新版GMP实中技术性问题答疑更新至728题终.docx
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新版GMP实中技术性问题答疑更新至728题终
实施新版GMP技术性问题答疑723题
无菌药品部分(500题)
说明:
1、本《答疑》列出的问题,主要由中国医药设备工程协会在成都、长春、济南、长沙、广州召开的实施新版GMP专项技术交流会上搜集,四川省医药保化品质量管理协会也提供了部分问题。
所有问题的解答先后由国内知名GMP专家邓海根、锺光德、姜国明、丁德海、郑晓、葛均友等集体参与讨论确定,由邓海根老师统稿后经参与讨论的专家审定,并由锺光德校订、整理。
本解答内容,仅可为解决实际问题时提供一个参考,不作为实施10版GMP的依据或判定原则;若有与国家食品药品监管部门的解释不一致之处,均应以法定机关的解释为准。
任何具体技术问题的解决,都必须紧密结合自身实际并基于科学,正确把握质量风险管理的原则和方法,切忌生搬硬套或脱离GMP规范原意。
由于版权问题、篇幅及时间等因素,答疑在可能条件下引用了美国注射剂协会的一些要求,也一并供参考。
2、阅读范例:
对所提问题,尽量在规范原文中注明来源以便引导,但标注的条款编号在内容上不一定具备直接准确的对应性,这需要在阅读中加以注意。
其拼音缩写的含义如下:
A、TZ-312(十三):
表示“通则第312条第十三款;
B、FL1-71
(二):
表示“附录1第七十七条第二款”;
C、QT,其他。
不能获得GMP规范对应条款但属于GMP相关范畴的具体问题归入此类。
说明:
本技术性问题答疑来源于中国西部医药信息网,由蒲友整理。
(一)通则(TZ)
答疑内容不仅适用于无菌药品
1.除GMP中规定的定期再验证外,其余验证的再验证周期是否由企业结合实际情况而定?
如检查方法的再验证?
(TZ-38)
答:
是的,由企业根据自己的实际情况决定。
延长或缩短视设备、设施的维护状况而定。
2.洗烘罐联动线中洗瓶机与灭菌箱的一小段连接,仅用玻璃密封,如何控制尘埃粒子的污染?
如采用高效保护,但该处较潮湿,容易破坏高效,应如何处理更好?
(TZ-71)
答:
不管哪种型号的洗瓶机,在洗瓶过程中有大量的水及水汽,这一个小的空间中,已不能用一般环境空气洁净度标准去考察了(不能在高温高湿下测试,另它已成了设备内的一个组成,一个LVP或SVP的配液罐,你总不会去考虑并测试它的级别吧?
),此外,如在这一小段采用空气高效过滤器局部保护,高效过滤器因邻近处湿度大有可能会长菌,带来风险,因此,有些设计不采用单向流保护。
另一方面,在排湿气过程中,预热段经高效过滤的空气将流向这个区间,它事实上不断起着清除可能的微粒的作用。
(同时可参见第169题的图示)。
有企业做过这样的试验,在洗瓶机不喷水及隧道灭菌器不加热的条件下,可测得这个区域的空气粒子达到了百级的要求。
退一步说,经清洗的瓶经过这一很短的区域后,进入预热段,悬浮微粒如有很大风险,那么进行空白试验,注射用水中的微粒检查就会出现不合格。
这一假设并没有得到验证数据的支持。
请注意,同样是国外的设计,有二种情况,一种是加高效,另一种是不加高效的。
加高效的供货商认为,高效的送风将湿气吹向抽气口,?
?
点微生物污染的概率极低,可能污染只不过是理论上的估计。
我们在比较这二种型号时,还是要看最终药液微粒污染是否有风险,而药液微粒污染可用水替代来作验证试验。
将学术界的争议搁置,让验证的数据来说话,这才是GMP的科学管理理念。
3.冻干机未带蒸汽灭菌功能,能否增加过氧化氢发生器对接冻干机灭菌而达到新版GMP的要求?
(TZ-311)
答:
按质量风险管理的原则,凭数据说话,如能达到在线灭菌同样的要求,按规范通则311条,应是可以认可的。
4.水针生产线(三条线)使用一台空调机组,如何保证符合新版GMP要求。
(TZ-14)
答:
这种情况是不太现实的,通常一条生产线会有一个或更多的系统,除非你的生产线只是实验室规模。
通常高级别的系统可与低级别的系统分开设置,具体情况,需通过风险评估并与设计院沟通,才能获得适当结论。
5.请问对原有设备作改造,需要做设计确认吗?
只做风险分析够不够?
(TZ-138)
答:
请注意,不要将风险分析与设计确认分离开来讨论,因为GEP(优良工程设计规范)中,风险管理是它三个关键要素的第一要素,第二要素是费用控制,第三即是项目管理。
设计确认必须通过风险分析,应将风险管理的理念融入现行质量体系中。
2012年3月26日,PICs公布了一个文件(PI038-1),它就特别强调将风险管理融入现行质量体系的理念。
再说你的问题,简言之,应做设计确认,然而,是否要请外部专家,还是由企业自己来定,这要根据实际情况确定。
如果你只是用一个新型的设备,例如用一个立式的安瓿洗瓶机,来替代老式的安瓿洗瓶机,这样的确认完全可以由企业自己根据供货商提供的信息完成。
6.粉针剂无菌分装工艺验证需不需要每个品规都进行验证?
可不可以以最大产量最长时间做代表进行验证?
(TZ-138)
答:
通过质量风险管理来确定,因为实际生产中可能因规格不同而采用不同的模具(分装用具、周转容器等)。
7.清洗后容器应存放于干燥的区域,如何进行设计使存放的容器达到干燥的条件,同时便于操作?
(TZ-85)
答:
一般情况是将容器倒置,由于房间有通风,有换气次数,能凉干即可。
国外企业有的采用干燥箱,以定时吹热风的形式干燥。
当然也可采用带干燥程序的脉动真空柜,洗好后,基本不存放了,不必再过多考虑干燥区的地点及条件。
8.灭菌柜验证过程中,一定要求每个品种,每个规格都单独做验证吗?
(TZ-138)
答:
估计提问的人是想问:
产品灭菌工艺的验证,是否需要做每个品种,每个规格均为3批?
当你对不同灭菌柜的工作原理理解后,你就不会提出这样的问题。
对过热水喷淋灭菌柜而言,如是玻瓶,最大及最小规格可能做三批,中间规格可能只做一批,然后作风险评估。
许多试验是用模拟品来做的,因为PQ已证实了温度场的分布,证明了设备的可靠性能,每个品种,每个规格都单独做三批验证是没有必要的。
蒸汽灭菌及SAM(蒸汽与空气混合物)的情况与此类似。
9.药厂所有的生产、检验用设备,是否都需要做风险分析,如果在风险分析与验证(确认)之间建立关联?
(TZ-14)
答:
请注意对上一问题的答复。
我们需要通过学习,加深对我国规范中风险管理理念的理解。
PICs的PI038-1,可供参考。
10.无菌药品生产用管道安装需注意的方面?
(TZ-50)
答:
规范有原则要求,另可参照ASME(美国工程师协会)的技术标准实施。
11.水系统、空气净化系统的验证周期应如何掌握?
(TZ-138)
答:
水系统的初期验证一般为三周,由于季节变化可能影响水质,因此,在一年后,须对监测的结果进行回顾分析,如数据显示稳定可靠的结果,则验证合格。
准确地说,验证的周期为一年,尔后才是日常运行及监控阶段。
HVAC系统也有类似情况,但对初期验证是5天还是7天,视企业不同情况而定,不作规定。
季节的影响主要是温湿度,如产品有特殊工艺要求(如泡腾片生产的湿度通常要低于20%),HVAC应能保证生产工艺的正常运行,不给产品带来质量的风险。
12.物料取样可否使用洁净采样车?
无菌制剂所用物料与非无菌制剂物料可否共用一个取样间?
(TZ-62)
答:
如是非无菌药品,通常可用洁净采样车。
如是可最终灭菌产品的原辅料,可在C+A条件取样;无菌原料药的取样,应在B+A的条件下完成。
不同要求的取样间不应共用同一取样间。
13.在某药厂项目改造中有以下两种情况:
a、一条水针生产线,生产两种产品,一种是最终灭菌产品,一种非最终灭菌产品;b、厂房二层为头孢类产品(固体),一层为普通固体制剂,但头孢产品的外包设在一层,此二个方案可行性如何?
(TZ-46)
答:
GMP对此没有详细规定,方案a)中,将要求相差很大的产品放在一起生产,从质量及费用这二方面看是不合理的,除非有的品种的年产量特别小,厂房闲置率过高;方案b)中,普通固体制剂与头孢的暴露部分已分开设置,头孢的外包放在一层,也不是一个很理想的方法,要看外包装的形式,如是胶囊,出现破损概率较大;如是已装入瓶子的片剂,只是贴签、装箱则风险较小。
总之要根据具体情况,作风险评估。
如何掌握的解释权在国家局。
14.老式联动线(小容量注射剂)必须改进才能通过新版GMP吗?
(TZ-71)
答:
再次说明,GMP规范只规定管理目标和要求,不规定具体的技术手段。
国际上,从来没有哪个版本的GMP规定,某型号的设备可通过GMP,而别的型号则不能通过GMP。
设备的改进通常通过国家标准或行业标准的变更而更新,不是由GMP做出规定。
问题中的“老”和“新”是个含糊的概念。
老联动线也有可能达到新版标准的要求,这要看它对产品及工艺相关的风险而定。
15.按照2010版药典,新建项目厂房的PQ中,微生物及尘埃粒子的检测点及取样量如何确定?
车间运行一年后,如何进行厂房PQ的再确认?
(TZ-140)
答:
在HVAC调试完成后,要验收是否达到设计标准,因此,应按GB50591-2010《洁净室施工及验收规范》要求验收。
厂房的洁净度测试是静态要求,悬浮粒子测试的取样点及取样量要按ISO14644-1的要求去做,因为ISO对洁净区的划分不考虑微生物,只考虑微粒。
但进入生产设备调试阶段时,则需按无菌药品附录要求测试浮游菌、沉降菌等指标,以便为日常生产制订监控计划奠定基础,这就是厂房PQ的实际内容。
日常生产的环境监测计划则需根据工艺的风险分析结果来定,其中微生物测试,可参见国标GB/T16292~16294-2010《医药工业洁净室/区悬浮粒子、浮游菌和沉降菌的测试方法》。
车间运行一年后,须对高效过滤器作检漏测试(检漏结果及措施应有记录),将测试结果以及所有环境监测的结果进行年度趋势分析,写成回顾性验证的报告,必要时,对环境监测计划进行调整。
如果厂房功能间没有调整/变更/大检修,就没有必要按厂房初始确认那样重新做系统的试验。
16.灭菌器(使用山东新华的设备)(器具灭菌、安瓿灭菌)的排水是否也是设有空气阻断?
(TZ-51、FL-29)
答:
这是新版GMP中的要求,以前的灭菌柜是否安装,要按规范的要求去检查。
17.洁净区水池(包括更衣洗手)和工器具清洗池排水与下水连接前,有返水湾,这个返水湾里有水,能起到空气阻断的作用吗?
(TZ-51、FL-29)
答:
所谓的返水湾即是水封,只能用以隔离来自污水管中的臭气或其它发酵气体,无空气阻断的功能。
18.纯化水系统,一个二级反渗透机组分别给两个分配系统供水是否合适,如何连续更有利于降低污染风险?
(TZ-97)
答:
原则上说是可以的,如果分设是为了避免疫苗生产的有毒及无毒区之间污染的风险,还可采用如下所示的设置方式:
19.纯化水系统中石英砂是否需要灭菌处理?
纯化水系统中的活性炭是否需要消毒或灭菌?
不消毒会造成什么后果?
(TZ-97)
答:
自来水虽然经加氯处理,实际微生物可能在100个菌/ml,甚至更多,灭菌没有实际意义。
纯化水中的机械过滤器需要定期反冲,但不需要灭菌。
活性炭过滤器有三个作用,一是吸附有机物,包括部分热原;二是去除游离氯,以保护后道的不锈钢设备,减少氯对不锈钢设备的腐蚀;三是过滤水中的微粒;活性炭柱吸附有机物以后,为微生物的生长提供了良好的条件,因此,活性炭柱需要采用巴氏消毒(例如80℃以上循环1小时)或蒸汽灭菌,这样的热处理一则可解吸附,使活性炭再生,二则杀灭微生物,降低生物负荷。
在巴氏消毒/或蒸汽灭菌后,往往再进行反冲,将污染物排放。
纯化水系统示例图如下:
如不采取这类方式处理,后道反渗透的生物负荷太大,细菌内毒素含量也会因此增大,有可能超过反渗透的处理能力,使纯化水的微生物污染水平处于失控的状态。
在与企业个别沟通中,发现企业确实存在上述情况,他们只是每半年更换一次活性炭,无任何消毒措施,纯化水系统多年存在问题,却找不到原因,通过讨论,获得了解决实际问题的启示。
20.生产结束
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