仿制药ANDA申请报告.docx

仿制药ANDA申请报告.docx

《仿制药ANDA申请报告.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《仿制药ANDA申请报告.docx（7页珍藏版）》请在冰豆网上搜索。

仿制药ANDA申请报告

仿制药（ANDA）申请报告

新药申请（ANDA）所包括的资料会被交至FDA药品评审和研究中心所属的仿制药办公室，用于仿制药的评审和最终批准。

一旦批准，则申请者可以生产和销售该仿制药以向美国公众提供安全，有效，廉价的替代品。

仿制药在剂型、剂量、服用方式、质量、性能特征和用途方法都应该是和原创药物相当的。

所有被批准的药品，包括原创药和仿制药都列在FDA的具有相当疗效评估的已批准药品（橙皮书）上。

仿制药申请被称为“简略申请”是因为它们基本上不需要临床前资料（动物实验）和临床资料（人体实验）来保证安全性和有效性，但是仿制药申请者必须要科学地论述他们的产品是生物等效的（也就是和原创药同样的性质表现）。

科学家论证生物等效性的一种方法就是在24-36位健康志愿者中进行仿制药的血液测试。

测试给出的仿制药的吸收率（rateofabsorption）或者生物利用度将使得仿制药和原创药具有对比性。

仿制药必须和原创药在同样的时间内将同样量的活性成分输送到患者的血液中。

把生物等效性作为批准仿制药的基础是根据1984年的"药品价格竞争和专利恢复法案"来确立的，该法案也被称之为维克斯曼－哈奇法案。

本法令通过允FDA批准品牌药的仿制版本的上市而无需进行昂贵和重复性的临床试验，从而使得消费者能够购买到较便宜的仿制药。

同时，原创药厂家也可以为他们所开发的新药申请五年的专利保护延期以弥补他们的新产品在通过整个复杂的FDA批准程序中所损失的时间。

品牌药在改变配方时也要进行和仿制药一样的生物等效性实验。

我国企业已经开始尝试打开美国制剂市场,根据目前的研发水平,国内企业已经具备开拓美国制剂ANDA市场的能力,也不乏具备较高研发实力的企业尝试开发NDA。

（一）国内制剂ANDA难以获取FDA认证的法规性因素

欧美制剂市场强调环境保护和员工健康,对环境要求比较高。

但我国企业对环保工作不够重视,这是国内企业难以获得美国FDA制剂认证的主要原因之一。

虽然我国有不少企业已经获得原料药FDA的认证,但获得FDA制剂认证的企业却寥寥可数。

主要原因可能是欧美市场上的原料药主要依赖进口,若对原料药质量要求过高,则价格会随之升高,或原料药质量无法达到规定标准,FDA则会遭到欧美市场上制剂大企业的反对;另外,制剂生产厂会对原料药进行加工,而制剂供应到市场上则直接用于人,所以FDA对制剂质量的要求会比原料药严格,从而制剂认证所需的程序和资料比原料药多且认证复杂。

所以,欲从原料药向制剂转型的制药企业需要提升制剂标准,以高标准要求研发和生产管理。

此外,许多企业认为制剂申报比原料药申报困难之处在于资金和时间投入过大以及缺乏熟悉美国法规和医药市场的人才。

如难度较大、较复杂的工艺验证,有不少企业很难通过。

（二）国际注册队伍

欲申报ANDA或NDA,企业需要有熟悉美国法规和市场的国际型人才。

平均每个企业的国际药品注册人员有8~10人;其中有3~5人熟悉美国医药法规和医药市场,且具有相关经验;在学历方面,一般会有3人左右是硕士以上学位。

企业具备了熟悉美国医药法规和市场的国际型人才,就会了解到某仿制药申报是否能获得生物等效性实验的豁免,若获得了生物等效性实验的豁免,将会为企业节省大量的成本和时间。

（三）制剂ANDA申报资金与时间投入

申报ANDA需要事先做好时间和资金投入预算,仿制过晚会错过首仿机会。

调查结果表明,一个品种制剂ANDA申报美国FDA的过程,从策划到上市大概需花费500万元人民币,花费大小按制剂性质而定,一般注射剂的主要成本在于生产车间的改造,而固体制剂的费用则主要在于BA/BE试验。

在时间上,从策划到仿制药上市,一般需要5~7年时间。

据统计,BA/BE试验是最耗费资金的,其次是GMP改造;最耗费时间的也是BA/BE试验和GMP改造。

（四）海外合作

目前我国制药企业还在尝试寻找海外合作伙伴以达到制剂的国际化。

约90%的企业曾经或打算寻找海外合作伙伴。

其中,55%的企业会倾向于寻找当地经销商,27%的企业倾向于寻求当地研究机构进行技术合作联盟,18%的企业倾向于寻求当地生产厂商合作。

寻求海外合作伙伴的一个显著优势是能使国内企业及时与FDA交流和传递信息;另外,还可以通过当地的合作伙伴了解到美国市场供需情况或政府政策倾向,有利于选择产品和申报材料的准备。

（五）设立海外分支机构

具备一定经济实力的制药企业在欧美设立了分支机构。

设立海外分支机构有三个优势:

一是能让企业尽快熟悉当地法规和当地医药市场;二是有利于寻找熟悉当地法规政策和市场运作的人才;三是有利于寻找到合适的海外合作伙伴。

（六）制剂ANDA申报各环节难度程度比较

在申报制剂ANDA过程中,有的环节难度比较大,容易遭到美国FDA的拒绝审批,我国制药企业则需要在难度大的环节加大资源投入,努力攻克难关;有的环节难度较小,则可以减少投入,节省开支。

申报制剂ANDA难度大的环节有:

BA/BE试验、文件管理、工艺验证和制剂的关键工艺参数设定;中等难度的有:

处方前研究、工艺设计、产品、设计、中试、原料药质量控制及工艺控制等。

（七）制剂ANDA申报的建议

制剂ANDA的FDA申报一般经历下列过程:

专利研究∀产品和工艺设计∀cGMP改造∀向FDA申报ANDA。

笔者结合ANDA的申报过程提出如下建议。

.

1.专利研究

选定目标产品后需要进行专利研究。

美国对知识产权十分重视,一旦侵犯了他人专利,导致的法律诉讼会让企业投入更多资金,虽然有专利第四段声明,但仍然有败诉的风险,败诉的结果是巨额赔偿。

另外,还要估计距离专利到期的时间内开发产品的速度,争取首仿的市场独占权,以及专利到期后该产品的市场趋势。

专利研究要慎重,要衡量风险和投入效益比。

在专利到期前的研发过程中,要不断关注橙皮书的更新,因为原研药企业为延长市场的独占期限会用尽一切办法增加专利项目。

在这种情况下,企业则应避开这些专利,减少专利侵权诉讼。

另外,仿制过程中可以适当运用先进技术进行创新,在原研药的基础上开发出具有特色的仿制药产品,有时甚至能开发出创新药。

2.产品和工艺设计

近几年来,FDA大力倡导QbD（QualitybyDesign）这一理念,故FDA可能在审阅资料时会特别关注企业研发历程,从而获知该产品的性质、生产中与制剂质量密切相关的关键步骤和可能影响终产品质量变化的来源,还可以在此基础上判断需要增加或免除的临床试验情况。

对于Q&D,企业可以选择两种途径:

一种是自己独立负责;另一种是部分开发环节委托其他机构负责,或者与其他研究机构进行技术合作。

3.cGMP建设

我国很多企业在GMP的硬件上,如水、气体系统和环境质量等,还达不到美国FDAcGMP的标准,这是我国企业需要进一步努力的方向。

FDA对cGMP建设和稳定性研究标准较高,这是制约我国产品开拓美国市场的主要因素。

根据上述ANDA申报各环节难度分析,BA/BE（Bioavailability/Bioequivalence,生物利用度/生物等效性）试验、文件管理、工艺验证和制剂的关键工艺参数设定等环节难度较大,所以企业应该在这些方面加大资源投入。

另外,在做BA/BE试验之前,应尽量搜索更多的资料,及时且多次与FDA沟通,FDA给予的建议可以为企业节省成本和时间。

对于文件管理和工艺验证,企业内部人员则需要细致地按照规定完成相关工作。

FDA对于化学制剂杂质的要求也很高,很多国内企业都难以把杂质控制到其要求的标准以下。

一般情况下,企业应以美国药典（USP）中对杂质的限量作为标准来控制仿制药制剂的杂质,有时一些有权威的文献上的标准已经经过FDA认可,也可以作为参考。

FDA对偏差的处理程序非常重视。

我国企业应完善偏差管理制度,重视偏差的报告、调查和记录。

在出现重要偏差时生产部门应及时通知质量管理部门,由质量管理部门组织调查,调查必须记录并起草相关的调查报告,在查明原因并评估了风险之后才能决定是否放行相关批次的药品。

根据调查分析,拥有一支熟悉美国市场和美国医药法规的注册队伍有利于申报资料的准备,可以使产品快捷地在美国上市。

资料可以按照CTD（CommonTechnicalDocument,通用技术文件）的模式提交,不能有弄虚作假的成分。

FDA的惩治力度大,一个产品不合格,该企业所有产品则会被逐出美国市场,会撤销所有产品的批准件。

另外,我国企业刚涉足这一领域,不了解美国法规和市场,在申报时可能会遇到诸多挫折,不利于产品上市。

调查证实企业若有美国合作伙伴,一定程度上有利于申报材料的准备。

（八）办理美国FDA认证所需资料

  一、基本提供资料

   1.企业法人执照复印件。

   2.生产（卫生）许可证、合格证复印件。

   3.企业简介（企业成立时间、经济性能、技术力量、主要生产品种及其性能、资产状况）。

   二、其它提供资料

   1.新药（NDA）需按美国FDA的法规要求例行23项病、毒性试验及8年的临床报告。

   2.美国药品验证号（NDC）

（1）包装完整的现产品5-10份；

（2）产品的成份与成份比例；

   （3）该产品生产工艺简介；

   （4）产品质量标准；

   （5）产品说明书（应包括：

产品的用法、用量、保质期、存放条件、使用禁忌等内容）；

   （6）卫生部检验报告：

如该产品中含有化学或西药成份、动物药、矿物药成份，须具体申明；

   （7）二十例临床试验报告；

   （8）该厂全部产品清单；

   （9）该产品的包装形式及规格。

   3.营养补充剂（DietarySupplement）按美国药品验证号第一点至第六点和第九点提供。

   4.外用中药制剂及含有中药成份的化妆品作为化妆品的公检标签与技术改造、通知、产品登记、须提交以下资料。

（1）包装完整的产成品样品5-10份；

（2）产品配方及设备工艺简介；

   （3）毒性皮肤刺激性试验报告；

   （4）质量标准；

   （5）卫生部检验报告；

   （6）产品说明书应包括：

产品的用法、用量、保质期、存放条件、使用禁忌等内容。

   5.医疗保健器械的标签与技术改造、通知、产品登记，须提交以下资料：

（1）包装完整的产成品5份（视产品形式有所变动）；

（2）器械构造图及其文字说明；

   （3）器械的性能及工作原理；

   （4）器械的安全性论证或试验材料；

   （5）制造工艺简介；

   （6）临床试验总结；

   （7）产品说明书（如该器材具有放射性或释放放射性物质，必须详细描述）；

   6.生产厂工厂注册（FCE）

（1）生产该厂所生产的所有产品的说明书；

（2）按美国FDA的法规要求申请注册登记并给予配合填表。

   7.产品注册（SID）

（1）按美国FDA的法规要求申请注册登记，配合填表。

（2）提供检测用样品5-10份。

   8.商标注册在美国商标局注册登记需提交产品的国内商标、包装小样。

   9.包装注册按美国商标注册法规要求提供材料。

ANDA审批的简略过程：