中国类风湿关节炎诊治现状与挑战全文.docx

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中国类风湿关节炎诊治现状与挑战全文

中国类风湿关节炎诊治现状与挑战（全文）

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、高致残性自身免疫病，我国RA呈现患者人数多、诊治延误多、病情重者多及出现合并症者多的特点，且发病率呈年轻化趋势，加之我国风湿科学科建设起步晚、专业人员少，以及患者对疾病的认知度低、依从性差，导致我国存在RA的早期诊断率低、治疗欠规范、治疗达标率低、患者致残率高等现象。

为解决这些问题，我国风湿病学者开展了具有针对性的基础与临床研究，建立了覆盖全国的RA患者注册体系，成立了全国三级联动的医联体联盟，开展了“一市一科一中心”的学科建设项目，启动了中国类风湿关节炎直报项目（CREDIT）以促进全国的RA达标治疗，颁布了符合我国实际情况的RA诊治指南，大大提高了我国RA诊治水平。

近来，国家卫生健康委员会发布了《综合医院风湿免疫科建设与管理指南（试行）》和《综合医院风湿免疫科基本标准指引（试行）》，相信在国家政策的支持下，通过我国风湿病学者的共同努力，我国RA的诊断与治疗将会取得更大进步，造福更多的RA患者。

类风湿关节炎（RA）是一种慢性、高致残性自身免疫病，以关节肿痛为最常见临床表现，病情多反复且逐渐加重，最终导致关节结构破坏，造成残疾，是我国最常见的系统性风湿病。

除关节病变外，RA还会累及全身多个器官和系统。

长期以来，RA一直被认为是“不死的癌症”，患者常饱受肉体和精神煎熬，给患者、家庭和社会造成了沉重的负担。

针对我国RA的疾病特点，2019年7月由国家风湿病数据中心（CRDC）牵头，撰写了我国第一本RA年度报告，全面展现了我国RA最新的流行病学资料、临床特征、疾病诊治、学科资源与建设现状，揭示了我国RA诊治面临的机遇与挑战，并展望了学科未来的发展前景，旨在为国家卫生管理部门制定卫生政策与资源配置提供依据，为提升我国风湿免疫专科医务人员对RA的规范治疗水平和医疗质量提供参考，为普及大众对RA的科学认知与防治提供指导。

一、我国RA患者的临床特点

我国有关RA的流行病学研究不多，且多为单中心回顾性住院病例分析，不能反映我国RA的真实情况。

2016年由CRDC牵头在全国开展的中国类风湿关节炎直报项目（ChineseRegistryofRheumatoidArthritis，CREDIT）前瞻性的对全国300余家医院的RA患者进行注册，收集我国RA患者的临床、实验室检查、诊治与预后资料，历经4年，注册了5万余例RA患者，为深入了解我国RA患者的疾病全貌提供了第一手数据。

1.呈现“四多”的特点：

我国RA最突出的疾病特点为“四高”，即病患多（患者人数多）、病程长（延误诊治多）、中重度患者多（病情重者多）、并存疾病多（出现合并症者多）。

据初步估计，我国现有RA患者约500万人，平均发病年龄45岁，发病高峰年龄在50岁。

女性患病率（0.44%）明显高于男性（0.21%）［1］，南方患病率（0.28%）低于北方（0.36%）［1］，但城乡患病率无显著差异（0.20%~0.93%比0.26%~0.52%）［2］。

CREDIT的数据显示，我国RA患者从出现症状至明确诊断的平均时间间隔在2年以上，提示大多数患者未得到及时和早期诊断；从疾病活动度看，我国34.82%的RA患者为中度疾病活动，47.18%的患者为重度疾病活动，说明我国RA患者的病情重；我国RA患者合并肺间质病变、脆性骨折、心脑血管并发症和肿瘤者分别占10.32%、1.97%、3.04%和0.83%；“四多”的特征给RA的诊治带来了巨大挑战。

2.发病率呈不断升高趋势且更年轻化：

1983年我国报道的RA患病率为0.30%［3］，2013年曾小峰等报道的RA患病率为0.42%［1］，而同期全球RA的患病率为0.24%；随着RA分类标准的不断更新，对早期RA的诊断率不断提升，可以预测，我国RA的患病率还会进一步升高。

CREDIT数据显示，2019年我国RA的平均发病年龄为（45.47±14.40）岁，现患RA患者的平均年龄为51岁，正是社会和家庭的“支柱”，对社会和家庭的影响巨大；而全球RA的平均发病年龄为55.4岁，现患RA患者的年龄为60~64岁，多处于退休后年龄；因此与全球相比，我国RA患者更年轻，对社会和家庭的影响更大。

3.预后更差：

除关节外，RA亦会累及内脏，加之长期慢性炎症及药物造成的不良反应，使RA患者发生并发症的危险明显增加。

我国10.32%的RA患者并发肺间质病变，而全球仅为3.34%。

伴有肺间质病变者的病死率远高于不伴肺间质病变者。

我国RA患者中，76.14%的患者存在3~4项预后不良因素，仅有1.26%的患者无任何预后不良因素。

此外，2017年我国RA患者并发冠心病者占1.88%，2019年上升至2.05%；2017年RA患者发生卒中者为0.92%，2019年上升至0.99%；2017年RA患者发生脆性骨折者为1.7%，2019年上升至1.97%；2017年RA患者发生恶性肿瘤者为0.6%，2019年上升至0.83%；可以预测，随着我国RA患者的存活时间逐渐延长，将有更多的患者加入“重大疾病”行列。

4.疾病负担重：

RA是一种终身疾病，致残率高。

2006年第2次全国残疾人抽样调查结果显示，关节病是造成我国肢体残疾的主要原因，而其中RA的致残率高居首位。

若将致残定义为关节畸形伴功能障碍，那么我国病程为5~10年的RA患者的致残率为43.48%，15年以上者的致残率为61.25%；如果按照北京市残疾鉴定标准，病程10年以上出现完全残疾者则高达30%~40%，而全球RA的统计结果显示，80%的RA患者在发病12年后出现部分残疾，仅16%的患者出现完全残疾［4］。

RA的药物治疗花费和残疾相关支出给家庭和社会带来了巨大的经济负担。

全球RA研究显示，RA造成的疾病负担在所有风湿病中排名第一。

2015年全球用于治疗RA的药物花费高达214亿美元（10680亿元人民币），美国用于治疗RA的直接医疗花费约为每年12509美元/人（每年每人88384元人民币）。

日本RA患者6个月内的医疗支出为76362日元（5018元人民币）。

我国RA患者年经济负担高达0.72亿元，若考虑人均伤残校正寿命年（disabilityadjustedlifeyears，DALYs）损失造成的经济负担，则总年经济负担和人均年经济负担分别增至9.02亿元和15717.91元。

二、我国RA疾病管理中存在的问题

1.疾病认知度低：

由于有关RA疾病知识的科普材料很少，获取疾病知识的渠道匮乏，广大民众对RA的整体认知度很低。

有研究显示，患者主要通过亲朋好友（35.8%）、药物广告（25.3%）及互联网（18.8%）获取RA的疾病知识；超过50%的民众不能区分RA和风湿性关节炎，近90%的民众不知道RA的正确就诊科室［5］，导致我国RA患者诊断延迟。

即使是一些医务工作者，对RA的认知度亦很低。

另外，患者对RA规范治疗的重要性认知不足。

部分患者痴迷于“偏方、秘方”“除根”治疗，在疾病早期未能得到正规治疗，错过了治疗的最佳时机，导致疾病进展，甚至直至出现残疾才开始正规治疗，这与我国RA患者的高残疾率密切相关；大多数患者不了解RA需要长期规范治疗，亦不了解长期规范治疗对控制疾病进展和改善长远预后、避免残疾的重要性，一旦症状缓解就自行停药，导致疾病循环往复，逐渐加重。

风湿免疫病学科是我国内科学中成立最晚的专科，许多医院，尤其是基层医院尚未设立风湿免疫病专科，风湿免疫病专业知识普及率低，因此，一些临床工作者，尤其是基层医务人员，对RA的临床特点、诊断、药物、疗效评估、预防管理等存在认知不足和滞后；一些基层医务工作者甚至不能区分RA与风湿性关节炎，加之无法进行相关实验室检查，致使误诊漏诊现象严重，尤其是早期RA得不到及时诊断，错过最佳治疗时间。

此外，我国风湿病专业从业人员的专业水平参差不齐，一些人员对RA达标治疗的理念认识不足，不能很好地贯彻RA的规范治疗原则，这主要体现在用药不规范和疾病监测不利等，导致治疗不能得到及时调整；加之患者对疾病的认知度低、治疗依从性差，很多患者不能按时规律随访，很容易出现治疗中断、疾病复发或加重，这些因素均导致我国RA治疗达标率低的现状。

CREDIT数据显示，我国能够坚持规律随访1年及以上的RA患者仅9.26%。

2.早期诊断率低：

我国RA的漏诊和误诊现象普遍，尤其在基层医疗机构。

尽管我国早期RA诊断率呈逐年上升趋势，但根据CREDIT数据，我国RA患者从出现症状至确诊的平均时间是2.5年，而RA的最佳治疗时间窗为发病后6个月至1年内。

由此可见，我国大多数RA患者在诊断时即已错过最佳治疗时间，这亦是导致我国RA患者在确诊时病情多处于中/高疾病活动度、疾病控制难、治疗达标率低的重要原因。

3.诊治欠规范：

主要表现为“两高两低”：

“两高”即非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素（以下简称激素）使用率高；“两低”即甲氨蝶呤及生物制剂与小分子靶向药物的使用率低。

CREDIT数据显示，我国有69.7%的RA患者长期（≥6个月）服用激素，11.3%的患者使用激素单药治疗［6］。

甲氨蝶呤作为治疗RA的锚定药，按照国际RA治疗指南，若无禁忌或不能耐受，所有RA患者均应将甲氨蝶呤作为初始治疗的首选药物；但甲氨蝶呤在我国的使用率仅为51.6%，而在欧美国家的平均使用率为83%［7］。

其他一线治疗药物如柳氮磺吡啶和羟氯喹在我国的使用率仅为4%和25.92%，远低于国际水平；生物制剂和小分子靶向治疗药物在我国的使用率仅为8.24%和0.7%，亦明显低于国际平均水平；不仅如此，药物使用时间不规范问题亦较突出，如85.25%的RA患者使用传统改善病情药物的时间不足6个月。

4.缺乏有效的疾病管理体系：

我国RA患者的治疗依从性低，未建立长期规律随访的习惯。

尽管风湿病慢病管理全国护理协作组于2014年制定了RA患者的慢病管理专家共识，目前我国仍缺乏具有循证医学依据的风湿病慢病管理指导标准和规范化的慢病管理模式，医生在进行疾病监测和患者管理时亦面临着资源匮乏和相关政策保障不到位的情况。

5.风湿科医师数量严重短缺：

我国风湿免疫病学科创建时间短，学科建设滞后，从事风湿免疫病专科的医务人员数量少。

2007年，中国医师协会风湿免疫病专科医师分会进行了第一次全国风湿免疫病专科从业人员现状调查［8］，共调查了全国701家二级及以上医院，涉及738个科室，结果显示，当年我国共有2216名医师从事风湿免疫病的诊治工作，其中1891名（85.3%）供职于三级医院，323名（14.6%）供职于二级医院，在风湿免疫病独立专科工作的医师共1267名，仅占受调查医师的57.2%，风湿免疫病专科医师仅占当年（助理）执业医师总人数的0.064%。

以人均占有量计算，我国每千万人拥有风湿免疫病专科医师16.7人，远低于美国2005年的166.7人。

从年龄分布看，我国风湿免疫科专科医师队伍整体年轻化，主要为31~45岁的年轻医师，绝大多数临床工作年限少于10年，专科医师学历以本科和硕士学历为主。

调查结果还显示，我国风湿免疫科医师主要集中于北京、上海、山东、江苏、广东等地区。

截至2007年10月1日，有国内风湿专科学习经历者1035名（占46.7%），有国外风湿专科学习经历者105名（占4.7%），有国内、外风湿专科学习经历者56名（占2.5%）。

上述数据表明，我国风湿免疫病专科尚属弱小科室，学科设置不全，地区间学科发展不平衡，风湿免疫科专科医师无论从数量上还是质量上均无法满足患者的需求，存在较大缺口。

因此，促进风湿免疫科学科建设、加强风湿免疫科专科医师培训基地建设、扩充风湿免疫病专科医师队伍势在必行。

三、我国在RA领域取得的成果

近年来，我国风湿病学者在RA的基础与临床研究方面取得了一定成绩。

1.基础医学研究：

基础医学研究成果主要表现在RA治疗的潜在机制及治疗靶点方面，对推动RA的机制研究与精准治疗起到积极作用。

近年来我国科研人员发现，CD109在促进RA发生中起作用，并揭示了其作为治疗靶点的潜在可能。

有研究揭示，PARP9基因甲基化在RA发病中起作用［9］。

此外还发现，B细胞通过产生多种成骨细胞抑制物抑制新骨形成［10］。

中国科学家开发的针对次氯酸（hypochlorousacid，HOCl）的荧光探针Probe-2可以很好地预测甲氨蝶呤治疗RA的有效率，有可能成为未来对包括RA在内的多种炎症性疾病诊断、疗效监测的有力工具［11］。

我国学者还发现，RA诱导的肺部疾病可能与个体遗传背景及慢性气道和肺泡上皮损伤有关，这有助于开发针对RA相关肺部疾病的治疗［12］；纠正RA患者的微生物紊乱，将异常的肠道微生物群调节到健康状态，是RA骨关节损伤的潜在治疗方法［13］。

此外，目前正在进行的临床研究对褪黑素在抗氧化、抗炎和免疫调节中的辅助治疗作用进行了探讨；并开展了治疗RA的新型纳米药物研究。

2.临床医学研究：

在既往的10年间，我国在RA的临床医学研究方面亦取得了一定的成绩，主要表现在建立了覆盖全国的注册数据库、以项目促规范治疗模式的探讨。

可以预测，这些成绩的取得必将进一步提升我国RA的诊治水平。

（1）建立了覆盖全国的RA注册数据库：

建立RA患者注册数据库是目前国际上进行大规模、高质量真实世界研究的重要手段，是随机双盲临床研究的重要补充。

通过覆盖全国的注册数据库可以实时掌握国家层面上RA的流行病学变化、监测患者的治疗反应、预后及与不良预后相关危险因素的变化，一些欧洲国家还建立起跨国注册数据库，以对RA进行更好的研究。

著名的RA注册数据库包括美国CORRONA数据库，创建于2001年，目前注册患者数超过5.1万，近40万次随访，共发表140余篇相关论文，被誉为RA注册研究的“金标准”；英国BSRBR注册登记研究，于2001年创建，旨在评估应用生物制剂的长期安全性，目前已注册5000例RA患者，涵盖英国80%以上使用生物制剂的患者，为了解英国RA患者使用生物制剂的疗效与安全性提供第一手数据；澳大利亚OPAL注册数据库于2009年成立，其目的是加强对患者的慢病管理；日本的IORRA研究是2000年创建的RA队列研究注册数据库，对RA患者的基因组信息、合并疾病、治疗药物、医疗保健及药物经济学等方面开展了大量研究［14］，目前已发表相关论文一百余篇。

借鉴这些知名RA注册数据库的建设经验，2016年11月，在CRDC平台上建立了中国第一个国家级RA患者注册数据库，称为CREDIT，揭开了我国建立RA患者队列的序幕，为摸清我国RA的“家底”、开展高质量真实世界研究打下了基础。

（2）以项目促规范治疗模式的探讨：

CREDIT于2016年11月启动，是首个全国多中心RA在线注册登记项目。

CREDIT以在全国执行与贯彻“促进RA达标治疗，落实严密监测的治疗策略”为宗旨，集RA患者线上注册、随访、患者教育和医师培训于一体，与“一市一科一中心”的学科建设规划紧密结合，同时以“关爱身边的风湿病患者”为理念，提高我国RA患者的长期随访率，改善患者的长期预后。

CREDIT旨在通过患者注册登记来促进我国RA的早发现、早诊断与达标治疗，加强患者教育以提高患者对RA的认知，帮助RA患者养成规律长期随访的好习惯，加强并发症的管理，实现改善患者长期预后的目标，同时建立起全国的RA研究协作网，培养一支能够进行临床研究的专业队伍。

“以项目促提高”的CREDIT模式与策略已初见成效。

截止2019年10月31日，CREDIT已覆盖全国31个省市，有417所中心1484名风湿科医生参与，CREDIT数据库共注册核心数据完整的患者53559例，建成了世界上规模最大的RA患者队列，为深入进行真实世界研究奠定了基础。

截至2019年10月，基于CREDIT数据库的资料，已发表相关论文4篇。

CREDIT使全世界风湿领域的同行们了解了我国RA诊治的进展，成为展示我国RA研究成果的窗口。

3.风湿免疫专科医师队伍快速、高质量发展：

我国从事RA诊治的专业医师人数严重不足，整体技术力量比较薄弱，规范化诊疗服务水平还非常有限，且各地发展极不平衡，为促进学科发展，建立一支高质量的风湿免疫专科技术团队，建立覆盖全国、能够实现三级转诊的风湿病诊治网络对我国风湿病事业的发展非常重要。

（1）建立全国RA研究协作网：

为了贯彻落实《“健康中国2030”规划纲要》、《国务院办公厅关于推进医疗联合体建设和发展的指导意见》、《国家卫生计生委关于开展医疗联合体建设试点工作的指导意见》等文件精神，扭转我国诊疗资源分配严重不均的现状，探索有我国特色的专科联盟医疗发展模式，应对现阶段我国风湿免疫病专科从业人员短缺、执业水平参差不齐的问题，加强地市级医疗机构的地域辐射作用，由北京协和医院风湿免疫科、CRDC发起，由全国从事风湿免疫疾病防治工作的医疗机构、社会组织、产学研单位共同组建的中国风湿免疫病医联体联盟（CRCA）于2017年11月在北京成立。

联盟的成立有利于调整、优化医疗资源的上下贯通，促进不同区域医疗机构间技术和资源的互助互补，促进优质资源辐射基层，提升基层规范化诊疗水平，推进分级诊疗，提升医疗服务体系整体效能，解决风湿免疫病患者看病难的问题，更好实施分级诊疗和满足人民群众的健康需求。

（2）“一市一科一中心”项目建设：

2015年在中华医学会风湿病学分会的倡导下、中国医师协会风湿免疫科医师分会的协助下，在全国范围内开展了“一市一科一中心”建设项目，建立“地市级风湿病诊疗区域中心”，借助地市级区域中心的辐射作用，促进基层医疗机构成立、建设风湿病学专科，设置独立的行政科室，使广大RA患者能够及时找到专业人员诊治，减少漏诊、误诊、误治，降低致残率，提高风湿病患者的生活质量，改善长期预后。

自“一市一科一中心”项目启动以来，全国所有省市均成立了风湿免疫学专科分会，实现了风湿免疫专科在全国均有学术团体的目标，各县、市级风湿免疫科的数量增加了1倍，风湿病专科队伍已从原来的6千多人增至1.2万余人，正在逐步实现“一市一科一中心”的学科发展要求。

多地还成立了青年委员会，大力培养青年风湿病学人才，促进基层医院风湿病学的发展。

2019年度进行的全国风湿免疫专科医师及学科调研显示，我国已有独立风湿免疫病专科1256个，相比2018年增加了76个，增幅6.4%，但增幅仍低于其他内科学专科（7.5%）；共有11个省市自治区达到90%及以上的“一市一科”覆盖率，各层次学历的专科从业人数均逐步增加，其中以博士学历人数增幅最大。

4.发布RA诊治指南：

中华医学会风湿病学分会曾于2004年制定了我国第一个RA诊疗指南，并于2010年进行了更新。

但由于这二版指南的形成方法落后，且未纳入我国的相关研究，因此已不适用于目前我国RA的诊治需要。

更重要的是，近10年来出现了许多治疗RA的新药物，我国RA的研究结果也陆续发表，因此，制定适合我国RA诊治现状的指南时机已经成熟。

在中华医学会风湿病学分会的领导下，由时任主任委员曾小峰教授牵头，采用国际上规范的指南制定方法，制定了《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》［15］，该指南充分考虑了我国RA诊治的实际情况，充分体现了我国RA的诊治特色，既融合了国际RA规范诊疗的理念，又结合了我国国情，同时兼顾了风湿免疫病专科医生与基层医生的实际行医情况及医疗资源的可及性与用药习惯，覆盖了RA诊治的全过程，是一部可操作性强、实用的指南。

该指南的发布有助于风湿病专科医师和广大基层医师在日常工作中对RA做出早期正确诊断，贯彻“严密监测”和“达标治疗”的规范诊疗原则，改善患者的整体预后。

四、我国风湿免疫病学学科发展前景

我国风湿免疫病学学科建设起步晚、规模小、发展极不均衡，不仅从业医师数量少，各医疗机构对风湿免疫病学科发展重视不足的现象非常普遍。

2019年10月31日，国家卫生健康委员会发布了《综合医院风湿免疫科建设与管理指南（试行）》和《综合医院风湿免疫科基本标准指引（试行）》，其宗旨为加强综合医院对风湿免疫学科的建设与管理，以不断提高我国风湿免疫病的诊疗水平。

指南要求对目前尚未达到要求的综合医院，应增加人员、配置设备、改善条件、健全制度、严格管理，逐步建立规范化的风湿免疫科；同时要求二级综合医院建立独立设置的风湿免疫科专科门诊、病区或相对固定的住院床位。

这些政策的出台无疑对推动风湿免疫科学科发展起到关键性的指引作用。

可以说，风湿免疫病学科的发展迎来了春天。

五、机遇与挑战

北京协和医院风湿免疫科作为我国风湿免疫病的学科发源地，开辟了风湿免疫病临床研究的先河。

2019年5月科学技术部、国家卫生健康委员会、中央军委后勤保障部、国家药品监督管理局联合发布文件，认定了第四批国家临床医学研究中心，正式批准依托北京协和医院成立我国首个皮肤与免疫疾病临床医学研究中心（NCRC）。

国家卫生健康委员会《综合医院风湿免疫科建设与管理指南（试行）》和《综合医院风湿免疫科基本标准指引（试行）》文件的发布及NCRC的成立，使我国风湿免疫病学科发展如虎添翼，将极大助力我国风湿免疫病学科建设与发展。

但目前我国风湿免疫病的发展亦面临巨大挑战。

提高临床医生对RA的认知度是当前迫切需要解决的问题，RA的规范诊治亟待贯彻执行，目前的低水平诊治不仅不能让广大RA患者从风湿免疫病学科的发展中获益，亦将成为我国在RA领域进行高质量研究工作、使我国RA研究跻身世界先进行列的最大障碍。

因此，发起针对RA的大型流行病学调查，彻底摸清我国RA的现状，加强风湿病专科从业人员梯队建设，深化人才培养机制，建立跨学科的RA疾病诊治中心，综合防治是进一步的重要任务；建立RA专项科研基金，支持和鼓励临床医生和企业合作开展针对RA的研究是提升RA研究能力、提高研究水平、开发新的靶向治疗药物的重要机制；拓展RA临床研究联盟，通过合作共享，扩大临床研究生态，为RA的预防、治疗提供科学的决策依据，是彻底改变我国RA诊治现状的重要路径。

六、展望

近年来，面向我国风湿免疫病的防治需求，在国家重大项目的支持下，已初步形成了全国RA研究网络的雏形，启动了我国风湿免疫病学界的多中心协作研究，建立了辐射全国的医联体联盟，建立了全球最大的风湿免疫疾病患者数据库和样本库，取得了一系列临床研究成果，发布了RA诊治指南，在风湿免疫病标准制定、人才培养、成果转化、学科建设中发挥了重要作用。

可以预测，NCRC的成立，将助力我国风湿免疫病学科的快速发展，成为我国风湿免疫病领域研究能力快速提升的发动机和力量源泉。