病理生理学第八章.docx

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病理生理学第八章

第八章弥散性血管内凝血

弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation,DIC）是指在某些致病因子作用下，大量促凝物质入血，使机体凝血系统被激活，引起以广泛的微血栓形成和凝血机能障碍为主要特征的病理过程。

由于微血管堵塞、凝血因子消耗和继发性纤维蛋白溶解，临床表现为严重的出血、休克、器官功能障碍及贫血。

DIC发生发展十分迅速，如不及时诊断和治疗，将严重威胁病人生命。

第一节弥散性血管内凝血的原因和发病机制

引起DIC的疾病有数十种，其中DIC常见的原发性疾病见表8-1。

表8-1.发生DIC的常见的原发性疾病

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败血症、病毒血症

烧伤、创伤、挤压伤

血管内溶血、输血反应

羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留

白血病、恶性肿瘤转移

严重肝脏疾病

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DIC发生机制十分复杂，但最主要的原因是由于各种因素引起血管内皮损伤和组织损伤，分别启动了内源性凝血途径和外源性凝血途径，从而引起一系列的以凝血机能失常为主的病理生理改变。

一、血管内皮损伤，启动内源性凝血途径

细菌、病毒、抗原抗体复合物、创伤及大手术、缺氧、酸中毒等均可引起血管内皮损伤，使内皮下的胶原暴露，由于其表面带有负电荷，可使血液中流动的无活性的凝血因子Ⅻ激活（Ⅻα）而启动了内源性凝血途径。

因子Ⅻ激活的形式有两种，一种是固相激活，即Ⅻ因子与胶原或内毒素等表面带有负电荷的物质接触时，其精氨酸上的胍基在负电荷影响下，构型发生改变，使活性部分（丝氨酸残基）暴露而被激活，因此，Ⅻ因子又名接触活化因子。

另外一种激活形式为液相激活，即因子Ⅻ或活化的因子Ⅻα在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶作用下，生成碎片Ⅻf，它就是激肽释放酶原激活物（prekallikreinactivator,PKA）。

Ⅻ因子激活后可带来如下的反应：

1.Ⅻ因子激活后，启动内源性凝血途径，即从Ⅻa因子被激活到因子Ⅹ形成的过程。

2.活化的Ⅻ因子（Ⅻa）可使血浆激肽释放酶原（prekallikrein,PK）转变为激肽释放酶（kallikrein,KK），它能迅速水解血浆中的高分子量激肽原（Highmolecularweightkininogen,HMW-K），生成缓激肽（bradykinin,BK）,后者可促进平滑肌驰张因子的释放，细胞合成并释放PGE，引起小血管扩张。

生成的激肽释放酶又可进一步使Ⅻ因子活化，加速了内源性凝血系统的反应。

3.Ⅻa因子还可激活纤溶、补体系统，进一步促进DIC的发展，带来细胞损伤。

、组织损伤，启动外源性凝血途径

在大手术、严重创伤、产科意外（如胎盘早期剥离、官内死胎等）、恶性肿瘤或实质性器官严重破坏时，有大量的组织因子（即凝血因子Ⅲ）或称组织凝血活酶（tissuethromboplastin,TTP）释放入血而启动外源性凝血途径，也就是从组织因子的释放到因子Ⅹ激活的过程。

组织因子是一种脂蛋白复合物，含有大量磷脂，广泛存在于人、动物的组织细胞中，脑、肺和胎盘的含量尤为丰富。

感染、组织损伤、内毒素血症时组织因子释放入血浆，在钙离子存在的条件下，组织因子与因子Ⅶ结合，形成复合物，后者激活因子Ⅹ生成活化的Ⅹα，并与Ca2+、因子Ⅴ和血小板磷脂相互作用形成凝血酶原激活物，逐步完成凝血过程。

、血细胞大量破坏，释放促凝物质

（一）、红细胞大量破坏

血型不合的输血、蚕豆病、恶性疟疾、急性溶血性贫血时，红细胞大量破坏并伴有较强的免疫反应的情况下，易引起DIC。

红细胞破坏时，一方面可释放出ADP，激活血小板，释放出血小板因子（PF3），促进凝血反应，另一方面，红细胞膜内磷脂有直接的促凝作用。

（二）、白细胞大量破坏

正常的中性粒细胞和单核细胞内含有促凝物质。

在内毒素作用或白血病化疗后易诱发DIC，内毒素可使中性粒细胞合成和释放组织因子；白血病时白细胞大量破坏，或者由于化疗的杀伤作用，使细胞内的凝血活酶样物质释放入血，从而启动外源性凝血途径引起DIC。

（三）、血小板损伤

内毒素、免疫复合物、凝血酶等均可直接损伤血小板；另外，微血管内皮细胞损伤，内皮下的胶原和纤维暴露，引起局部血小板粘附、聚集和释放。

血小板粘附是指血小板粘附于血管内皮下成分，如胶原、弹性蛋白等。

血小板表面的糖蛋白Ib（glycoproteinIb,GPIb）对血小板粘附起重要作用，GPIb通过血浆因子VW（VonWillebrand因子VW），使血小板与内皮下组织粘连。

正常人的血循环中，血浆VW因子不能直接与GPIb结合，只有血管内皮损伤暴露内皮下成分（如胶原）时，VW因子首先与胶原结合，发生构形改变而获得结合功能，GPIb与VW结合导致血小板粘附。

在血流切变率较高的条件下，VW因子对血小板粘附是至关重要的。

当血流切变率较低时，血小板的粘附不依赖与VW因子的介导，此时其它血小板粘附受体可能起重要作用。

血小板聚集是血小板参与止血和血栓形成的重要环节。

当血小板粘附于血管破损处或受到凝血酶等活化剂作用被活化后，活化的血小板表面的另一些糖蛋白（GPⅡb/Ⅲa）表达出与纤维蛋白原结合功能，一个纤维蛋白原分子可以至少和两个GPⅡb/Ⅲa结合，在钙离子参与下，血小板之间“搭桥”使血小板聚集。

血小板粘附和聚集可形成血小板团块，堵塞微血管；被激活的血小板释放ADP、5-HT（5-羟色胺）、TXA2（血栓素A2），又可进一步激活血小板，促进DIC发生，血小板释放的多种促凝因子（血小板因子3PF3，血小板因子4PF4等），可直接促进血液凝固。

一般来说，在DIC发病中，血小板多起继发作用。

四、外源性促凝物质入血

某些物质，不但能损伤血管内皮和组织诱发DIC，还可直接激活凝血因子促进DIC的发生。

毒蛇或毒蜂的毒液中含有蛋白水解酶，有组织因子样作用，当机体被咬伤后，可使外部凝血途径激活。

某些毒蛇还可直接分解纤维蛋白原或纤维蛋白。

细菌、病毒、内毒素、饱和脂肪酸入血，能直接激活Ⅻ因子，启动内部凝血途径。

胰腺炎时，胰蛋白酶入血，可直接分解纤维蛋白原或纤维蛋白。

羊水中含有胎粪、脱落的胎儿表皮等颗粒物质，具有较强的促凝活性，可激活内源性凝血系统。

例如，将羊水注入动物体内，可复制出DIC的模型。

某些药物（如高分子量右旋糖酐、左旋门冬酰胺酶）可直接激活Ⅻ因子启动内源性凝血途径。

五、蛋白C缺乏或活性下降

蛋白C是体内重要的天然抗凝系统，对凝血瀑布反应起着重要的调节作用。

该系统由蛋白C（proteinC,PC）蛋白S（proteinS,PS）和血栓调节蛋白（thrombomodllutin,TM）和PC抑制物（PCinhibitor,PCI）组成。

PC由肝脏合成，分子量约62000道尔顿（人），生物半衰期为10h。

正常情况下，PC是无活性酶原，当被内皮细胞上的凝血酶-TM复合物激活后，形成具有活性的PC（activePCAPC）,是一种强抗凝剂，其抗凝作用是通过蛋白水解作用灭活因子V（Va）和因子Ⅷa（Ⅷa）而实现的。

当肝脏受损时，可使血浆PC水平降低，减弱了对Va及Ⅷa的灭活作用，促进凝血过程。

动物实验证明，给活化的蛋白C可防止大肠杆菌诱发的DIC。

六、纤溶活性改变

体内纤溶系统的主要功能是清除沉积于血管壁的纤维蛋白、溶解血凝块，维持血流通畅。

纤溶系统主要由纤溶酶原（plasminogen）、纤溶酶原激活物（plasminogenactivator,PA）和激活物特异性抑制剂（PAinhibitor,PAI）、纤溶酶（plasmin）以及纤溶酶抑制剂组成。

PA分为组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型（u-PA）两种，前者是血管内生理性纤溶酶原活化剂，而后者主要在血管外组织中形成纤溶酶，起纤溶活化作用。

传统观点认为，DIC时，由于凝血系统被激活，在广泛的血管内凝血基础上消耗了大量凝血因子，继发性的激活了纤溶系统。

但一些研究表明，纤溶系统的激活也可以是直接的，如临床研究发现败血症病人早期纤溶系统被激活，随后被抑制。

其机制之一是由于某些细胞因子（TNF-）促使内皮细胞释放t-PA和u-PA增多，从而激活纤溶酶而不依赖于凝血系统的激活。

随后由于纤溶酶原活化素抑制物（PAI-1）的介导，使纤溶系统活性受到抑制。

启动纤溶过程的关键因子为t-PA,剧烈运动、应激反应、休克、缺氧等生理和病理过程均能影响t-PA活性，而缺氧和细胞因子（TNF、IL-1等）也能使PAI释放增加，抑制纤溶系统。

上述各种原因所致DIC的发生机制如图（8-1）所示。

第二节弥散性血管内凝血的诱发因素

一、单核吞噬细胞系统机能降低

单核吞噬细胞系统具有清除血循环中的凝血物质、激活的凝血因子、纤维蛋白降解产物（fibrindegradationproduct,FDP）及其它促凝物质的作用。

当单核吞噬细胞系统机能障碍时，消除凝血物质的作用减弱，可促进DIC的发生。

如严重的革兰阴性细菌所致内毒素休克时，单核吞噬细胞系统因吞噬大量的细菌或内毒素而使其功能处于“封闭”状态，此时机体再与内毒素接触就易发生DIC。

全身Shwartzman反应是由于降低了单核吞噬细胞系统的功能所引起的。

即给家兔静脉注入非致死量的内毒素，于24小时后再次注入内毒素则引起动物休克、出血、甚至因急性肾功能衰竭而死亡。

死后解剖发现多数器官微血管内有广泛的微血栓形成，为典型的DIC表现。

它的发生机制是，由于第一次注射内毒素后，单核吞噬细胞系统吞噬了内毒素和纤维蛋白而使其机能“封闭”，当再次注入内毒素时，该系统清除和灭活内毒素及激活凝血因子的能力下降，因而引起DIC。

二、毛细血管血流缓慢

常见于休克、低血容量、低血压、心力衰竭及高粘血症等情况。

若毛细血管血流减慢的同时又有大量的促凝物质进入循环，此时极易诱发DIC。

以休克为例，其诱发DIC的机制可以是：

1.休克时微循环血流减慢，易引起红细胞和血小板聚集并导致微血栓形成。

2.休克时有效循环血量减少，血液浓缩并伴有血液粘度增加。

3.休克时组织缺血、缺氧易产生酸中毒，带来血液凝固性增加（见下述）。

4.休克失代偿期，组织缺血、坏死可致组织因子释放入血。

三、血液高凝状态

常见于组织缺氧及酸中毒、妊娠及某些药物使用不当。

1.缺氧和酸中毒

缺氧和酸中毒均能损伤血管内皮，使内皮下胶原暴露，激活因子Ⅻ，启动内源性凝血途径。

酸中毒时，肝素的活性下降，生理性抗凝机制减弱；促进血小板聚集并释放促凝因子增加。

因此，酸中毒、缺氧是引起DIC的一个重要因素。

2.妊娠

妊娠后（3周）母体内血小板及多种凝血因子（Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及Ⅻ等）增多，抗凝血酶（AT-Ⅲ）、t-PA和u-PA等抗凝血的物质减少；另外，来自胎盘的纤溶酶原活化素抑制物（PAI-2）增加，使纤溶系统抑制而凝血活性相对加强。

妊娠后，孕妇血液凝固性逐渐升高，到妊娠末期，血液呈明显的高凝状态，若出现产科意外（如宫内死胎，羊水栓塞、胎盘早期剥离等）时易导致DIC。

3.药物使用不当

对于有DIC发生倾向的病人，不适当地应用纤溶酶抑制（如6-氨基已酸），减少纤维蛋白的溶解来阻制纤溶过程，破坏体内凝血与抗凝血之间的平衡，可促进DIC的发生。

临床上不恰当地应用对羧基胺亦可造成纤溶系统的过度抑制、血液粘度增高时，促进DIC形成。

、肝功能严重障碍

肝细胞受到明显损伤时，产生的抗凝血物质减少，同时对已激活的凝血因子的灭活作用减弱，因而增加了血液的凝固性。

肝细胞大量坏死，又可释放组织凝血活酶样物质。

因此，当肝细胞功能严重受损时，可加剧和促进DIC的发生。

第三节弥散性血管内凝血时的机能代谢变化

一、凝血机能障碍

典型的DIC的发生发展过程，其凝血机能异常可分三个阶段。

（一）高凝期

由于凝血系统被激活，大量的促凝物质入血，多数患者血中凝血酶含量增多，有微血栓形成，血液呈高凝状态。

此时，纤溶过程尚未开始，纤维蛋白降解产物（FDP）含量较低，因而凝血作用较弱。

高凝期持续时间短，临床症状不多，病人抽血困难，易发生凝固。

实验室检查：

血液凝固时间明显缩短，血小板粘附性增加。

（二）消耗性低凝期

由于凝血系统的激活和微循环中广泛的微血栓形成，消耗了大量的凝血因子，因而血中的纤维蛋白原、凝血酶原、因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ、及血小板均明显减少，血液凝固性迅速降低，此时伴有继发性纤溶。

临床表现有出血，如皮肤、粘膜、内脏等多部位出血。

实验室检查：

外周血小板计数减少、凝血酶原时间延长、纤维蛋白原含量减少、出凝血时间延长。

（三）继发性纤溶亢进期

纤溶是机体对应激的一种保护性反应。

随着DIC病情的发展，凝血过程逐渐减弱、纤溶系统的活性逐渐增强，纤维蛋白开始溶解。

纤溶系统被激活的机制有以下几个方面：

1.在内源性凝血途径被激活后，活化的Ⅻ因子及Ⅻ因子碎片（Ⅻf）均可使血浆激肽释放酶原转变为激肽释放酶，后者能使激肽原转变成缓激肽，它激活纤溶酶原，从而使纤溶过程启动。

2.活化的Ⅻ因子可直接激活纤溶酶原前激活物，后者进一步转变为纤溶酶原激活物（t-PA与u-PA），使大量的纤维蛋白溶解。

3.纤维蛋白沉积在脏器（肺、肾、脾等）的毛细血管壁，可刺激血管内皮细胞释放血管内皮细胞纤溶酶原激活物（V-PA），促使纤溶酶原变成纤溶酶，促进纤溶过程。

此期体内有大量的纤溶酶生成，它能使纤维蛋白原和纤维蛋白降解生成纤维蛋白降解产物（FDP），FDP具有很强的纤溶和抗凝作用。

临床上此期主要表现为广泛而严重的出血倾向，血液呈低凝状态。

引起出血的机制为：

（1）凝血物质减少。

DIC发生过程中，消耗了大量的凝血因子（纤维蛋白原、凝血酶原、因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅹ和血小板等），凝血功能障碍。

（2）纤溶系统的激活。

在上述的激活纤溶系统的机制作用下，体内有大量的纤溶酶生成，它不但能水解纤维蛋白原，同时能使许多凝血因子水解，因而使凝血因子进一步减少。

（3）FDP的形成。

FDP具有很强的抗凝作用，其中X、Y碎片可与纤维蛋白单体聚合，从而抑制纤维蛋白多聚体生成，Y、E片断还具有抗凝血酶作用。

FDP的增多可导致明显的出血。

此期的实验室检查：

凝血时间和凝血酶原时间延长，血浆鱼精蛋白副凝试验（检查FDP存在）阳性，优球蛋白溶解时间缩短（图8-2）。

图8-2DIC时各期的临床表现及实验室检查特点。

高凝期

消耗性低凝期

继发性纤溶亢进期

促凝物质

继发性纤溶

血液凝固性

出血倾向

主要临床表现

无典型DIC征象，抽血时

可发现血液凝固性增高。

出现典型的DIC征象，血液凝固性

略低，出血倾向渐趋明显。

广泛而严重的出血。

实验室检查

凝血和复钙时间缩短。

血小板减少，出凝血及凝血酶原时间

延长，纤维蛋白原减少，3P试验阳

性，纤溶亢进证据常缺如。

凝血时间延长,3P

试验阳性，优球

蛋白溶解时间缩短。

二、微循环衰竭——休克

DIC常伴有休克。

重度休克又可促进DIC形成，两者可形成恶性循环。

DIC诱发休克的机理如下：

1.由于毛细血管和微静脉中有广泛的血小板微聚体和纤维蛋白性微血栓形成，微循环严重障碍，以致回心血量减少，心搏出量减少，动脉压下降。

2.Ⅻ因子激活，伴有缓激肽形成和补体激活。

激肽使微动脉和毛细血管前括约肌扩张，外周阻力下降；补体C3α和C5使肥大细胞释放组胺，引起小血管扩张、血管通透性增加，血浆外渗。

3.DIC时广泛出血，可导致有效循环血量减少；纤维蛋白降解形成的A肽和B肽可促进小血管收缩，进一步减低组织的灌流量。

在上述各种因素作用下，使微循环衰竭而导致休克的发生。

DIC时发生休克的特点是：

1.突然发生，常不易找出明显的休克原因，或用原发病不能得到圆满解释。

2.休克常伴有多发性出血倾向，且出血程度与休克程度不一致。

3.早期出现器官功能障碍。

4.用常规抗休克治疗效果不明显。

三、器官功能障碍

DIC时，许多器官有血小板及纤维蛋白性血栓形成，导致局部性缺血、缺氧，甚至组织坏死。

严重或持久的坏死性病变可造成器官功能衰竭。

如：

肾脏微血栓形成，带来肾皮质缺血和肾小管缺血坏死。

临床表现为少尿、蛋白尿、血尿、无尿，甚至尿毒症等症状。

肺毛细血管内广泛微血栓形成，可以起肺淤血、及肺出血，临床表现为气急、胸闷、紫绀、血氧分压下降，为急性呼吸衰竭。

脑皮质和脑干的出血或微血栓形成，可带来嗜睡、昏迷、偏瘫和抽搐等神经症状。

肝受累时可出现黄疸及肝功能衰竭。

DIC时，由于不同病人及病程的不同阶段，对各器官功能影响也不一，轻者仅影响个别器官的部分功能，重者有多个器官功能衰竭，甚至造成死亡。

四、贫血

DIC时病人可表现为一种特殊类型的贫血，即微血管病性溶血性贫血（microangiopathichemolyticanemia）,在病人的外周血涂片检查时见到一些特殊形态的红细胞，其外形呈盔甲形、星形、新月型及三角型等，成为裂体细胞（schistocyte）,是破坏的红细胞碎片。

这些红细胞碎的产生原因是由于DIC时，微血管中有广泛的纤维蛋白性微血栓形成，在最初，纤维蛋白丝在微血管内形成细网，当红细胞流过这些网孔时，受到机械性损伤而引起变形碎裂（图8-3），出现溶血现象。

红细胞的破坏除了有机械性因素外，还有红细胞自身的因素，如DIC时常伴有休克发生，组织缺血，缺氧而致血液pH值降低和渗透压升高，可使红细胞内粘度增加；ATP缺乏影响了细胞膜的正常功能，红细胞变形能力下降，这些因素可使红细胞处于“前溶解状态”，在经过纤维蛋白网孔和血流冲的作用下容易破坏。

第四节弥散性血管内凝血的防治原则

由于DIC病情复杂，应采用综合措施进行防治。

主要原则是要恢复体内正常的凝血和抗凝血的平衡，具体原则如下：

一、治疗原发病

预防和去除引起DIC的原发性疾病，终止促凝物质入血为首位的治疗原则。

如及时有效地控制感染、去除滞留在官腔内的死胎、切除肿瘤等。

二、改善微循环

及时纠正微循环障碍，改善组织灌流是治疗DIC时的第二位的治疗原则，其中包括补充血容量、纠正酸中毒、应用血管活性药物、增强心功能。

三、恢复凝血和纤溶的正常的动态平衡

为了防治血小板和各种凝血因子的进一步消耗，抑制微血栓的形成，重建正常的凝血和抗凝血的平衡十分重要。

（一）抗凝血药物的应用

应用最广的抗凝血药物是肝素，它不仅可以抑制凝血系统的活化，还能促进纤溶、保护内皮细胞和减轻炎症反应。

肝素对已形成的血栓无清除作用，它的抗凝作用是需要抗凝血酶Ⅲ作辅助因子，肝素与AT-Ⅲ结合形成复合物，使AT-Ⅲ的抗凝作用至少增强1000倍。

肝素抗凝的主要机理是：

1、抑制各凝血因子活性、抑制Xa对凝血酶原的激活；2、与血管内膜结合，促进内皮细胞释放组织纤溶酶原活化物（t-PA），促进纤溶活性；3、改变血液粘度，增加血细胞表面负电荷，促进血液流动，预防血栓形成。

另外，抑制血小板聚集药物（阿斯匹林、潘生丁等）、减轻红细胞聚集药物（低分子量右旋糖酐、丹渗等）也是临床常用的抗凝制剂。

（二）抗纤溶药物的应用

继发性纤溶带来大量出血时，可应用纤溶抑制剂来抑制纤溶酶活性。

临床上常将肝素与6-氨基已酸（纤溶酶抑制剂）并用，治疗持续性凝血和过度纤溶，以便恢复正常的凝血与纤溶的平衡。

临床上DIC时凝血和纤溶两个病理过程往往交错在一起，但应以抗凝治疗为主，即使在后期以纤溶为主的DIC病人也不主张单独使用抗纤溶药物。

在病情得到控制时可考虑给新鲜全血、冰冻血浆或纤维蛋白原等，适当补充凝血因子和血小板。

（吴坤莹）