药品生产膜式过滤器使用指南.docx

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药品生产膜式过滤器使用指南

药品生产膜式过滤器使用指南

膜式过滤器使用指南

成都生物制品研究所

ChengduInstituteofBiologicalProductsControlDocument

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职位Title

姓名Name

签名Signature

日期Date

生效日期

EffectiveDate

草拟人

OriginatedBy

质量保证部产品质量监督员

刘盛涛

部门审核人：

DepartmentReviewBy

质量保证部经理助理

周扬

有效期至

NextRevisionDate

质量保证部审核人QAReviewBy

质量保证部经理

孟丽

批准人Approved/AuthorizedBy

质量保证部经理

孟丽

审核周期

Reviewperiod

3年（Years）

1.目的Objective

1.1指导膜式过滤器的选型、灭菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性测试、及过滤工艺的验证。

使过滤器的使用规范，符合相关法律法规的要求，确保膜式滤器的使用能达到预期的使用效果，保证产品质量不因为滤器的不当使用受到负面影响。

2.范围Scope

2.1适用于全所使用膜式过滤器的部门，包括液体澄清与除菌过滤，安装有呼吸器的发酵罐、纯化水、注射用水储罐、高压锅、冻干机，等。

2.2适用于过滤器的选型、灭菌、使用、清洗、清洗后的存放、完整性测试、及过滤工艺的验证。

3.职责Responsibility

3.1质量保证部：

负责起草适用于全所的滤器使用指南文件，并对全所过滤器的使用进行培训、指导和监督。

负责组织对重要的过滤除菌工艺进行验证。

3.2质量保证部验证组：

负责对全所呼吸器进行更换时的完整性测试。

3.3生产部门：

按照本指南的要求起草科室的滤器使用SOP及记录并在实际生产中严格执行，按文件规定进行滤器的使用、清洗、灭菌，并正确的实施完整性测试。

3.4物质供应部：

按照生产部门的采购需求，从合格供应商处采购符合部门要求的滤芯、滤筒、及其他相关的配件。

3.5以上所有相关部门都应经过本指南培训，并考核合格。

4.健康、安全和环境Health,SafetyandEnvironmental

4.1在进行滤器的完整性测试时，应注意连接的管道是否破裂，避免压力管道破裂伤人。

4.2在用高温注射用水清洗滤器时，应做好防护措施，预防被烫伤。

4.3若使用异丙醇或酒精进行气体过滤器（呼吸器）的完整性测试，应注意防火、防爆。

5.定义和缩写Definitions/Abbreviation

5.1膜式过滤器：

与滤纸、棉毛毡以及砂棒等无所谓孔径大小的深层过滤滤材不同，孔径较为均一，能挡住所有大于标称孔径微粒、细菌的过滤器，也叫薄膜过滤器。

其孔隙率较高，过滤速度较快，以下简称过滤器

5.2除菌级过滤器：

每平方厘米的过滤面积能够截留10的七次方个缺陷假单胞菌（B.Diminuta,ATCC19146）的滤器称为除菌级过滤器，应特别注意公称孔径0.22微米不是除菌过滤器与澄清过滤器的区别指标。

5.3澄清级过滤器：

除菌级过滤器以外的所有膜式过滤器皆称为澄清级过滤器。

澄清过滤器主要用来滤去料液中大颗粒的杂质及小部分细菌，为下一步的除菌过滤降低负荷。

5.4SOP：

标准操作程序

6.背景（依据）Background

6.1药品生产验证指南（2003版）

6.2PDATR26,Sterilizingfiltrationofliquids（1998）

7.风险评估RiskAssessment

7.1依赖于最后过滤除菌来保障无菌的生产工艺，其过滤器的使用不当将会给产品安全造成极大的风险

7.2关键设备上的空气滤器需要定期更换以保证产品及中间品的无菌性不受影响。

8.指南Guideline

8.1常见液体过滤器滤膜材质及特性。

8.1.1混合纤维素酯常用来制成圆形的单片平板滤膜，用于液体和气体的精过滤。

8.1.2聚偏二氟乙烯（PVDF）精过滤材料，有极佳的热稳定性和化学稳定性，能承受多次蒸汽灭菌，并可制成亲水性滤膜，广泛用于制药工业水针剂用水及蒸馏水的过滤。

8.1.3聚丙烯（PP）常用来做成筒式过滤器的滤芯，有较大的孔隙尺寸范围，属粗效过滤材料。

8.1.4聚砜常用来做成筒式过滤器的滤芯，由于独特的孔隙结构，又具有较好的耐温耐水解性能，用于精度较高的溶液的精过滤。

8.1.5尼龙常用来做成筒式过滤器的滤芯，可用于果汁、酒精的过滤，属精过滤材料。

8.1.6聚四氟乙烯（PTFE）最广泛使用的一种材料，用来做成筒式过滤器的滤芯，其热稳定性及化学稳定性极佳，可承受较高的操作温度，对大多数化学物质抗腐蚀及耐耐酸碱性能良好，具有较高的化学适应性，常用于水、无机溶剂及空气的精过滤。

8.2液体过滤器的选型：

过滤器的选型应针对具体的过滤液体特点和具体的过滤工艺，应综合考虑液体成分和滤芯材质的兼容性以及过滤批量、过滤持续时间、流速、压力等工艺参数。

选型时最好与滤器供应商联系沟通，通过对具体的料液做可滤性试验等来选择最适合的过滤器。

8.3液体过滤器使用过程中一般注意事项：

8.3.1使用部门应保存每只滤芯的合格证书，若有可能应附于批生产记录中（一次性使用滤芯时）。

8.3.2各部门应书写本部门SOP，涉及过滤器的安装、灭菌、使用、清洗、清洗后的存放、单支滤芯过滤的液体批次、使用次数、灭菌次数的记录追踪、完整性测试、滤器的更换等内容。

8.3.3各部门应严格按照SOP使用操作滤器，并及时、如实记录，特别注意过滤操作时应严格按照SOP中描述的流速、压力、过滤前最长放置时间等操作，生产过程中任何异常情况均应记录；严格按照滤器的清洗SOP清洗滤芯；反复使用的滤芯其使用次数应记录，其使用过程中高压灭菌的次数不能超过滤芯说明书上验证过的灭菌次数。

8.3.4经过除菌工艺验证后的过滤工艺，其使用滤芯的厂家、规格、型号不允许随意变更，且生产中的过滤相关工艺参数（如过滤时间、过滤温度、过滤时压差、被过滤液体的成份等）也不允许超出验证过的适宜范围。

8.3.5被过滤的液体如果含有大分子量的生物源性物质成分（如氨基酸、蛋白质、白蛋白、小牛血清、胰酶等），或是含有不易溶于水的成分（如水解乳蛋白），或是含有活菌活毒成分（如乙脑半成品），此类滤芯建议一次性使用。

过滤活菌活毒的滤芯使用后需灭活方能传出洁净区，如果后完整性检测在非洁净区进行，则灭活的方法不能对后完整性检测带来影响。

8.3.6被过滤的液体如果成分简单（如WFI）、或只是简单的无机酸碱盐溶液（如HCl、NaHCO3、PBS）、或是不和产品接触的液体（如酒精、新洁尔灭等各种消毒剂），滤芯一般可以重复使用。

重复使用的滤芯应专用，即具体一支滤芯只能用于一种液体的过滤。

此外在生产中应采取措施防止混用，同时每次使用后应严格按照清洗SOP清洗。

滤器反复使用的次数应基于完整性检测结果是否合格以及流速的可接受标准，使用过程中滤芯经受的高压次数不能超过滤芯说明书上厂家验证的最大高压次数。

8.4液体过滤器重复使用滤芯的清洗

8.4.1使用后的滤芯应及时清洗。

清洗最好避免使用清洗剂，建议最好只用注射用水清洗。

8.4.2在注射用水的清洗不能达到清洗效果时，可使用清洗剂。

使用的清洗剂应为成分简单的化学溶液，避免使用复杂的有机溶液（如蛋白酶）或成分未知的清洗剂清洗滤芯。

8.4.3推荐的常用的清洗剂为：

0.1摩尔每升的氢氧化钠，0.1摩尔每升过氧乙酸溶液，500PPM的次氯酸钠溶液。

若使用单种清洗剂清洗效果不好，可采用碱（NaOH）与氧化剂（次氯酸钠）的混合溶液，并适当加大溶液浓度的方式。

8.4.4使用清洗剂清洗后，最后应用足量注射用水清洗，避免清洗剂残留对下次过滤的液体质量带来风险。

8.4.5在确定滤器的清洗方法时，可以与过滤器厂家联系，在厂家的建议与帮助下书写本部门清洗SOP。

滤器清洗SOP一般应至少包含以下内容：

8.4.5.1生产结束至开始清洗的最长时间；

8.4.5.2清洗时是否适用清洗剂。

清洗剂的名称、浓度及接触滤器的时间、温度；

8.4.5.3清洗时所用的注射用水水量、温度、时间及步骤；

8.4.5.4清洗后的滤器灭菌前的最长存放时间；

8.4.6重复使用滤芯的清洗方式必须经过验证，可采用测定最后淋洗水TOC、pH、电导率或过滤液体某种最难清洗的物质的残留量的方式。

8.5反复使用滤芯的液体过滤器清洗后的存放：

清洗后的滤器如不连续使用且长时间存放，则应将滤芯取下用硫酸纸包裹灭菌后、干燥存放（如37℃孵室），避免清洗后的滤芯受到污染。

如短时间存放,可在清洗后使用硫酸纸包扎直接放孵室干燥保存。

存放的滤芯应有反映过滤液体种类、滤芯编号、滤芯使用次数、高压次数、存放开始时间的标签，再次使用前应使用注射用水清洗并灭菌。

如果是连续使用的滤器，清洗后可以不将滤芯从滤筒上取下，但应及时灭菌。

8.6液体过滤器的灭菌。

液体过滤器在使用前应灭菌。

最常用的方法为蒸汽灭菌，包括高压蒸汽灭菌和在线蒸汽灭菌（SIP）。

我所一般采用高压蒸汽灭菌的方法。

滤器灭菌时应注意以下几点：

8.6.1高压温度不能超过滤芯说明书上的验证数据，否则可能对滤芯造成损坏；

8.6.2灭菌时滤器的通气口、进出口、排水口都应打开并用硫酸纸之类的阻隔微生物（microbialbarrier）的东西包裹好，以保证蒸汽能良好的穿透和滤芯上下游压力的平衡，同时避免灭菌完成的滤器不被二次污染；

8.6.3单独灭菌的滤芯应也应用硫酸纸包裹并合适的放置在高压锅内，以免灭菌过程中发生变形；

8.6.4单支滤芯的高压灭菌次数不应超过滤芯合格证上的规定次数；

8.7液体过滤器完整性测试

8.7.1完整性测试分为：

起泡点法，前进流（扩散流）法、压力维持（衰减）法，测试方法以及测试参数的选择应参照每个滤芯附带的合格证书。

8.7.2测试方式的选择：

测试分为手工测试和使用完整性测试仪测试，无论何种测试方式，手工填写的测试记录或机器自动打印的测试结果报告都应附于完整性测试的记录中，完整性测试的记录一般应作为批生产记录的一部分。

8.7.3测试时机的选择：

8.7.3.1使用前测试。

使用前需对滤器做完整性测试，具体为若滤器为在线灭菌、在线清洗形式可采用灭菌后做完整性测试；若滤器采用高压锅灭菌，但洁净区内不具备完整性检测的条件以至于灭菌后的滤器（特别是下游）可能在完整性检测时被再次污染，则可在灭菌前做完整性测试。

8.7.3.2使用后测试。

使用后必须做完整性测试，若供应商提供了基于过滤液体的测试参数，使用后可采用立即在位测试的方式，若没有基于过滤液体的测试参数，可采用注射用水清洗后测试的方式，以第一种方式为最佳。

8.7.3.3测试结果失败的处理：

若使用前测试结果失败，应调查原因，有必要时可采用重新润湿，调整滤芯安装方式来重新测试，若再次测试依然失败，则很有可能是滤芯破损，可采用更换滤芯的方式。

若使用后测试失败，应对失败的原因进行调查，如果是由滤芯损坏之外的原因造成的（如上游泄漏、实验参数设置不正确、实验时温度超标等），可以排除原因后再次进行完整性检测；若的确是滤芯损坏或滤芯安装不严密导致的完整性检测结果不合格，则该批过滤液体应判为不合格，无论该批液体无菌检测合格与否。

8.8气体过滤器选型：

最好选用聚四氟乙烯材质的滤芯，或者聚偏二氟乙烯材质的滤芯。

8.9气体过滤器使用注意事项：

8.9.1使用部门应保存每只滤芯的合格证书。

8.9.2储罐、纯化水灌、注射用水灌、冻干机等上面的呼吸器应定期灭菌、更换，应制定SOP加以规定。

应有记录显示更换，灭菌、使用的次数等信息。

8.9.3呼吸器灭菌后应排尽冷凝水，并在日常使用中避免产生的冷凝水对除菌效果带来影响。

有条件的还应使用滤筒外的加热保温的方式避免冷凝水产生或是烤干滤器。

8.10气体滤器的灭菌。

气体滤器常用蒸汽进行灭菌，包括高压蒸汽灭菌和在线蒸汽灭菌（SIP）。

我所一般采用在线蒸汽灭菌的方式。

在灭菌时应注意以下几点：

8.10.1灭菌的温度、次数均不应超过滤芯合格证书上的规定；

8.10.2在线灭菌的滤器滤筒应能承受足够大的压力，至少要能承受15∽30psig

8.10.3应注意在线灭菌时蒸汽流的方向一般应为正向，灭菌时的压力应进行监控，不能超过滤芯合格证上规定的压力，否则滤芯可能遭到损坏；

8.10.4实际中有蒸汽反向灭菌的情况。

如实在不能避免，应该注意一般滤膜能承受的最大反向压力小于能承受的最大压力，因此灭菌过程中应监控压力，使其不能超过规定值（该值可以查寻滤芯合格证或是咨询厂家），如果该值不能获知，则应在每次灭菌后进行完整性检测以保证滤器在灭菌过程中未被损坏；

8.11气体过滤器完整性测试：

8.11.1储罐、纯化水灌、注射用水灌、冻干机、高压锅等上面的呼吸器在每次更换滤芯时，应对新、旧滤芯同时做完整性测试，以证明每只滤芯在使用前后皆为完好。

同时建议在使用期间选择合适的频率做完整性测试，以便发现滤芯损坏后及时更换。

8.11.2每次使用后均灭菌的气体过滤器，且其过滤的气体直接接触最终的产品，如乙脑疫苗混合罐上的气体过滤器，此类过滤器应每次使用后做完整性测试。

8.11.3完整性测试可采用手工方式（泡点、扩散流、压力维持/衰减），此种方式需要事先使用一定比例的异丙醇、酒精的混合溶液湿润滤芯，由于此类液体易燃易爆，操作时应注意安全，应使用氮气作为压力源，同时测试场所应通风，严禁烟火，此外测试后应充分冲洗掉残留。

介于以上原因，推荐采用自动性完整性测试仪使用注射用水为测试介质，用水浸入法（WIT:

waterintrusiontest）检测空气滤器的完整性。

8.12乙脑相关除菌工艺验证。

8.12.1在乙脑相关除菌工艺验证实施前，首先必须确定其过滤工艺使用的滤芯规格、型号、材质、滤芯是否一次性使用、过滤的液体的成分、pH、批量、过滤温度、过滤时间、流速、过滤压力、滤器的灭菌方式、温度时间等，因为这些都是验证实验进行所必须的信息。

验证将在该特定工艺下，通过实验及完整的实验报告证明具体的滤芯能否保证产品的安全、有效，达到期望的除菌效果。

科室必须在验证前通过填写验证服务提供商（一般为滤器厂家）提供的产品信息表提供以上信息。

8.12.2委托供应商所做的除菌工艺验证一般有以下几个项目：

细菌生存性试验、细菌挑战、溶出物、兼容性、基于过滤液体的完整性测试参数。

具体验证时可根据对具体过滤工艺进行风险评估的结果选择必要的验证项目进行验证，验证时模拟的条件应该为实际操作中可能遇到的最恶劣条件（如最大过滤批量、最大的过滤压差、最长的过滤时间、最恶劣的灭菌条件，等等）。

8.12.3除了委托供应商所做的验证项目，我所还应再次基础上自行进行一些验证作为补充，共同组成完整的过滤工艺验证。

一般需要自行进行的验证项目有吸附性验证、清洗验证、灭菌验证、料液过滤前的微生物水平验证等等。

8.12.4除菌工艺验证完成后，日常的操作参数必须在验证合格后设定的参数范围内，同时不允许更换滤芯的厂家、型号（材质）。

此外，过滤料液的成分亦不允许随意改变。

包括以上在内的任何变更必须记录并评估是否需要进行再验证。

9.参考文件References

9.1不适用

10.附录及记录AppendicesandForms

10.1附录Appendices

10.1.1不适用

10.2记录Forms

10.2.1不适用

11.文件历史DocumentHistory

修订Revision

变更控制编号

DCCN

变更简述Briefdescriptionofchanges

0

不适用N/A

新文件NewSOP