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药物化学笔记
中枢神经系统药物
第一节镇静催眠药
药名
异戊巴比妥(Amobarbital)
结构与化学名
5-乙基-5-(3-甲基丁基)-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮
类型
巴比妥类、环丙二酰脲(巴比妥酸)的衍生物
物理性质
白色结晶性粉末
化学性质
弱酸性(pKa为7.8)可做成钠盐作注射用;
水解性:
其钠盐水溶液放置易水解,故本类药物的钠盐注射液应做成粉针剂,临用前配制。
鉴别反应
与硝酸银试液作用-生成银盐沉淀,沉淀溶于过量氨试液中
与吡啶和硫酸铜溶液作用-生成紫蓝色络盐
体内代谢
肝脏,50%羟基化后再与葡萄糖醛酸化合物结合,经肾排出
药物用途
中效催眠药
合成
R1=异戊基,
R2=乙基
巴比妥类构效关系:
1.丙二酰脲的衍生物,5位碳原子的总数在4-8,药物有适当的脂溶性,有利于药效发挥。
碳数超过8,具有惊厥作;
2.引入亲脂基团,将C-2上的氧以硫代替,硫喷妥钠酸性降低,脂溶性增大,起效快、短。
3.在酰亚胺氮引入甲基,也可降低酸性和增加脂溶性,起效快;两个氮上都引入甲基,产生惊厥。
苯巴比妥:
5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮
苯巴比妥的用法
镇静
催眠
麻醉
口服
口服
肌注
0.015-0.03g
0.03-0.09g
0.1-0.2g
一日三次
睡前服
术前1/2-1小时
注意事项:
1.久用能成瘾
2.肝功能严重减退者慎用。
3.注射剂用注射用水配成5-10%溶液,现配现用。
静注宜缓慢。
给药过程中应注意观察病人的呼吸及肌肉松弛程度,以恰能抑制惊厥为宜。
长时
中时
短时
超短时
巴比妥,苯巴比妥
异戊巴比妥,环己烯巴比妥
司可巴比妥,戊巴比妥
海索巴比妥,硫喷妥钠
结构与作用时间长短的关系:
与5位上的取代基的氧化性质有关:
•5位取代基为饱和直链烷烃或芳烃不易被氧化而吸收,作用时间长
•5位取代基为支链或不饱和时,代谢迅速,主要以代谢产物形式排出体外,镇静、催眠作用时间短。
影响药效的另外两个因素
1.解离常数:
以分子形式透过生物膜;以离子形式产生作用
2.脂水分配系数:
脂溶性和水溶性的相对大小。
P=C0/Cw
一定的脂水分配系数:
保证药物既能在体液中转运,又能透过血脑屏障到达作用部位
溶于水:
在体液中转运;溶于脂:
透过细胞膜
药名
地西泮(Diazepam)
结构与化学名
1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮
类型
苯并二氮杂卓类
物理性质
无色或白色结晶粉末,易溶于丙酮,氯仿,溶于乙醇,不溶于水
化学性质
水解性:
4,5位开环为可逆性,不影响生物利用度
鉴别反应
溶于稀盐酸,加碘化铋钾,产生橙红色沉淀。
体内代谢
肝脏,N-1去甲基、C-3的羟基化,羟基代谢产物与葡萄糖醛酸结合排出
药物用途
发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用,主要用于治疗神经官能症。
可抗焦虑。
合成
构效关系
七元亚胺内酰胺环是活性必需;
4,5双键被饱和或并入四氢唑环可增加镇静和抗抑郁作用;
在C-7位和C-2’位有强的吸电子基团存在时,水解反应几乎都在4,5位上进行,安定作用加强;
N-1以长链烃基取代,如环氧甲基,可延长作用
作用特点
⏹较好的抗焦虑和镇静催眠作用
⏹安全范围大
⏹目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物
酒石酸唑吡坦
N,N,6-三甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑[1,2-a]并吡啶-3-乙酰胺.(半酒石酸盐)
第二节抗癫痫药
药名
苯妥英钠(PhenytoinSodium)
结构
化学名
5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐
类型
环内酰脲类/乙内酰脲类
物理性质
白色粉末;
化学性质
吸湿性:
空气中易吸收CO2,析出苯妥英
酸性:
水溶液呈碱性
水解:
环状酰脲结构易水解
鉴别反应
与碱加热,分解产生二苯基脲基乙酸,最后生成二苯基氨基乙酸,并释放出氨。
(可供鉴别)
与二氯化汞反应,生成白色沉淀,在氨试液中不溶。
加硝酸银试液,产生白色银盐沉淀,不溶于氨溶液
体内代谢
1.主要被肝微粒体酶代谢
2.具有“饱和代谢动力学”的特点。
如果用量过大或短时内反复用药,可使代谢酶饱和,代谢将显著减慢,并易产生毒性反应
3.约20%以原形由尿排出
4.代谢产物:
无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲,与葡萄糖醛酸结合排出体外。
药物用途
治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药,但对小发作无效,且无催眠作用
合成
其他
长期应用苯妥英钠可致牙龈增生!
!
!
药名
卡马西平(Carbamazepine)
结构与化学名
5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺
类型
苯并二氮卓类
物理性质
白色或类白色结晶性粉末,几乎不溶于水,乙醇中略溶,易溶于二氯甲烷
化学性质
稳定性:
干燥和室温下较稳定;片剂在潮湿环境中保存时,药效降至原来的1/3。
避光贮存,长时间光照,由白色变为橙色——形成二聚体
鉴别反应
硝酸处理——加热数分钟后,生成橙色的颜色反应
体内代谢
肝脏,初级代谢物卡马西平的10,11位环氧化物也具有抗癫痫活性,主要由尿中排出
药物用途
用于治疗癫痫大发作、综合性局灶性发作有效
相关药物
10位引入羰基,得到奥卡西平,耐受性更好
卤加比(Halogabide)
第三节抗精神失常药(强大的多巴胺受体阻滞剂)
药名
盐酸氯丙嗪(ChlorpromazineHydrochloride)
结构与化学名
N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐
类型
吩噻嗪类
物理性质
白色或乳白色结晶性粉末;水溶液显酸性;溶于水、乙醇和氯仿,乙醚和苯中不溶
化学性质
还原性:
有苯并噻嗪(吩噻嗪)母环,易被氧化;注射液在日光作用下,易变质;部分病人用药后会发生严重的光化毒反应
注射液中加入抗氧剂可阻止变色——对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等
鉴别反应
1.本品水溶液遇氧化剂时氧化变色——加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色
2.与三氯化铁作用——显稳定的红色
体内代谢
在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化,主要有硫原子氧化,苯核羟化,侧链去N-甲基和侧链的氧化等
药物用途
多方面的药理作用,安定作用较强(多巴胺受体、肾上腺素受体、组胺受体、5-羟色胺受体)
治疗精神分裂症和狂躁症,亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。
合成
构效关系
2-位氯原子的作用:
引起分子不对称性——抗精神病作用药物的重要的结构特征(侧链倾斜于含氯原子的苯核、失去氯则无抗精神病作用)
Attention
副作用:
口干、上腹部不适、乏力、嗜睡、便秘等
产生光毒化反应的病人,应避免阳光过渡照射
衍生物
乙酰丙嗪、奋乃静(作用强6-10倍)、氟奋乃静(脂溶性↑长效)、三氟拉嗪、哌泊塞嗪、美索达嗪
药名
氟哌啶醇(Haloperidol)
结构与化学名
1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮
类型
丁酰苯类(对氯苯基、对氟苯甲酰基、对羟基哌啶、丁酰苯)
药物用途
治疗精神分裂症、躁狂症。
构效关系
作用特点
首过效应强
普鲁卡因的衍生物:
苯甲酰胺类:
主要作用于多巴胺受体
舒必利
氯氮平(Clozapine)
苯并二氮杂卓类非典型的抗精神病药
广谱抗精神病药,作用强;临床用以治疗多种类型精神分裂症(锥体外系反应轻、对其它药物治疗无效的病人也可能有效)。
造成氯氮平毒性反应的原因:
在代谢中产生毒性的硫醚代谢物
第四节抗抑郁药
可能与脑内神经递质浓度的降低有关:
去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)
药名
盐酸丙咪嗪ImipramineHydrochloride
结构与化学名
N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐
乙撑基替代吩噻嗪的硫
类型
去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药)。
物理性质
白色或类白色结晶性粉末;在水、乙醇、氯仿中易溶,不溶于乙醚
化学性质
本品固体及水溶液稳定
鉴别反应
加硝酸显蓝色
体内代谢
在肝脏代谢,生成活性物去甲丙咪嗪(地甘帕明),丙咪嗪和去甲丙咪嗪均可进入血脑屏障;
羟基化失活
药物用途
内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症、也可用于小儿遗尿
三环类抗抑郁药
氯米帕明、普罗替林、地昔帕明、多塞平、度硫平…
药名
盐酸氟西汀FluoxetineHydrochloride
结构与化学名
N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐
结构特点
用外消旋体,S异构体的活性较强
类型
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)
物理性质
白色或类白色结晶性粉末;微溶于水,易溶于甲醇
体内代谢
在胃肠道吸收,在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀,在肾脏消除;在体内S体的代谢消除较慢
药物用途
临床用外消旋体,用于抗抑郁,选择性强;较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性
同类药
氯伏胺、氯付莎明、舍曲林、吲达品
第五节镇痛药(阿片受体作用的镇痛药)
药名
盐酸吗啡MorphineHydrochloride
结构与化学名
17-甲基-3-羟基-4,5a-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-6a-二醇盐酸盐三水合物
结构特点
部分氢化菲核
光学活性:
天然存在的为左旋体五个手性碳:
C-5、C-6、C-9、C-13、C-14;右旋体无作用。
几何异构:
①乙胺链与C-5、6、14上的氢顺式;②乙胺链与C-4,5的氧桥反式
类型
阿片受体激动剂
物理性质
白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末;溶于水,略溶于乙醇,不溶于氯仿与乙醚
化学性质
1、酸碱性:
两性物质
酸性:
3位酚羟基显弱酸性pKa9.9。
可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解;不与NH4OH成盐溶解
碱性:
叔氮原子呈碱性,pKa(HB+)8.0。
能与酸生成稳定的盐如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,临床上常用盐酸盐
2、还原性:
可被氧化变色。
光照氧化成伪吗啡(双吗啡)、N-氧化吗啡,毒性加大。
吗啡盐类水溶液酸性条件稳定,中性或碱性易被氧化,配置注射液:
pH3~5
充入氮气、加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠抗氧化剂
3、脱水及分子重排
脱水生成阿扑吗啡-多巴胺受体激动剂——对呕吐中枢有显著兴奋作用,临床上用作催吐剂。
鉴别反应
阿扑吗啡具邻苯二酚结构易被氧化,可被稀硝酸氧化成邻二醌呈红色;
1.中性三氯化铁试液(酚羟基特有反应,呈蓝色)可待因无此反应,可区别。
2.Marquis反应:
甲醛硫酸试液(芳环特有的反应,呈蓝紫色)
3.Frohde反应:
钼酸铵硫酸溶液(呈紫色,继变为蓝色,最后变为绿色)。
酸性下与亚硝酸钠,加氨水显黄棕色,检查可待因中混入的吗啡。
体内代谢
胃肠道吸收,肝脏首过效应显著,生物利用度低,故常皮下和肌肉注射
1、60~70%,3位或6位羟基在肝脏与葡萄糖醛酸结合
2、1%,脱甲基为去甲基吗啡(活性低、毒性大)
3、20%,为游离型主要经肾脏排出
药物用途
镇痛、镇咳和镇静作用;用于抑制剧烈疼痛;麻醉前给药;吗啡能产生便秘的不良反应——肠道中存在阿片受体
构效关系
主要是对3位、6位的羟基,7、8位双键和17位的氨甲基进行结构改造
(1)3-羟基被醚化、酰化,活性及成瘾
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- 药物 化学 笔记