Q7A审计指南.docx

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Q7A审计指南

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

1

概况

1.3

范围

公司是否已经规定了API生产的起点?

起始点的规定是否有依据或理由?

该决定是否已与有关管理当局进行过讨论?

是否定义了关键步骤?

2

质量管理

2.1

原则

2.11

是否执行一种质量管理体系?

（如ISO9000）

2.12

是否有质量政策?

质量政策是如何让员员工知道和重视的?

2.13

质量部门（QU）是否独立于生产?

2.14

中间体放行和成品API放行是否有授权人员?

谁是这些授权人员?

2.16

是否记录了所有的偏差,并进行了解释?

是否及时调查了关键偏差?

是否有书面的偏差调查处理程序?

偏关处理平均需要多少天?

2.17

如何保证物料在QU部门评估完成这前,不得放行或使用?

若没有QU部门保证:

是否建立了合适的制度?

2.18

严重GMP缺陷或产品缺陷如何通知管理层?

这种通知平均需要多长时间?

2.2

QU部门的责任

2.21

是否建立了QU审核、批准所有与质量文件的制度?

2.22

QU不可转让的责任，是否有书面文件规定了以下内容：

销售的成品与中间体的放行与拒绝

建立放行与拒绝物料，标签的制度

审核关键步骤批记录

是否有签发前批记录审核SOP？

是否有签发前批记录审核详细清单？

审核关键步骤批记录

保证进行关键偏差调查

批准质量标准及生产工艺规程

批准所有质量相关的文件

保证进行内部审计

批准合合生产商

批准有质量影响的变更

批准验证文件

保证解决了投诉

保证执行了校验

保证稳定性数据产生

进行产品质量回顾

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

2.3

生产部门的责任

是否有书面文件规定了以下内容：

编制、审核、批准指令

审核批生产记录

保证所有的偏差和调查得到了处理

设施的清洁

进行检定

生成验证文件

评价变更方案

保证设施、设备得到了确认

2.4

内部审计

是否定期进行审计？

是否有审计计划？

是否有自查SOP？

是否执行了审计计划？

自查是否按SOP所述的频率进行？

2.4.1

是否执行了审计中发现的问题及整改行动?

是否建立了将审计结果通知管理层的制度?

整改行动是否在规定的时间内完成?

是否有过去一年的所有自查报告?

是否有自查后采取纠正措施的书面证据?

2.5

产品质量审核

2.50

是否对所有产品都进行了定期的质量审核?

审核频率（固定的还是轮换?

）

2.50

审核内容至少应包括:

关键中间体和成品检验结果

所有不合格批号

所有关键偏差

变更以及对质量的影响

稳定性实验

退货、投诉

整改行动是否合适

2.51

整改及再验证必要性的评价

3

人员

3.1

人员资质

3.10

人员数量是否合适？

各级人员是否有足够的资质？

3.11

是否有书面的形式规定了所有从事API生产人员的责任？

3.12

是否进行了定期培训？

是否保留了培训记录？

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

3.2

人员卫生

3.21

人员是否穿戴了适合工作的清洁服装？

必要时，是否有其它防护装备？

3.22

如何保证人员不与中间体、成品直接接触？

3.23

如何保证人员不在生产区吸烟、吃喝、咀嚼、或贮存食物？

3.24

如何检查患传染病的人员？

是否有制度规定以上人员不得接触产品？

4

厂房与设施

4.1

设计与建设

4.10

是否易于进行清洁和维护？

4.11

是否有合适的空间摆放设备？

4.12

室外设备是否有污染的可能？

4.13

物流、人流是否存在污染的可能？

4.14

是否为以下工作规定了区域：

进厂物料接收、鉴别、取样？

放行/拒绝之前的待检

合格物料的处理

4.15

是否有人员洗手、卫生间？

4.16

化验室是否与生产区分开？

4.2

公用系统

4.20

所有公用系统是否都经过确认？

4.21

是否有合适的通风、空气过滤、排风系统？

4.22

再循环空气管理是否能够避免污染？

4.23

固定管道是否有正确标识？

4.24

下水道是否有防倒流设计？

4.3

水

4.30

水是否符合预期用途？

4.31

工艺用水是否符合饮用水质量标准？

若否，必须有数据证明低水质符合用途要求

4.32

是否需要建立更严格标准以保证质量？

质量标准是什么

4.33

水（高纯水）处理验证

4.34

若为无菌是否监测微生物数量、致病菌数量和内毒素

4.4

封闭隔离系统

4.40

高致敏物质，是否需要专用生产区（设施、空气系统、设备）？

4.41

是否有专用生产区生产高药效产品？

4.42

防止污染的措施

4.43

高毒性、非药物产品的生产是否隔离？

4.5

照明

照明是否合适，如：

清洁与维护

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主题/问题

存在的问题

4.6

污水与废水

4.60

是否及时清污?

4.7

卫生与维护

4.70

厂房是否合理维护、维修和清洁？

4.71

是否建立了设施、设备的书面清洁制度？

4.72

是否有害虫控制制度？

5

生产设备

5.1

设计与建设

5.10

设备是否安装合适,便于清洗和维护?

5.11

设备表面是否不影响产品质量?

5.12

是否只在确认的操作范围内使用设备?

5.13

主要设备和固定管道是否有标识?

5.14

润滑剂是否按触中间体和成品?

若是,是否使用了食品级?

·是否有经认可的可能接触产品的食品级润滑剂清单?

·是否有接收和认可有此要求的润滑剂的书面程序?

·维修时是否使用此润滑剂并记录其目录编号?

5.15

设备开口时是否有警示措施?

报警程序

是否有当关键系统发生警报时应做如何反应的SOP?

是否按程序执行?

程序是否要求对报警和纠正措施进行记录?

5.16

是否有安装标识图?

是否有全套经认可的部份设备/系统图纸?

选3台设备/系统:

检查其图纸

是否是最新版本?

是否经QA认可?

5.2

设备维护与清洁

5.20

是否建立了预防性维修规程?

·是否执行了该规程?

·是否有经认可的年度预防维修保养

·是否所有生产设备都有预防维修保养的书面程序?

·是否有按相关SOP对每台设备进行维修保养的记录?

故障维修记录

·是否有每台生产设备的故障维修记录?

·是否建立了分析故障,以便修订预防维修保养计划,预防故障再次发生的程序?

5.21

是否建立了书面的设备清洗规程?

5.23

连续生产或专用生产是否建立了合适的清洗间隔（频率）?

5.24

生产不同产品时,设备是否进行清洗?

5.25

是否建立了残留量认可标准?

5.26

是否对设备内容物和清洁状态进行了标识?

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

5.3

校验

5.30

关键中间体,成品质量相关的仪器是否进行了校验?

如何定义关键性?

是否建立了书面规程?

是否按计划执行?

校准计划中是否有经过认可的仪器清单?

是否有经过认可的年度校准时间表?

在现场是否有追溯以确保计划中所有仪器都按时进行了校准?

在现场是否有通知有关的QA和生产人员仪器未按时间表进行校准的书面程序?

有详细的校准SOPs?

5.31

校验是否能追溯到法定标准?

是否使用可追溯的校准标准?

校准标准是否有校准证书?

标准仪器的存放是否符合要求?

5.32

是否有校验记录?

5.33

是否知道仪器校验状态?

如何知道?

（标签或电子化）

5.34

如何保证不使用校验失效的仪器?

是否有在再校准时发现标准超出限度面采取纠正措施的书面程序?

5.35

是否对校验失效的仪器进行调查,以确定是否对中间体/成品的放行有影响?

5.4

计算机化系统

5.40

GMP相关的计算机系统是否经过验证?

5.41

是否有硬件、软件的IQ/OQ?

5.42

安装时若没有进行验证，是否有系统的追溯性验证？

5.43

有什么措施防止未授权的系统进入?

有什么措施防止更改数据？

有什么措施保证防止删除数据?

数据变更是否有记录?

由谁进行变更?

何时变更?

上次是什么数据?

5.44

是否建立了计算机系统的书面操作和维护规程?

5.45

输入关键数据是否有附加措施保证其正确性?

5.46

是否记录并调查了计算机系统故障?

5.47

计算机系统的变更是否执行了规定的规程?

5.48

若系统出现崩溃,如何保护数据?

是否有备份系统?

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

HAVC系统

系统图纸

是否有最新的HVAC系统图纸?

中央空气处理单无

各生产部门

图纸是否经QA认可?

图纸是否标明各区域的压差?

图纸是否标明各区域的气流流型?

SOP中是否对温度和相对湿度有规定?

系统监控

监控过滤器两侧压差的压力表读数是否采用相同的测量单位?

相关SOP要求的压差限度是否与压力表的单位一致?

是否有对系统中所有过滤器有压差进行核对以确保在认可的限度之内的SOP?

核对频率?

过滤器的更换是根据压差还是使用时间?

检查整个系统:

·所有过滤器是否有标签标示

·上次更换日期?

·预计下次更换的日期?

·所有压力表是否有有效的校准标志?

·检查压力差读数:

是否位于相关SOP标明的限度内?

检查在过去6个月的过滤器核对记录:

·有多少次结果位于限度之外?

·是否有采取纠正措施（更换过滤器）的文件记录?

·是否遇到过重复出现结果位于限度之外的情况?

是否调查原因?

·过滤器超出限度是时,是否填写异常时间报告表?

系统维修

是否有经认可的系统中所有过滤器的清单?

是否有经认可的HVAC系统所有过滤器的预防维修保养程序?

包括:

中央空气处理单元

每个生产区

检查HVAC系统预防性维修保养记录:

·是否按SOP要求的频率进行并记录?

·是否按SOP要求对前置过滤器进行维修?

·维修部门是否有因过滤器超出限度而非预防性维修保养的原因更换过滤器的书面记录?

过滤器完整性测试记录

·是否有HEPA过滤器完整性测试SOP?

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

·是否按SOP执行?

·检查取近的测试记录?

·是否因过滤器不合格而采取纠正措施的书面证据?

·测试不合格是否通知QA部门?

·报告是否经QA部门认可?

空气流速测试记录

是否有空气流速测定SOP?

是否按SOP执行?

检查最近的测试记录:

是否有结果超出限度而采取纠正措施的书面证据?

测试结果超出限度是否通知QA部门?

报告是否经QA部门认可?

换气次数测试记录

·是否有换气次数测定SOP?

·是否按SOP执行?

·检查最近的测试记录:

·是否有结果超出限度而采取纠正措施的书面证据?

·测试结果超出范围是否通知QA部门?

·报告是否经QA部门认可?

系统验证

是否有包括HVAC系统的IQ/OQ报告?

包括:

·中央空气处理单元

·各生产区域

·报告包括最新的竣工图吗?

·报告包括下列确认吗?

·过滤器完整性

·气流流型

·粒子计数

·压差

·温度和相对湿度

·报告是否经QA认可?

6

文件与记录

6.1

文件系统和质量标准

6.10

是否有文件编写、审核、批准和发放的书面规程？

6.11

如何进行文件的修订、作废和撤回？

是否保存了文件修订历史？

6.12

是否有文件保存的规程？

是否规定了保存时间？

6.13

规定了失效期的API：

效期后至少1年？

规定了再检验日期的API：

销售后至少3年？

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

6.14

文件中修改处是否有日期和签名？

修改后原文件是否仍可辨认？

6.15

文件是否能够立等可取（复印件或电子文件均可）？

6.17

是否建立了所有物料、中间体和成品的质量标准？

6.18

电子签名是否真实、安全？

6.2

设备清洁和使用记录

6.20

是否有主要设备使用、清洁、维修记录，包括以下内容

·日期·时间·品名和批号·进行清洗的操作人员

·进行维修的操作人员

6.3

原材料、中间体、成品、标签和包装材料

6.30

每批货物记录应包括以下内容：

·生产厂/供应商名称

·品名和数量

·供应商控制号和标识号

·到货编号

·到货日期

·检验结果和结论

·使用记录

·按质量标准对标签、包装材料进行审核

·最后的放行或拒绝决定

6.31

是否有标准标签样本？

6.4

主生产指令

6.40

每个中间体/成品

是否都有编制主生产指令

编写日期

签名

由质量部门单独核对

6.41

主生产指令是否包括以下内容：

·品名及文件索引号

·完整的原材料清单

·使用数量或计算数量的准确说明

·生产地点和使用的主要设备

·详细的生产指令，包括顺序、参数范围、取样指令、中间控制、生产时限、预期收率、贮存指令

6.5

批生产记录

6.50

发放批生产记录之前，是否检查版本是否正确？

·中间控制/化验室检验结果

·实际收率，若适用

·包装和标签描述

·偏差/调查·放行检验结果

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

6.51

批记录是否有独一无二的批号（连续生产不适用）

6.52

批记录应包括以下内容：

·日期和时间

·主要设备名称

·使用的原材料名称

·实际结果

·取样情况

·操作人员签名

6.6

化验室记录

6.60

化验室记录应包括以下内容：

·取样描述：

品名、批号或代号、取样日期、数量

·检验方法

·所用的标准品、试剂、标准溶液，应能追踪

·所有原始数据的完整记录

·所有计算记录

·检验结果说明：

是否符合质量标准

·化验员签名、日期

·复核者签名

6.61

其它应保存的记录

·检验方法的修改

·化验仪器的检定

·稳定性实验

·OOS调查

6.7

批生产记录审核

6.70

是否建立了批生产（分析）记录的审核规程？

6.71

质量部门是否审核了关键的批生产（检验）记录？

是否在放行前进行审核？

6.72

批记录审核时，是否审核了所有的偏差调查和OOS结果调查？

6.73

所有中间体运至本公司控制范围以外时，是否由QU部门放行？

7

物料管理

7.1

一般管理

7.10

是否有物料到货接收、鉴别、待验、贮存、取样、检验、批准或拒绝的书面规程？

7.11

是否建立了关键物料供应商评价制度？

评价必须证明：

供应商能够稳定供应商符合质量标准的物料？

7.12

是否按批准的质量标准采购？

是否从经QU部门批准的供应商采购？

7.13

若供应商不是生产厂，是否知道原始生产厂家？

7.14

供货厂/供应商变更是否执行变更管理规程？

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

是否只有指定人员才能进入仓储和称量区？

人员是否能够按SOP要求进行着装？

原料是否按照状态存放于不同区域？

不同原料和不同批号的同种原料是否分架存放以避免混淆？

设施的维护是否良好？

设施整洁有序并有足够的空间摆放设备和便于操作？

工作结束后检查该区域是否整洁？

不同操作之间是否有适当的隔离预防混淆或交叉污染？

对高效药品是否有专门的称量区？

是否有SOP描述称量高效药品是时应采取的预防措施，包括称量之后的清洁程序？

是否有监测温度和相对湿度的SOP？

是否有文件证实其执行？

7.2

接受和待验

7.20

物料到货时，是否目视检查以下项目

·标签是否正确

·包装是否破坏

·密封是否破坏

·受潮或污染

·放行之前，物料是否在待验状态？

如何做？

是否有描述接收原材料和检查运输文件的SOP？

一次运输包括两批或以上时，是否每批进行检验并分别发放？

在接收前是否核实达到了特殊的运输要求（如运输过程中对温度的要求）？

SOP是否要求对容器外观进行检查?

检查是否有记录?

SOP是否特别规定了当容器有损坏时应采取的补救措施？

是否有文件证明按照SOP执行？

接收时是否对原料容器的外部进行清洁？

清洁是否按照SOP进行？

7.21

混入现行库存之前，到货物料是否必须经过检验合格？

是否建立了防止物料错放的规程？

7.22

货物若装在非专用容器内，采取什么保证措施证明没有污染（下例一种或几种措施）

·清洁合格证

·残留杂质检验

·供应商审计

是否有SOP规定有特殊储存要求的原料室温存放的最长时间（在冰箱或低温储存之前）？

对冰箱温度的监控是否按照SOP进行？

是否提出当温度超过限度是应采取的措施？

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

7.24

每批货物均有标识（代号或批号）吗？

是否建立了标识每个批号的制度？

仓库中物料是否有状态标识？

所有发放的物料是否经过检验合格？

被拒绝的物料是否有单独的存放区？

处于检验期的物料是否有单独的存放区?

7.3

进厂生产原材料的取样和检验

7.30

进厂原材料是否进行至少一个鉴别检验？

若不进行检验，而凭供应商分析证验收，必须建立评价制度？

7.31

减少检验项目之前，是否进行了3个批号的全检？

是否定期进行全检，并与供应商分析证对比？

7.33

如何证明取样具有代表性？

取样方法是否至少包括:

·取样的件数

·取样容器部位

·取样数量

7.34

是否在指定区域取样，防止污染？

7.35

取样容器是否做出标识？

7.4

贮存

7.40

物料贮存是否能够防止降解和污染？

7.41

纸桶、袋装、箱装物料与地面是否有垫板？

物料贮存空间是否便于清洁和检查？

是否有书面的仓库和称量中心的清洁程序？

是否有文件证实其执行？

检查称量室的记录卡，填写是否符合要求？

7.42

物料是否符合贮存条件？

是否执行先进行先出原则？

是否有SOP规定？

7.43

物料若室外贮存时，

标签是否仍可辨认？

开启前，容器是否进行清洁？

是否在规程中做了规定？

7.44

拒绝物料在待验证状态下如何保管？

称量

所有仪器是否有有效的校准标识？

是否有配料操作前后的清洁检查SOP？

检查是否有记录？

检查称量设备（天平）的检查记录？

记录填写是否完整、准确？

结果是否在规格标准之内？

如果不在规格标准之内，是否有采取补救措施的记录？

目测检查使用的砝码：

·维护是否良好？

·是否有有效和校准标识？

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

是否有描述接收需要称量的原料SOP？

同一称量的所有原料是否存放在同一指定区域？

是否有称量操作SOP？

观察称量操作：

·记录是否完全？

·操作人员着装是否准确？

·称量开始时，称量设备是否清洁？

·活性成份是否总是最后称量？

如果不是，活性成份称量后，配药区是否清洁？

清洁是否有记录？

称量后，是否有生产批处理SOP？

检查称量区，同一生产批的成份是否放在一起？

8

生产和中间体的控制

8.1

生产操作

8.10

称量、测量装置精度是否符合预期用途？

8.11

容器内有分装物料时，是否有以下信息？

品名

代码或控制号

重量，若适用

复验期，若适用

8.12

关键称量、测量或分装操作如何进行检查？

是否使用相应标准称重物？

若是，是哪一种？

8.13

所有关键操作是否都有第2人复核？

或有相应的标准对照

8.14

是否在规定生产步骤中将实际收率与预期收率进行对照？

8.16

如何标示主要生产设备工艺状态？

8.2

生产时限

8.20

是否符合操作规程中规定的所有生产时限？

8.21

用于下工序的中间体如何制定贮存条件？

8.3

中间取样和控制

8.30

是否建立中间控制标准，监控工艺过程进展和程度？

8.32

关键中间控制标准是否由QC部门批准？

9.10

是否有书面规程规定：

·接收

·标识

·待检

·取样

·检查/检验

·包装材料与标签的放行

9.11

是否建立了所有包装材料和标签的质量标准？

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

9.12

每次到货的包材料和标签的记录是否保存？

已印制的包装材料分发区是否限制人员进入？

所有已印制的包装材料是否存放于限制进入的区域？

不同产品、浓度、剂型的包装材料是否单独存放？

9.2

包装材料

9.20

容器/包装材料是否能够在运输过程中防止损坏或污染？

9.21

容器是否清洁，适用于用途要求？

9.22

重复使用的容器是否有书面清洁规程？

是否将前次标签除去或破坏？

9.3

标签发放与管理

9.30

标签保存区域是否限制进入？

9.1

一般规定

9.10

是否有书面规程规定：

·接收

·标识

·待检

·取样

·检查/检验

·包装材料与标签的放行

9.11

是否建立了所有包装材料和标签的质量标准？

9.12

每次到货的包材料和标签的记录是否保存？

已印制的包装材料分发区是否限制人员进入？

所有已印制的包装材料是否存放于限制进入的区域？

不同产品、浓度、剂型的包装材料是否单独存放？

9.2

包装材料

9.20

容器/包装材料是否能够在运输过程中防止损坏或污染？

9.21

容器是否清洁，适用于用途要求？

9.22

重复使用的容器是否有书面清洁规程？

是否将前次标签除去或破坏？

9.3

标签发放与管理

9.30

标签保存区域是否限制进入？

9.31

是否建立了发放标签、使用标签数量的平衡规程？

是否对标签不平衡进行调查，并由QC部门调查和批准？

检查核对记录

是否按照SOP要求的频率进行核对？

必要时，是否采取适当的补救措施？

是否有核对分发标签准确性的SOP？

检查核对记录：

是否按照SOP要求的频率进行核对？

必要时，是否采取补救措施？

是否在分发前、后对该区域进行检查的SOP？

检查是否有记录？

GMP审计指南

主题/问题

存在的问题

9.32

所有未使用，带有批号的标签是否进行销毁？

如何记录销毁？

是否有已印制的包装材料退回仓库SO