最新阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则.docx
- 文档编号:29516281
- 上传时间:2023-07-24
- 格式:DOCX
- 页数:13
- 大小:26.04KB
最新阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则.docx
《最新阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《最新阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则.docx(13页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
最新阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则
指导原则编号:
【
】
治疗阿尔茨海默病药物临床试验
技术指导原则
(第二稿)
二○○七年三月
治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则
一、概述
痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性临床综合征,如进行性记忆、思维、语言、行为和人格障碍等,可伴随精神和运动功能障碍,其认知损害的程度足以影响日常生活、社交或职业功能或与个人以前相比有显著下降。
痴呆的病因很多,病理生理过程复杂,其中常见的为阿尔茨海默病(AD)、血管性痴呆(VaD)和混合性痴呆。
阿尔茨海默病是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。
多起病于老年期,病程缓慢且不可逆,临床上以智能损害为主,是老年常见病之一。
虽然目前尚无“抗痴呆”药物可以治愈此病,但是已有多种对症治疗药物用于临床,一些新的药物也处于研发阶段。
药物临床试验是药物研发中的一个重要环节,是一个目的性和逻辑性极强,并渐次推进的探索循证过程。
内容主要包括人体耐受性、药代动力学、药物相互作用、人体药效学、剂量效应探索、疗效确证研究等,按照试验的时间进程又可以分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期等几个阶段。
在试验进程中,每项试验均有其特定的目的和研究方法,同时各项试验之间又有着紧密的联系。
早期小规模试验的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续试验,不同时期或同一时期进行的各项临床试验的信息互为补充,共同构成药物的安全有效性基础。
因此,为了高效地开发药物,临床试验的早期就应根据已经掌握的药物特性制定适宜的总体开发计划,在计划中阐明每一项试验的目的、方法、预期结果,计划中应有适当的决策点,阶段性地根据获得的试验结果进行下一步研发决策。
治疗阿尔茨海默病药物的临床试验除了要遵循药物临床试验的一般规律以外,还要考虑到疾病和药物自身所具有的一些特点及其对临床试验的可能影响,例如:
阿尔茨海默病病程长,疾病进展缓慢;部分患者短期内症状可能波动;疾病诊断和疗效判断缺乏实验室的证据;此类药物属于慢性疾病长期用药;主要用于老年人群;绝大部分是改善症状的药物,很难达到逆转病程的效果。
这些特点应在试验设计、实施和结果分析时予以充分考虑。
本指导原则旨在给阿尔茨海默病治疗药物临床试验设计、实施和评价提供指导。
文中重点讨论阿尔茨海默病治疗药物的临床试验相关要点,同时考虑到不同类型痴呆临床表现的相似性,对其它类型痴呆如血管性痴呆、混合性痴呆、帕金森病性痴呆等的临床试验也具有参考价值。
对于控制疾病进展类药物,以及预防药物,因为目前均处于研究和探索阶段,尚无成熟和公认的试验设计,本指导原则未进行充分的讨论。
对本指导原则的理解首先要基于临床试验的一般要求,包括相关法规的规定和《药物临床试验管理规范》以及业已发布的其它相关临床试验技术指导原则,如:
《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》等。
本指导原则属于建议性的,不作为新药上市注册的强制性要求。
随着医学科学和医疗实践的发展,疾病诊断、治疗的手段会不断改进,药物临床试验的设计评价方法也会随之更新。
因而,本指导原则的观点为阶段性的,如果随着医学科学的发展出现了更加科学合理和公认的方法,也可以采用,但需提供相关依据。
二、有效性和安全性评价要点
(一)适应症定位
阿尔茨海默病进行药物干预的目的主要有三种:
改善症状、控制疾病进展和初级预防。
阿尔茨海默病的临床分级按照严重程度又可以分为轻度、中度、重度等级别,轻、中度患者与重度患者在对治疗的反应和预后等方面差异较大,疗效判断所使用的神经心理测查和临床评定量表也不同。
因此,一个药物在准备进行临床试验时,一定要有明确的定位:
是用于改善症状,还是控制疾病进展或预防;是用于轻中度患者,还是用于重度患者。
然后根据其具体定位选择相应的受试者进行临床试验,试验方案也需根据阿尔茨海默病的临床分级及药物的靶向作用进行设计。
(二)受试人群
1.诊断
阿尔茨海默病主要依赖于临床诊断,目前CCMD-3、ICD-10、DSM-Ⅳ和NINCDS-ADRDA等诊断标准都用于诊断阿尔茨海默病,但根据NINCDS-ADRDA标准所诊断的很可能阿尔茨海默病更适用于证实药物疗效。
临床试验中建议使用NINCDS-ADRDA或DSM-Ⅳ进行诊断。
在诊断阿尔茨海默病之前,需排除其它原因导致的痴呆在进行排除诊断时,要特别注意排除以下的情况:
(1)其它脑器质性疾病:
血管性痴呆、帕金森病痴呆、路易体痴呆、脑外伤性痴呆、硬膜下血肿、交通性脑积水、脑肿瘤、中枢神经系统感染(如脑炎、艾滋病、梅毒等)等。
(2)重要的躯体疾病:
肝性脑病、肺性脑病、乏氧性脑病等。
(3)营养代谢疾病以及内分泌紊乱:
甲状腺疾病、甲状旁腺疾病以及维生素或其它元素缺乏症等。
(4)中毒性脑病:
药物中毒、酒精中毒、一氧化碳中毒。
(5)精神疾病:
抑郁症性假性痴呆。
推荐使用以下检查方法进行排除诊断:
(1)HIS量表和NINDSAIREN(1993)标准以排除血管性痴呆;
(2)近期颅脑影像学检查,如CT或MRI以排除主要的器质性脑病;
(3)血液检查排除感染、内分泌和其它系统疾病;
(4)使用抑郁症量表(如汉密尔顿抑郁量表,HDS)排除抑郁症。
(5)为排除药物滥用,详细采集病史和必要的实验室检查,重点排除镇静催眠药、酒精、鸦片及其它镇静剂和违禁药物。
2.区分疾病严重程度
建议使用简单的筛选测试对病人的痴呆严重程度进行评定,例如“简易精神状态检查”(MMSE),也可以联合使用MMSE+GDS/CDR进行病情严重程度的判断,以增加其准确性。
使用其它测试方法进行严重程度的评定也是允许的,但无论使用何种方法,都应对所用的方法进行详细说明,包括方法的验证过程和具体分度标准等。
特别注意,对于MMSE等工具,不同教育背景的患者,评价其严重程度的分值会不一样,对此应有详细说明并严格执行。
3.选择受试者
诊断标准明确以后,还要进一步制定纳入标准、排除标准、剔除标准以及试验终止标准等。
纳入标准包括诊断标准、年龄、疾病严重程度等内容,病人应能够配合检查,照料者应能参与试验的整个观察期。
排除标准应明确对合并疾病、合并用药、已有治疗等的要求。
应该详细描述试验的纳入标准、排除标准、辅助检查、检查和评价的方法。
为保证临床试验的质量,应设置一定的筛选期、清洗期,消除先前用药的影响,对病人的情况进行基线评价,注意排除病情不稳定,短期内波动幅度较大的病人。
也可以使用安慰剂进行清洗并评价病人的依从性。
(三)有效性评价
阿尔茨海默病治疗的主要目标是:
改善症状、控制疾病的进展、进行疾病的初级预防。
当前的治疗主要是改善症状。
对于改善症状的药物应该从以下几个方面进行评价:
(1)认知功能评价;
(2)整体评价;(3)日常生活能力评价;(4)精神行为评价。
在评价的每一个方面,都应指定一个测试工具做为评价指标。
这些测试工具应经过验证,有足够的信度和效度,以利方便可靠地解释结果。
因为病人的症状表现是多方面的,病人自我表述的能力很差,目前还没有一种单一的测试能够涵盖阿尔茨海默病如此宽泛不同的临床表现,亲属或医护人员评价又存在着偏倚的风险。
所以,进行疗效评价时,一般需要上述多个方面同时进行评价,各方面互为补充,互相印证。
其中,认知功能的评价是主要疗效指标。
因而,首先要取得认知功能的改善,这种改善要显示出统计学差异。
继之以其它评价进一步证实治疗的效果。
其它方面的变化如整体评价和日常生活能力评价应与认知的改善取得一致性结果。
常用的测试工具如下:
1.受试者认知功能评价
认知的测试包括记忆、语言、失认、失用和执行功能。
认知领域比较局限和简单的认知筛查量表(如MMSE等)不能作为疗效评估的主要工具。
阿尔茨海默病评价量表-认知部分(ADAS-Cog)是国际上比较公认的用于评价轻、中度阿尔茨海默病认知功能的测试工具,应用广泛。
严重障碍量表(SIB)适用于重度阿尔茨海默病认知功能的评价。
2.整体评价
整体评价应由对阿尔茨海默病有丰富经验的临床医师做出。
临床整体评价可以作为有效性指标之一,用于评价药物改善认知的效果与临床的关联性。
此类量表有临床总体印象量表(CGI)、基于医生访视的印象变化量表(CIBIC-plus)等,均可选择使用。
3.日常生活能力评价
日常生活能力量表(ADL)可用于评价药物对日常生活能力改善的影响,包括工具性日常生活能力(IADL)和躯体自理量表(PSMS)两个方面,通常由经常接触病人的医护人员和照料者完成,有多种版本可以选择使用。
注意重度阿尔茨海默病的日常生活能力评价应该另选相应的评定量表,如ADCS-ADL-severe。
日常生活能力评价受多种因素,如年龄、视、听或运动功能障碍,躯体疾病,情绪低落等的影响,因此对其结果的解释应慎重。
4.精神行为评价
痴呆患者常伴有精神行为的异常,这方面的变化也能反映药物的疗效,建议进行精神行为的评价。
这方面的量表很多,如神经精神症状问卷(NPI)、阿尔茨海默病行为病理评定量表(BEHAVE-AD)等。
(四)安全性评价
安全性评价与其它药物的临床试验基本是一致的:
对所有不良事件都应完整记录,对因不良反应脱落、严重不良事件、治疗期间的死亡应分别进行单独的分析。
对于任何药物过量,都应该收集病人的详细临床资料,包括临床特点、治疗手段、转归等信息。
安全性观察内容和实验室检查指标的设置、检查的频度等应结合药物的特点决定。
同时此类药物也有一些特殊点需要在安全性评价中加以考虑:
1.阿尔茨海默病药物多用于老年患者,而老年人各器官生理机能下降,对药物的耐受性较差,且常患有多种疾病,合并用药常见。
应注意在临床试验中对药物相互作用导致的不良反应,在试验设计和试验结果评价中有所体现。
2.阿尔茨海默病一般需要长期用药,因而此类药物的安全性观察要有足够的暴露量和暴露时间。
为观察长期用药的安全性,建议在试验的双盲期结束后,继续进行更长时间的开放性试验,一般在半年以上。
3.病人因有认知障碍,部分还有精神行为的异常,常不能准确客观地对不良事件进行描述,因此特别需要临床研究者和照料者的细致观察,对不良事件的判断和解释也需非常慎重。
(五)临床试验的质量控制
目前阿尔茨海默病的疗效主要采用各种神经心理测验和各种量表进行评价,病人配合的能力很差,照料者或医护人员的评价存在着偏倚的风险;治疗过程中病人症状改善缓慢。
这些情况使得阿尔茨海默病临床试验困难很大,并可以影响试验结果,试验过程需要进行严格的质量控制。
这包括几个方面:
1.试验要制定科学严谨的标准操作程序,并严格执行。
2.试验应由经验丰富的临床医师来执行,并需经过严格的培训或取得相应资质。
试验实施过程中也要定期对临床研究者进行一致性测评。
培训和测评要有记录,并作为申报资料的一部分提交。
3.应对照料者进行教育和培训。
4.疗效评价通常包括几个方面,建议不同方面由不同的研究者执行,例如认知的评价由一个固定的研究者进行,而其它的方面由其它的研究者执行,并且他们应该是独立的且对其它结果处于盲态,以此减少偏倚的产生。
三、分期试验设计
(一)Ⅰ期临床试验:
Ⅰ期临床试验的目的是对初步的人体安全性进行评价和初步的临床药理学研究,初步确定药物的人体内药代动力学行为和药物的安全范围,为Ⅱ期临床试验制定方案提供数据支持。
进行Ⅰ期临床试验前,要首先获得药物的非临床研究信息,例如:
药物的主要毒性反应、主要的毒性靶器官、毒性反应出现的剂量以及是否可逆、长期毒性试验结果、动物药代动力学的研究结果、药物毒性与体内暴露量的关系等。
研究的内容包括人体耐受性研究、药代动力学研究以及人体药效学研究。
试验方法应符合Ⅰ期临床试验的一般要求。
其基本原则为以尽可能少的人群暴露获得足够的安全性、药代、药效信息的数据。
样本量通常不是基于统计学考虑,但可以采用一些统计学的评价方法。
1.人体耐受性研究
一般选择健康成年志愿者为受试者,应进行单次给药和多次给药的耐受性试验,多次给药的耐受性试验持续时间为1-2周。
试验终止的标准应结合疾病特点和药物特点制定,确保受试者的安全。
2.人体药代动力学研究:
标准的药代动力学研究应包括药物的吸收、分布、代谢和消除。
老年人常有多种疾病共同存在,因而合并用药也就比较多,应进行比较完善的药物相互作用研究以及蛋白结合率的研究,以指导临床用药。
药物相互作用研究也可以在Ⅱ、Ⅲ期临床试验期间完成。
Ⅰ期临床试验要特别关注受试者的选择。
由于此类药物基本是用于老年人群,因而早期的Ⅰ期临床试验在使用健康成年志愿者之后,一般要进行健康老年志愿者的单次给药和多次给药药代动力学试验,并与健康成年人的结果进行比较,根据差异的大小,提出老年人的剂量调整建议。
如有可能,进行患者的药代动力学研究,这样可以在早期就发现患者与健康老年人的药代动力学差异以及耐受性的差异,更便于准确的进行剂量选择。
3.人体药效学研究:
早期人体药效学试验不是必须的要求,但在治疗痴呆药物开发的早期,取得药效学结果可以支持药物的疗效。
同时,如果在受试者中出现的不良反应和药物的药理活性(常以替代指标表示)相关,则有利于在早期对药物进行利弊评价,并选择最佳剂量。
在Ⅰ期临床试验的结果中,耐受性试验应该得出药物在志愿者的耐受剂量,主要的不良反应。
如果在耐受性试验中,受试者出现了非预期的不可接受的不良反应或者表现出对重要器官结构与功能的影响,应就药物研究与开发是否继续进行认真分析和作出判断。
药代动力学研究的结果应该对进一步临床试验提供信息:
给药途径、剂型、给药间隔、给药剂量-暴露量、线性或非线性特征、存在形式(原形/代谢物)、排泄途径、药物相互作用等。
(二)Ⅱ期临床试验
Ⅱ期临床试验的目的是对疗效的初步评价,包括探索适应症、适用人群、给药途径和方法、给药剂量、给药次数等;进行短期的安全性评价;还可对潜在的治疗终点指标进行评价。
进行Ⅱ期临床试验前应就人体耐受性和药代动力学研究结果进行充分的分析,并应该获得支持II期临床试验用药疗程的动物长期毒性试验结果。
Ⅱ期临床试验的试验设计根据试验目的而定,主要还是随机对照临床试验。
Ⅱ期临床试验中使用的药物最大剂量不能超过Ⅰ期试验中确定的最大耐受剂量。
为了探索最佳剂量,一般设置多个剂量组,并同时设置安慰剂对照组,还可以增加一个已上市药物作为阳性对照,以便对试验质量进行评价。
试验的周期决定于预期的起效时间或者评价的指标。
一般疗程3-6个月。
主要终点一般是认知评价。
为了消除干扰和偏倚,在Ⅱ期临床试验期间应避免使用任何可能影响疗效评估的药物,例如镇静药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药、抗胆碱能药等影响认知的药物。
如果不能避免,应在方案中设定一个可接受的使用水平并在试验期间保持稳定。
应该继续进行试验药和老年人常用药物之间的药物相互作用研究,包括用于控制行为障碍的精神类药物。
对于Ⅱ期试验的数据应进行充分的分析,并获得以下信息:
药物是否有疗效及疗效的强度;作用的剂量范围;给药间隔时间是否合适;目标适应症人群的范围;出现了哪些重要的预期和非预期不良反应或者事件,与药物的关系;药代及药物相互作用筛查结果分析等。
对药物利益/风险进行评估,并对药物的进一步研究做出决策。
(三)Ⅲ期临床试验
Ⅲ期临床试验的目的是验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,并可进行药物的长期暴露试验。
最终为药物的上市许可和药品说明书的内容提供证据。
进行Ⅲ期临床试验前,要对Ⅱ期临床试验获得的信息进行充分的分析,并获得支持III期临床试验用药疗程的动物长期毒性试验结果。
试验设计应是随机、对照、盲法的临床试验。
以改善认知为主要终点的短期试验中,可以采用随机平行对照设计、交叉设计和添加治疗设计等。
但平行组、安慰剂对照试验设计仍是最常使用的试验设计。
可以增加一个阳性药物对照组对试验本身进行评价。
以安慰剂为对照的试验应采用优效性试验设计。
给药方案根据前期试验的结果拟定。
终点指标应包括认知评价、整体评价、功能评价等三个方面,并尽可能进行受试者精神行为评价和照料者负担评价。
疗效结果应该在认知评价上获得有统计学差异的结果。
证实短期疗效的临床试验应至少进行持续6个月的双盲期治疗,建议进行1年或更长时间的开放研究以评价持续疗效并观察长期用药的安全性。
开放研究可以在初期治疗有效病人或要求继续治疗病人中进行。
应该阶段性地评价疗效和安全性,在适当的时候观察可能与撤药(试验药物)有关的不良事件。
Ⅲ期试验结束后,应在整体上对药物的安全有效性进行分析。
有效性分析中应明确药物的适用人群、给药方案等;安全性分析应关注用药周期是否足以暴露药物不良反应,各组不良事件发生的性质及频率比较,不良事件与药物作用机制、剂量、给药时间的关系,可以合并或禁忌使用的药物等。
还要对试验的质量控制进行分析和评价。
最后对药物安全有效性进行总体风险效益评估,如果风险/获益评估弊大于利,或者数据不充分,应考虑终止药物的上市注册申请或者进行进一步的试验。
如安全有效性结果可以接受,应对照说明书内容提供每一重要相关项目的充分依据。
四、预防和控制疾病进展药物的临床试验
以上是症状治疗药物临床试验的一般要求,这些要求大部分也适用于预防和控制疾病进展药物的临床试验。
但由于试验的目标不同,后两者的临床试验还有一些特殊之处,包括入选人群、疗程、终点指标等。
(一)轻度认知功能损害(MCI)者的临床试验
MCI是介于正常老龄及痴呆之间的认知缺损状态。
MCI患者是阿尔茨海默病的高危人群,可以对这一部分人群进行药物干预,防止或者延缓阿尔茨海默病的发生。
这种临床试验需要较长疗程,有效性评价除了进行认知功能的评价以外,还要以从入选到诊断阿尔茨海默病的时间,或者一定时间以后诊断痴呆的百分率作为终点指标。
(二)控制疾病进展药物的临床试验
能够改变疾病进程的治疗应可以减缓脑组织形态学的变化。
但是,认知功能测试不可能完全反映脑组织的这种变化,因而除了认知功能等临床评价以外,尚应以神经影像学检查作为疗效指标,如可以定期进行大脑结构或者功能影像学评价,为脑组织结构和功能变化提供直接证据。
对于以脑脊液或者血液生物学标记物的检查进行疗效判断,如aβ1-42、tau蛋白等,目前尚处于探索阶段。
五、缩略语
1.AD:
Alzheimer'sdisease阿尔茨海默病
2.
3.根据调查资料分析:
大学生的消费购买能力还是有限的,为此DIY手工艺品的消费不能高,这才有广阔的市场。
ADAS-Cog:
Alzheimer’sDiseaseAssessmentScale-CognitiveComponent阿尔茨海默病评价量表-认知部分
4.ADCS-ADL-sever:
Alzheimer'sDiseaseCooperativeStudy-activityofdailyliving-severe,)阿尔茨海默病协作学习-日常生活能力量表(重度)
5.
6.2、价格“适中化”ADL:
ActivityofDailyLivingScales日常生活能力量表
7.BEHAVE-AD:
ratingscaleofthebehavioralpathologyinAlzheimer’sdisease阿尔茨海默病行为病理评定量表
8.
9.动漫书籍□化妆品□其他□CDR:
ClinicalDementiaRating临床痴呆评价量表
10.CGI:
ClinicalGlobalImpression临床总体印象量表
11.
12.大学生的消费是多种多样,丰富多彩的。
除食品外,很大一部分开支都用于。
服饰,娱乐,小饰品等。
女生都比较偏爱小饰品之类的消费。
女生天性爱美,对小饰品爱不释手,因为饰品所展现的魅力,女人因饰品而妩媚动人,亮丽。
据美国商务部调查资料显示女人占据消费市场最大分额,随社会越发展,物质越丰富,女性的时尚美丽消费也越来越激烈。
因此也为饰品业创造了无限的商机。
据调查统计,有50%的同学曾经购买过DIY饰品,有90%的同学表示若在学校附近开设一家DIY手工艺制品,会去光顾。
我们认为:
我校区的女生就占了80%。
相信开饰品店也是个不错的创业方针。
CIBIC-plus:
Clinician'sInterview-BasedImpressionofChange基于临床医生访谈的印象变化量表
13.GDS:
globaldeterioatingscale总体衰退量表
14.HIS:
HarchinskiIschemicscale哈金斯基缺血量表
15.
16.10元以下□10~50元□50~100元□100元以上□IADL:
instrumentalactivitiesofdailylivingscale工具性日常生活活动能力量表
17.
18.2、Google网站www。
people。
com。
cnMCI:
MinimalCognitiveImpairment轻度认知功能损害
19.
20.(四)DIY手工艺品的“个性化”MMSE:
MiniMentalStateExamination简易精神状态检查
21.NINCDS-ADRDA:
NationalInstituteofNeurologicalandCommunicativeDisordersandStroke;Alzheimer’sDiseaseandRelatedDisordersAssociation美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会
22.NINDSAIREN:
NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStroke,AssociationInternationalepourlaRechercheetl’EnseignementenNeurosciences美国国立神经病及卒中研究所-瑞士神经科学国际研究会
23.
24.
(二)创业优势分析NPI:
theNeuropsychiatricInventory神经精神症状问卷
25.
26.开了连锁店,最大的好处是让别人记住你。
“漂亮女生”一律采用湖蓝底色的装修风格,简洁、时尚、醒目。
“品牌效应”是商家梦寐以求的制胜法宝。
PSMS:
physicalself-maintenancescale躯体自理量表
27.
28.PS:
消费者分析SIB:
SevereImpairmentBattery严重认知损害成套神经心理测验
29.VaD:
VascularDementia血管性痴呆
六、参考文献
1.NoteforguidanceonmedicinalproductsinthetreatmentofAlzheimer’sDisease.January1998,TheEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProductsHumanMedicinesEvaluationUnit.
2.RecommendationontheneedforrevisionoftheguidelineonclinicalinvestigationofmedicinalproductsinthetreatmentofAlzheimer’sDisease.EMEA/CHMP/EWP.28February2006.
3.Guidelineforthestudayofdrugslikelytobeusedintheelderly.D
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 最新 阿尔茨海默病 治疗 药物 临床 研究 技术指导 原则
![提示](https://static.bdocx.com/images/bang_tan.gif)