全新生物碱天然产物衍生物的构建与生理活性及成药性研究中华医学会.docx
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全新生物碱天然产物衍生物的构建与生理活性及成药性研究中华医学会.docx
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全新生物碱天然产物衍生物的构建与生理活性及成药性研究中华医学会
中华医学科技奖形式审查结果公布
年份
2018
推荐奖种
医学科学技术奖
项目名称
全新生物碱天然产物衍生物的构建与生理活性及成药性研究
推荐单位
推荐单位:
中国医学科学院
推荐意见:
该项目构建一个具有自主知识产权、千余个三环苦参生物碱或异喹啉类生物碱组成的化合物库,阐明此库化合物的生物活性与化学基础,优化出数个具有特色的抗病毒、肿瘤、结核等候选物。
其中,苦参醇类抗HBV/HCV候选物具有不易产生耐药的优势,尤其适用于患者的长期服用,已成果转化进入我国企业。
苦参烷类抗柯萨奇病毒候选物具有良好成药性特征,为病毒性心肌炎的治疗提供一个优异候选物。
槐定醇类和环化小檗碱类抗肿瘤候选物具有独特的作用机制,对耐药肿瘤有效的优势,13-取代原小檗碱类抗结核化合物具有新颖的作用机制且对耐药结核活性突出。
该项目发表多篇高水平SCI论文,涵盖了国际主要药化期刊,获授权专利6项;获多项国家/省部级基金的资助,该研究团队长期从事我国生物碱天然产物的化学优化与新药发现,丰富与发展了我国生物碱天然产物的化学类型与药用功能。
该研究团队长期从事我国生物碱天然产物的化学优化与新药发现,丰富与发展了我国天然产物的化学类型与药学用途,成果显著。
该项目申报书所填内容真实,符合中华医学奖的申报范围和条件;提供的资料及附件齐全且合格;按照要求,该项目已经过公示,公示期间无异议,同意推荐申报2018年中华医学科技奖。
项目简介
我们长期致力于从我国生物碱天然产物中寻找与发现化学结构新颖、生物机制独特的创新药物。
我们首先提出“以细胞成分为靶”的抗病毒研究新理论与新策略,即以宿主细胞为靶点的抗病毒药物具有不易诱导耐药、广谱抗病毒性的优势。
苦参类候选物IMB144具有良较好抗HBV/HCV活性、成药性高特点,主要通过下调肝细胞热应急同源蛋白70(Hsc70)mRNA的表达发挥抗病毒作用,具有不易产生耐药特点,尤其适用于HBV/HCV患者、以及肝损伤肝炎患者的长期服用;也为临床联合用药提供一个全新组分,成果已转化进入企业。
槐果碱衍生物DB-1是一个具有广谱柯萨奇病毒、高成药性候选物,对敏感A/B型及耐药柯萨奇病毒均显示良好活性,为病毒性心肌炎的治疗提供一个优异候选物;为柯萨奇病毒引起的突发传染性疾病的防控提供物质储备。
12N-氯苄槐定醇(IMB08)对敏感及耐药肿瘤细胞均显示较好活性,主要通过溶酶体途径抑制自噬发挥抗肿瘤作用。
此外,在长期开展小檗碱降脂降糖的研究中,我们进一步探索与扩展了此类生物碱衍生物的抗结核活性。
同时,通过对小檗碱全合成过程中所涉及的有机反应的推理,我们在天然异喹啉类生物碱小檗碱的基础上成功构建了全新的N-芳乙基异喹啉类骨架以及环化小檗碱骨架,并分别发现了此类化合物的抗病毒、抗动脉粥样硬化以及抗肿瘤活性。
其中,13-正壬基原小檗碱(B-10)对敏感和耐药结核杆菌均显示出较好的活性,具有全新的抗结核作用机制。
N-芳乙基异喹啉具有抗CVB3病毒和拮抗CD36与氧化低密度脂蛋白(oxLDL)结合的活性;此外,此类化合物还能激活AMPK和上调LDLR表达从而分别发挥降糖和降脂的作用,是一个理想的多靶点药物,可以作为抗代谢综合征的候选化合物。
全新骨架的8-苯甲酰氧基环化小檗碱(A35)是拓扑异构酶I/II(TOPI/II)的双重抑制剂,尤其对耐药肿瘤显示良好活性。
本项目共自主设计合成了千余个全新结构的喹诺里西啶或异喹啉类衍生物,由此构建了一个具有自主知识产权、结构类型丰富的生物碱衍生物库,阐明了其药用活性与成药性特征,此库可以共享使用。
从中发现数个不同药理活性、成药性高的候选物,处于不同的研发阶段。
同时大力丰富与发展了我国生物碱天然产物的化学类型、结构种类以及药用功能,为我国天然产物创新药物研究跨入世界前沿提供重要的物质基础与科学数据。
本项目发表了多篇高水平SCI论文,授权中国发明专利6项;获30余项国家、省部及院校级基金的资助;荣获中国产学研合作创新成果奖(2013)、江苏医学科学技术奖(2014)及中国药学会科技进步二等奖(2016)等奖项。
知识产权证明目录
序号
类别
国别
授权号
授权
时间
知识产权具体名称
发明人
1
中国发明专利
中国
ZL201210106833.7
2015-04-22
一种苦参酸类衍生物的新制备方法
宋丹青;杜娜娜;唐胜;蒋建东;毕重文;彭宗根
2
中国发明专利
中国
ZL201210123512.8
2015-04-22
N-取代苦参烯酸衍生物及其制备方法和用途
蒋建东;宋丹青;高丽梅;李玉环;高荣梅;王辉强;杜娜娜
3
中国发明专利
中国
ZL201210076588.X
2015-07-01
13-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗结核病药物的用途
宋丹青;蒋建东;肖春玲;刘延新;李迎红;汪燕翔;杨延辉
4
中国发明专利
中国
ZL201210101607.X
2015-03-18
环化的小檗碱衍生物及其制备方法和用途
宋丹青;邵荣光;蒋建东;李阳彪;赵午莉;毕重文;汪燕翔
5
中国发明专利
中国
ZL201180011974.4
2016-06-08
苦参酸/碱衍生物及其制备方法和用途
蒋建东;宋丹青;杜娜娜;彭宗根;王宇萍;高丽梅;韩燕星;李新;李春鑫
6
中国发明专利
中国
ZL201310268482.4
2016-10-12
新型槐定碱类衍生物槐定酸、槐定醇、槐定酯、槐定醚及其制备方法和用途
宋丹青;邵荣光;毕重文;蒋建东;张彩霞;唐胜;李迎红
代表性论文目录
序号
论文名称
刊名
年,卷(期)及页码
影响
因子
通讯作者(含共同)
SCI
他引次数
他引总次数
通讯作者单位是否含国外单位
1
SmallmolecularcompoundsthatinhibithepatitisCvirusreplicationthroughdestabilizingheatshockcognate70messengerRNA
Hepatology
2010,52(3):
845-850
11.71
SongDQ,JiangJD
23
7
否
2
Expressionpatternandfunctionsofautophagy-relatedgeneatg5inzebrafishorganogenesis.
Autophagy
2011,7(12):
1514-27
9.11
ZhangJ
21
20
否
3
DesignandsynthesisofoxymatrineanaloguesovercomingdrugresistanceinhepatitisBvirusthroughtargetinghostheatstresscognate70.
JMedChem
2011,54(3):
869-876
5.69
JiangJD,SongDQ
41
36
否
4
ThedualtopoisomeraseinhibitorA35preferentiallyandspeciallytargetstopoisomerase2αbyenhancingpre-strandandpost-strandcleavageandinhibitingDNAreligation
Oncotarget
2015,6(35):
37871-3794
5.01
SongDQ,ShaoRG
2
2
否
5
NovelN-substitutedsophoridinolderivativesasanticanceragents
EurJMedChem
2014,81:
95-105
4.52
ShaoRG,SongDQ
11
3
否
6
Synthesis,structure-activityrelationshipandinvitroanti-mycobacterialevaluationof13-n-octylberberinederivatives
EurJMedChem
2012,52:
151-158
4.52
JiangJD,SongDQ
15
13
否
7
Discovery,synthesisandbiologicalevaluationofcycloprotoberberinederivativesaspotentialantitumoragents
EurJMedChem
2013,68:
463-472
4.52
ShaoRG,SongDQ
5
3
否
8
Synthesisandstructure-activityrelationshipofN-(2-arylethyl)isoquinolinederivativesashumanscavengerreceptorCD36antagonists
EurJMedChem
2011,46(4):
1066-73
4.52
HongB,SongDQ
4
1
否
9
Heatstresscognate70hostproteinasapotentialdrugtargetagainstdrugresistanceinhepatitisBvirus.
AntimicrobAgentsChemother
2011,54(5):
2070-2077
4.42
ShaoRG,JiangJD
39
34
否
10
NovelN-benzenesulfonylsophocarpinolderivativesascoxsackieBvirusinhibitors
ACSMedChemLett
2015,6
(2):
183-186
3.36
LiYH,SongDQ
9
2
否
11
Synthesisandbiologicalevaluationofsophoridinolderivativesasanovelfamilyofpotentialanticanceragents
ACSMedChemLett
2014,5(11):
1225-1229
3.36
SuF,SongDQ
15
6
否
12
N-SubstitutedbenzylmatrinicacidderivativesinhibithepatitisCvirus(HCV)replicationthroughdown-regulatinghostheat-stresscognate70(Hsc70)expression
PLoSOne
2013,8(3):
e58675
3.06
JiangJD,SongDQ
12
4
否
13
SynthesisandbiologicalevaluationofN-substitutedsophocarpinicacidderivativesascoxsackievirusB3inhibitors
ChemMedChem
2013,8(9):
1545-1553
2.98
LiYH,SongDQ
9
2
否
14
Synthesisandstructure-activityrelationshipofberberineanaloguesinLDLRup-regulationandAMPKactivation
BioorgMedChem
2012,20(22):
6552-6558
2.93
JiangJD,SongDQ
24
18
否
15
IMB-6G,anovelN-substitutedsophoridinicacidderivative,inducesendoplasmicreticulumstress-mediatedapoptosisviaactivationofIRE1αandPERKsignaling.
Oncotarget
2016,7(17):
23860-73
5.01
DengHB,SongDQ
8
4
否
16
Synthesis,structure-activityrelationshipandinvitrobiologicalevaluationofN-arylethylisoquinolinederivativesasCoxsackievirusB3inhibitors.
BioorgMedChemLett
2011,21(19):
5787-5790
2.54
JiangJD,SongDQ
5
5
否
17
Synthesis,structure-activityrelationshipandbiologicalevaluationofanticanceractivityfornovelN-substitutedsophoridinicacidderivatives
BioorgMedChemLett
2011,21(18):
5251-5254
2.54
ShaoRG,SongDQ
15
10
否
18
CD36isaco-receptorforhepatitisCvirusE1proteinattachment
SciRep
2016,6:
21808
4.63
PengZG,JiangJD
17
15
否
19
SARevolutionanddiscoveryofbenzenesulfonylmatrinanesasanovelclassofpotentialcoxsakievirusinhibitors
FutureMedChem
201604;8(5):
495-508
3.56
JiangJD,SongDQ
5
1
否
20
Synthesisandstructure-activityrelationshipof8-substitutedprotoberberinederivativesasanovelclassofantitubercularagents
ChemCentJ
2013,7
(1):
117
2.44
WangYX,SongDQ
3
3
否
主要完成人和主要完成单位情况
主要完成人情况
1.姓名:
蒋建东
排名:
1
职称:
研究员
行政职务:
室主任
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
提出了“以细胞成分为靶”的抗病毒研究新理论与新策略;发现宿主细胞Hsc70蛋白是抗HCV/HBV药物的一个全新靶点;首次阐明苦参类化合物抗HCV/HBV的分子作用机制;发现了小檗碱衍生物的抗结核和抗代谢综合征的用途。
在创新点一和四作出了主要贡献,佐证附件1-1、1-2、1-3、1-5、3-1、4-1、4-3、4-6、4-9、4-12、4-14、4-16、4-18、4-19、9-1、9-2和9-3。
2.姓名:
宋丹青
排名:
2
职称:
研究员
行政职务:
室副主任
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
本项目的总负责人,构建了自主创新、千余个生物碱衍生物组成的化合物库,阐明相关活性的化学基础,获得数个具有自主知识产权的候选物。
在所有创新点中均做出不同程度贡献,佐证附件1-1~1-6、3-1、4-1、4-3、4-4、4-5、4-6、4-7、4-8、4-10、4-11、4-12、4-13、4-14、4-15、4-16、4-17、4-19、4-20、8-1、8-3、8-4、9-1、9-2和9-3。
3.姓名:
邵荣光
排名:
3
职称:
研究员
行政职务:
所长
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责本项目的抗肿瘤部分的研究,发现槐定碱衍生物对敏感以及耐药肿瘤细胞均显示良好活性,并部分阐明此类化合物的抗肿瘤分子机制。
在创新点三和六中作出了主要贡献,佐证附件1-4、1-6、4-4、4-5、4-7、4-9和4-17。
4.姓名:
李迎红
排名:
4
职称:
副研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责完成苦参/槐果和小檗碱系列衍生物的设计与合成,合成了近两百个全新结构的衍生物,阐明其相关活性的化学基础,获得候选物1-2个。
在创新点一、二、四和五中作出了不同程度的贡献,佐证附件1-3、1-6、4-1、4-6、4-11、4-12、4-14、4-19、4-20和9-1。
5.姓名:
彭宗根
排名:
5
职称:
研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责苦参类化合物的抗HCV研究。
率先在国内建立了抗HCV的药物评价模型,发现宿主细胞Hsc70蛋白是抗HCV/HBV药物的一个全新靶点;首次阐明苦参类化合物抗HCV/HBV的分子作用机制。
在创新点一中作出了主要贡献,佐证附件1-1、1-5、3-1、4-1、4-18、8-2、9-1、9-2和9-3。
6.姓名:
张靖溥
排名:
6
职称:
研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
运用斑马鱼模型,负责完成了本项目的抗HCV体内药效评价以及化合物早期安全性评价,对候选物的神经毒性、以及致畸毒性做出早期安全性评价。
在创新点一中作出了主要贡献,佐证附件1-2和9-1。
7.姓名:
李玉环
排名:
7
职称:
研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责槐果类化合物抗柯萨奇病毒的筛选与评价,发现苯磺酰槐果系列具有较好的活性,并部分阐明此类化合物抗柯萨奇病毒的分子机制。
在创新点一和二中作出了主要贡献,佐证附件1-2、4-3、4-9、4-10、4-13、4-16、4-19和9-1。
8.姓名:
唐胜
排名:
8
职称:
副研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责槐果类衍生物的设计与合成,合成了200余个全新结构的槐果系列衍生物,阐明此类化合物抗柯萨奇病毒的化学基础,获得成药性高的候选物2个。
在创新点一和二中作出了突出贡献,佐证附件1-1、1-6、4-10、4-11、4-13、4-16、4-19和9-1。
9.姓名:
邓洪斌
排名:
9
职称:
研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责槐定类衍生物的抗肿瘤活性评价与机制研究,部分阐明此类化合物抗肿瘤的分子机制。
在创新点三中作出了突出的贡献,佐证附件4-15和9-1。
10.姓名:
汪燕翔
排名:
10
职称:
副研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责槐定以及小檗碱类衍生物的设计与合成,构建了全新的N-芳乙基异喹啉骨架,合成了200余个全新结构的衍生物,阐明此类化合物抗代谢综合症及抗CVB3病毒的化学基础。
在创新点四和六中作出了突出贡献,佐证附件1-3、1-4、4-4、4-8、4-11、4-12、4-14、4-16、4-20、8-5和9-1。
11.姓名:
孔维佳
排名:
11
职称:
教授,研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责小檗碱类衍生物的体外降脂降糖活性筛选,对阳性化合物进行动物试验,机制研究。
在创新点四中作出了主要贡献,佐证附件4-14。
12.姓名:
高丽梅
排名:
12
职称:
副研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责完成苦参/槐果系列衍生物的设计与合成,合成了近百个全新结构的衍生物,阐明其抗柯萨奇B3病毒的构效关系,获得候选物1-2个。
在创新点一和二中作出了主要贡献,佐证附件1-2、1-5、4-1、4-3、4-13、4-17、9-1和9-3。
13.姓名:
赵午莉
排名:
13
职称:
副研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责完成抗肿瘤化合物体内外活性评价,以及作用机制研究。
部分阐明了槐定类以及环化小檗碱类化合物抗肿瘤的作用机制。
在创新点三和六中作出了主要贡献,佐证附件1-4、4-4、4-5、4-11、4-17和9-1。
14.姓名:
王宇萍
排名:
14
职称:
副研究员
行政职务:
无
工作单位:
中国医学科学院医药生物技术研究所
对本项目的贡献:
负责苦参酸化合物抗HBV活性评价及作用机制研究,阐明了苦参酸类化合物抗HBV作用机制。
在创新点一中作出了主要贡献,佐证附件1-5、4-9和9-3。
15.姓名:
毕重文
排名:
15
职称:
主管药师
行政职务:
无
工作单位:
天津医科大学总医院
对本项目的贡献:
负责槐定类衍生物的设计与合成,合成了200余个全新结构的槐定系列衍生物,阐明此类化合物抗肿瘤的化学基础,获得成药性高的候选物1个。
在创新点一、三和六作出了不同程度的贡献,佐证附件1-1、1-4、1-6、4-4、4-7、4-11、4-15和9-1。
主要完成单位情况
1.单位名称:
中国医学科学院医药生物技术研究所
排名:
1
对本项目的贡献:
作为本项目的承担单位,中国医学科学院医药生物技术研究所负责整个项目的实施与管理,成立项目管理小组和学术小组。
在责任单位分管科研的副所长及科研处领导下,由项目负责人全面负责,成员由开发处、财务处、器材处以及各研究任务分组负责人参加。
管理小组负责项目的整体设计和方案落实,监督项目的执行;学术小组对具体研究内容的科学性进行论证,负责技术咨询和成果评价。
本单位目前设有国家新药研究综合大平台、国家抗感染药物药效评价平台、国家抗肿瘤药物药效评价平台、国家微生物药物筛选平台等多个技术平台,后建立了分子水平的酶系统,细胞水平和动物体内模型的评价体系;研究和评价了多种药物并推向临床与实践,为该项目的顺利实施提供了技术支持。
此外,该项目获得过中央级公益性科研院所基本科研业务专项得资金支持。
设备方面,本单位在硬件上具备了有机化学所需的各种合成试验设备以及目标化合物结构表征所需的各种大型分析仪器,药物高通量筛选设备,P2级生物安全实验室以及P2级动物房等,保证了本课题体内安全性试验的顺利进行。
- 配套讲稿:
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- 特殊限制:
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- 关 键 词:
- 全新 生物碱 天然 产物 衍生物 构建 生理 活性 药性 研究 中华 医学会