取液过滤取上清夜,在30℃减压浓缩至比重为1.04-1.06为止。
去脂:
将浓缩液快速加热再快速降温,过滤得去脂液。
盐析:
向去脂溶液中加入氯化钠调pH至2-2.5,过滤得盐析物。
除酸性蛋白:
盐析物中加入7倍量的蒸馏水溶解,再加3倍量冷丙酮,用氨水调pH4.2-4.3,补加丙酮,使水和丙酮的比例为7:
3,搅拌后过夜,离心去除酸性蛋白沉淀。
锌沉淀:
滤液用氨水调pH6.2-6.4,加入3.6%醋酸锌溶液(20%浓度),再用氨水调pH6.0,4℃放置过夜,收集沉淀,冷丙酮洗涤、干燥。
除碱性蛋白、结晶:
按干品重量计每克加冰冷的2%柠檬酸溶液50毫升、6.5%的醋酸锌溶液2毫升、丙酮16毫升,用冷水稀释至100毫升,使充分溶解,冷至5℃以下,用氨水调pH8.0,过滤,滤液用10%柠檬酸溶液调pH6.0,补加丙酮,使溶液含丙酮达16%,慢速搅拌3到5小时,使结晶析出,再转入5℃左右放置3到4天,使结晶完全,收集结晶。
洗涤、干燥:
用水洗涤结晶,再用丙酮、乙醚将结晶脱水,真空干燥后得到成品。
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- 关 键 词:
- 生物 药物 概论
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