主管药师 专业实践能力 临床药物治疗学药物相互作用.docx
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主管药师专业实践能力临床药物治疗学药物相互作用
临床药物治疗学——药物相互作用
药物的相互作用
1.药动学方面的相互作用
(1)吸收过程的药物相互作用
(2)分布过程的药物相互作用
(3)代谢过程的药物相互作用
(4)排泄过程的药物相互作用
熟练掌握
2.药效学方面的相互作用
(1)作用于同一部位或受体的协同作用和拮抗作用
(2)作用于不同部位的协同作用和拮抗作用
(3)对作用部位的增敏作用
掌握
了解了解
一、药物相互作用概述
1.药物相互作用的定义
广义:
是指同时或相继使用两种或两种以上药物时,其中一个药物作用的大小、持续时间甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。
包括有益、无关、有害三种作用。
狭义:
是指两种或两种以上药物在患者体内共同存在时产生的不良影响(药效降低或失效,也可以是毒性增加)。
机制:
药物相互作用有发生在体内的药动学、药效学方面的作用;亦有发生在体外的配伍变化。
二、药动学方面的相互作用
药动学的相互作用主要是指一种药物能影响另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄环节,从而影响药物在其靶位浓度,进一步改变其作用强度(加强或减弱)及性质(产生另一种作用)。
1.吸收过程的药物相互作用
2.分布过程的药物相互作用
3.代谢过程的药物相互作用
4.排泄过程的药物相互作用
1.吸收过程的药物相互作用
药物在给药部位的相互作用将影响其吸收,多数情况下表现为妨碍吸收。
药物在胃肠道吸收时相互影响的因素有:
(1)胃肠道pH的影响;
(2)胃肠运动影响;
(3)络合作用的影响;
(4)吸附作用的影响;
(5)食物的影响;
(6)肠吸收功能的影响;
(7)肠道菌群改变的影响;
(8)其他因素的影响。
(1)胃肠道pH的影响
1)对药物溶解度的影响:
固体药物必须首先溶解于体液中,才能进行跨膜扩散。
例如:
某些抗真菌药物如酮康唑和伊曲康唑,要在胃内的酸性环境中充分溶解,进而在小肠中吸收。
若合用升高胃内pH的药物,如质子泵抑制剂、H2受体阻断剂和抗酸药,可显著减少这些药物的吸收,降低血药浓度。
此时宜改用氟康唑,因其吸收不受pH影响。
2)对药物解离度的影响:
“酸酸碱碱促吸收;酸碱碱酸促排泄”
【例题】
阿司匹林不宜与碳酸氢钠等碱性药物同时服用是因为
A.发生络合与吸附作用
B.酶促反应
C.改变药物排泄
D.胃肠道酸碱度发生变化
E.改变肠的吸收功能
『正确答案』D
【例题】
使胃液的pH值升高,影响弱酸性药物吸收的碱性药物是
A.碳酸氢钠
B.奥美拉唑
C.氨茶碱
D.胃复安
E.白陶土
『正确答案』A
(2)胃肠道动力变化对药物吸收的影响
胃排空、肠蠕动等主要通过影响药物到达小肠吸收部位的时间和在小肠的滞留时间,而影响吸收;
促胃动力药——如:
甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利——可使药物提前进入肠道;
抑制胃排空药——如:
抗酸药、抗胆碱药(阿托品、颠茄、溴丙胺太林)、止泻药、镇静催眠药——可使药物延迟进入肠道;
泻药——明显加快肠蠕动——可减少药物的吸收。
(3)络合作用
机制:
含二价或三价金属离子的化合物——如:
钙、镁、铝、铋、铁、锌等盐——与其它药物在胃肠道内形成难溶的和难以吸收的络合物——影响其它药物的吸收;
举例:
容易被螯合的药物有四环素、喹诺酮类、地高辛等。
防范措施:
避免将上述两类药物同时服用,必要时,间隔2小时以上服药。
(4)吸附作用
活性炭、白陶土、阴离子交换树脂(如考来烯胺,考来替泊)有较强的吸附作用,可使一些与其同服的药物吸收减少。
(5)食物对药物吸收的影响
①多数情况——食物减少药物吸收;
②有时——食物增加药物吸收:
螺内酯、青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类;
③食物中脂肪——可增加脂溶性药物的吸收:
脂溶性强的药物如:
抗生素的酯化物、灰黄霉素、地高辛、维生素B2等。
(6)肠的吸收功能的影响
细胞毒类抗肿瘤药如甲氨蝶呤、卡莫司汀、长春碱等能破坏肠壁黏膜,从而妨碍其他药物的吸收。
接受这些化疗药物的患者,其合用的苯妥英钠或维拉帕米的吸收可减少20%~35%,并导致这二药的疗效下降。
(7)肠道菌群改变的影响:
例1:
口服地高辛后,约在10%的患者肠道中,地高辛能被肠道菌群大量代谢灭活。
红霉素、四环素和其他广谱抗生素能抑制这些肠道菌群,可使地高辛血药浓度增加一倍。
例2:
口服广谱抗生素抑制肠道菌群后,使维生素K合成减少,可加强香豆素类抗凝药的作用,应适当减少抗凝药的剂量。
(8)其他
①维生素C具有强还原性,不宜与碱性药物、氧化剂、核黄素等合用;
②三环类抗抑郁药及阿托品的抗胆碱作用引起口干,可使硝酸甘油舌下含片的吸收减慢;
③局麻药加入缩血管药,可以减少局麻药吸收,延长麻醉效果。
2.分布过程的药物相互作用
(1)竞争蛋白结合部位
(2)改变组织分布量(影响药物与组织结合)
(1)竞争蛋白结合部位
竞争机制:
①与血浆蛋白结合力高的药物可将结合力低的置换,导致被置换的药物游离型增多,药效加强;
②分布容积小、t1/2长、治疗窗狭窄的药物被置换后更有临床意义;
药物在蛋白结合部位的置换作用
置换药
被置换药
临床后果
水杨酸类、保泰松、磺胺药
甲苯磺丁脲等磺酰脲类口服降糖药
低血糖
水杨酸类、呋塞米、磺胺药
甲氨蝶呤
白细胞减少症
水杨酸类、氯贝丁酯、水合氯醛
华法林
出血
磺胺药
硫喷妥钠
麻醉延长
磺胺药
胆红素
新生儿核黄疸
呋塞米
水合氯醛
出汗、脸潮红、血压升高
维拉帕米
卡马西平、苯妥英钠
两药毒性增强
【例题】在药物分布方面,影响药物相互作用的重要因素是A.药物的分布容积
B.药物的肾清除率
C.药物的半衰期
D.药物的受体结合量
E.药物与血浆蛋白亲和力的强弱
『正确答案』E
(2)改变组织分布量
①改变组织血流量
去甲肾上腺素减少肝脏血流量,使利多卡因的代谢速度下降,血药浓度增高;异丙肾上腺素增加肝血流量。
②改变组织结合位点的竞争置换
奎尼丁将地高辛从骨骼肌的结合位点上置换下来,使地高辛的血药浓度增高。
3.代谢过程的药物相互作用
影响药物代谢的相互作用约占药动学相互作用的40%,是临床意义最为重要的一类相互作用。
机制:
肝药酶诱导剂与肝药酶抑制剂对其它药物的影响——
“提高意志、抵制诱惑”
(1)酶诱导作用
——使其它药物活性代谢加快,药效减弱。
“抵制诱惑”
酶诱导剂:
二苯卡马利
【由酶诱导而引起的药物相互作用的实例】
目标药
(被灭了)
酶诱导剂
临床后果
口服抗凝药
苯巴比妥
抗凝作用减弱,凝血酶原时间缩短
多西环素
苯巴比妥
抗菌作用减弱
口服避孕药
利福平、利福布汀、曲格列酮
可引起意外怀孕或突破性出血
环孢素
苯妥英、卡马西平
环孢素浓度降低,导致移植物排斥
糖皮质激素
苯妥英、利福平
代谢增强可能导致治疗失败
美沙酮
苯妥英
催促戒断症状出现
环磷酰胺
苯巴比妥
环磷酰胺为前体药物,在体内代谢为醛磷酰胺而作用,加速代谢可加强细胞毒性
卡马西平
拉莫三嗪
增加环氧化代谢物的浓度导致毒性
对乙酰氨基酚
长期嗜酒
低剂量时也产生肝毒性
异烟肼
利福平
增加肼类中间产物的浓度,提高药物性肝炎的发生率
(2)酶抑制作用
——使其它药物代谢减慢,药效增强。
“提高意志”
红绿环抱夕阳醉,异乡烟米无滋味。
【由酶抑制剂而引起药物相互作用的例子】
目标药
(被蓄积)
酶抑制剂
临床后果
双香豆素类
氯霉素
代谢受阻,可引起出血
茶碱
环丙沙星、红霉素
茶碱代谢受阻,血药浓度升高,出现不良反应,甚至可致死
麻黄碱、
间羟胺
呋喃唑酮
血药浓度上升,血压异常升高
巯嘌呤、
硫唑嘌呤
别嘌醇
别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶,使巯嘌呤、硫唑嘌呤的代谢受阻,效应增强,有危险性
他克莫司
红霉素、
克拉霉素、酮康唑
蓄积中毒,表现QT间期延长,心律失常、严重者导致
甲苯磺丁脲
氯霉素
室颤和猝死
双香豆素类
氯霉素
低血糖休克
【主要细胞色素P450的常见底物、抑制剂、诱导剂】
CYP酶
底物
诱导剂
抑制剂
1A2
咖啡因、茶碱、丙米嗪、美西律、非那西丁
奥美拉唑、兰索拉唑、利福平、苯巴比妥、烟熏食物
喹诺酮类、环苯贝特、氟伏沙明
2A6
香豆素
地塞米松
香豆素
2B6
环磷酰胺
苯巴比妥
2C8
紫杉醇
利福平
磺胺苯吡唑
2C9
甲苯磺丁脲、苯妥英
利福平、巴比妥类
磺胺苯吡唑、氟康唑、苯妥英、华法林
2C19
S-美芬妥英、奥美拉唑
利福平、
巴比妥类
氟伏沙明、甲苯磺丁脲
2D6
氟西汀、普罗帕酮、美托洛尔、普萘洛尔、丙咪嗪
异烟肼、乙醇
氟西汀、帕罗西汀、去甲替林、奎尼丁
2E1
氯唑沙宗、乙醇、对乙酰氨基酚、氟烷
异烟肼、乙醇
红霉素、环孢素、双硫仑
3A4
环孢素、特非那定、硝苯地平、胺碘酮
糖皮质激素类、卡马西平、利福平、苯妥英
酮康唑、红霉素、西咪替丁、西柚汁
肝药酶诱导剂(苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、利福平)+“?
药物”(代谢加快)——应适当增加剂量;
“酶诱导剂:
二苯卡马利!
”
肝药酶抑制剂(咪唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素、氯霉素、异烟肼、环孢素、西咪替丁)+“?
药物”(代谢减慢)——应适当减量
“酶抑制剂:
红梅环抱夕阳醉,异乡烟米无滋味”
【例题】下列哪一种药是肝药酶抑制剂
A.灰黄霉素
B.甲丙氨酯
C.卡马西平
D.红霉素
E.乙醇
『正确答案』D
4.排泄过程的药物相互作用
影响药物肾排泄的相互作用主要表现在:
①改变尿液的pH值;
②干扰肾小管分泌;
③影响肾脏血流量;
①改变尿液的pH值;
机制:
“酸酸碱碱促吸收、酸碱碱酸促排泄”
例如:
苯巴比妥、水杨酸类中毒时,给予碳酸氢钠碱化尿液使药物解离度增大,重吸收减少,增加排泄。
【尿液酸碱性对药物排泄的影响】
尿液性质
使排泄增多的药物
碱性
巴比妥类、呋喃妥因、保泰松、磺胺类、香豆素类、水杨酸类、萘啶酸、链霉素
酸性
吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、氯喹、奎尼丁、阿米替林
②干扰肾小管分泌;
机制:
“竞争性抑制”
例如:
丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性转运系统,可延缓青霉素的排泄;
呋塞米和依他尼酸均能妨碍尿酸的排泄;
阿司匹林可减少甲氨蝶呤的排泄而加剧其毒性反应。
【一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性和弱碱性药物】
弱酸性药物
弱碱性药物
乙酰唑胺
甲氨蝶呤
阿米洛利
哌替啶
阿司匹林
青霉素
多巴胺
季胺类药
头孢噻啶
丙磺舒
组胺
奎宁
呋塞米
水杨酸
阿的平
妥拉苏林
吲哚美辛
磺吡酮
吗啡
氨苯蝶啶
③影响肾脏血流量:
机制:
能减少肾脏血流量的药物可妨碍药物的经肾排泄。
尤其在排泄肾提取率高(>0.7)的药物时受肾血流量的影响较大。
干扰药物肾排泄的药物
受影响药物(A)
干扰药物
结果
青霉素类、头孢菌素类
丙磺舒
A的血药浓度升高,某些药物可出现毒性
氨苯矾、萘啶酸
PAS、吲哚美辛
甲氨蝶呤
水杨酸盐及某些其他NSAID
A的血药浓度升高可出现严重毒性
格列本脲
保泰松
降糖作用加强并延长
醋酸已脲
甲苯磺丁脲
【例题】青霉素类与下列哪个药物合用时应谨慎
A.保泰松
B.水杨酸类药物
C.丙磺舒
D.格列本脲
E.吲哚美辛
『正确答案』C
三、药效学方面的相互作用
药效学方面的药物相互作用是指一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应,而对药物的血药浓度和药代动力学无明显影响。
药效相互作用的结果有两种:
协同or拮抗。
【药物效应的协同作用】
相互作用的药物
相互作用的结果
非甾体抗炎药和华法林
增加出血的风险
氨基糖苷类和呋塞米
增加耳、肾毒性
氨基糖苷类和神经肌肉阻断剂
增肌神经肌肉阻断作用
氨基糖苷类和头孢噻吩
增加肾毒性
利福平和异烟肼
增加肝毒性
血管紧张素转换酶抑制剂和保钾利尿剂
增加高血钾的危险
β受体阻断剂和钙离子通道阻断剂
心动过缓和停搏
氯氮平和复方磺胺甲噁唑
增加骨髓抑制的风险
抗高血压药和硝酸甘油
增加降压作用,甚至发生体位性低血压
乙醇和镇静催眠药
增加镇静作用
【药物拮抗相互作用】
A药
B药
相互作用结果
口服抗凝药
维生素K
抗凝作用减弱
甘珀酸
螺内酯
甘珀酸的溃疡愈合作用抵消
降糖药
皮质激素
降糖作用被拆消
氯丙嗪
苯海索
B药可解除A药的锥体外系反应;两药的抗胆碱作用相加
镇静药
咖啡因
作用抵消
药物相互作用对药效学的影响:
(1)作用相加或增加疗效
(2)减少药品不良反应
(3)敏感化作用
(4)拮抗作用
(5)增加毒性或药品不良反应
①作用不同的靶位,产生协同作用。
②保护药品免受破坏,从而增加疗效。
③促进吸收,增加疗效。
④延缓或降低抗药性,以增加疗效。
(1)作用相加或增加疗效
①作用不同的靶位,产生协同作用
磺胺甲噁唑(SMZ)+甲氧苄啶(TMP)——协同抑菌或杀菌作用;
硫酸阿托品+胆碱酯酶复活剂(解磷定、氯磷定)——互补作用,可减少阿托品用量和不良反应,提高治疗有机磷中毒的疗效。
普萘洛尔+美西律联用——对室性早搏及室性心动过速有协同作用,但联用时应酌减用量。
②保护药品免受破坏,从而增加疗效。
亚胺培南+西司他丁钠——后者保护亚胺培南在肾脏中不受破坏,阻断前者在肾脏的代谢,保证药物的有效性。
β-内酰胺类抗生素+β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂——如:
阿莫西林+克拉维酸钾、替卡西林+克拉维酸钾、氨苄西林+舒巴坦、头孢哌酮+舒巴坦——后者保护青霉素、头孢菌素免受开环破坏,抗菌活性增强。
左旋多巴+苄丝肼或卡比多巴——后者提高左旋多巴的血药浓度,减少左旋多巴的用量,并降低外周性心血管系统的不良反应。
③促进吸收,增加疗效。
铁剂+维生素C——促进铁被人体吸收
④延缓或降低抗药性,以增加疗效。
抗疟药青蒿素+乙胺嘧啶、磺胺多辛——延缓抗药性的产生。
β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类抗菌药物+磷霉素——减少耐药菌株的产生;
磷霉素使细菌的细胞壁受损变薄,通透性增加有利于其他药物进入细菌体内,达到协同杀菌的作用。
(2)减少药品不良反应
阿托品+吗啡合用——可减轻吗啡所引起的平滑肌痉挛而加强镇痛作用。
普萘洛尔+硝酸酯类——抗心绞痛的协同作用,并抵消或减少各自的不良反应。
普萘洛尔+硝苯地平联用——可提高抗高血压疗效,并对劳力型和不稳定型心绞痛有较好疗效;
普萘洛尔+阿托品合用——可消除普萘洛尔所致的心动过缓;普萘洛尔也可消除阿托品所致的心动过速。
(3)敏感化作用
一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强,即为敏感化现象。
排钾利尿剂(氢氯噻嗪)+强心苷药——使心脏对强心苷敏感化——容易发生心律失常。
利血平或胍乙啶+拟肾上腺素药——拟肾上腺素药的升压作用增强。
(4)拮抗作用
甲苯磺丁脲+氢氯噻嗪类药——降糖作用被拮抗;
阿片类药(吗啡)+吗啡拮抗剂(纳洛酮、纳曲酮)
——用于吗啡中毒的解救。
新斯的明+筒箭毒碱——解救筒箭毒碱所造成的呼吸肌麻痹。
左旋多巴+维生素B6——维生素B6使左旋多巴进入中枢的量减少,降低左旋多巴的疗效。
(5)增加毒性或药品不良反应
肝素钙+阿司匹林、非甾体抗炎药、右旋糖苷、双嘧达莫合用——有增加出血的危险。
氢溴酸山莨菪碱+哌替啶合用——增加毒性。
甲氧氯普胺+吩噻嗪类抗精神病药合用——可加重锥体外系反应。
氨基糖苷类抗生素+依他尼酸、呋塞米和万古霉素合用——增加耳毒性和肾毒性。
配伍题
A.敏感化作用
B.拮抗作用
C.减少药品不良反应
D.增强疗效
E.无关
1.甲苯磺丁脲的降糖作用被氢氯噻嗪降低
2.他巴唑坦抑制β-内酰胺酶使头孢噻肟免受破坏
3.磷霉素使细菌细胞壁变薄有利于阿莫西林进入菌体
4.氢氯噻嗪与地高辛合用导致心律失常
『正确答案』B、D、D、A
※通过影响电解质平衡产生药物相互作用的药物:
排钾性利尿剂:
氢氯噻嗪、呋塞米,使体内K+、Na+降低,与下列药物合用时:
(1)氨基糖苷类:
加重耳毒性;
(2)奎尼丁:
重吸收增加,出现毒性;
(3)地高辛:
毒性增强。
【例题】
下列药物中不能与维生素B6合用的是
A.对氨基水杨酸
B.左旋多巴
C.甲苯磺丁脲
D.氨基糖苷类
E.硫酸亚铁
『正确答案』B
【例题】
氢氯噻嗪与氨基糖苷类抗生素配伍会造成不可逆性耳聋是因为
A.与内耳的听觉灵敏性和内耳淋巴液中钾、钠离子浓度有关
B.氨基糖苷类抗生素本身对耳蜗有毒性
C.与内耳的听觉灵敏性和内耳淋巴液中钾、钠离子浓度有关,由于电解质失衡导致听觉灵敏性下降,再加上氨基糖苷类抗生素本身对耳蜗有毒性,而造成耳聋
D.氨基糖苷类抗生素对听神经的毒性
E.氨基糖苷类抗生素的严重不良反应增强
『正确答案』C
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