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帕金森病合并不宁腿综合征研究进展全文
2021年帕金森病合并不宁腿综合征研究进展(全文)
摘要
不宁腿综合征是帕金森病常见的非运动症状,但其重要性往往被忽视。
有关帕金森病合并不宁腿综合征的临床研究结论不一。
文中从发病机制、流行病学、症状学、遗传学与生物标志物、影像学及治疗等角度对帕金森合并不宁腿综合征的临床研究进行综述,以期提高临床医生对于二者共病的认识。
帕金森病(Parkinson′sdisease)是一种以黑质纹状体多巴胺能神经元丢失及突触核蛋白沉积为主要病理表现的神经系统退行性疾病。
帕金森病相关的非运动症状,如抑郁、便秘、嗅觉障碍等,不仅可作为病情进展的标志物,还可预测发病风险,因此在临床研究中受到广泛重视[1]。
不宁腿综合征(restlesslegssyndrome,RLS)是一种易被忽视的感觉运动障碍综合征,与多种身心疾病相关[2],临床表现为强烈活动下肢的欲望,伴或不伴感觉障碍,症状多在夜间或休息时出现而在活动后减轻[3]。
现有研究证实RLS在帕金森病中的患病率明显高于正常人群,而多巴胺能药物可同时改善帕金森病和RLS临床症状,说明两者可能存在类似的多巴胺通路异常进而产生密切联系。
然而,相关研究提示帕金森病伴发的RLS与原发RLS(idiopathicRLS,iRLS)在许多方面存在差异[4]。
由于目前临床对于RLS的重要性认识欠缺,有关帕金森病合并RLS(帕金森病+RLS)的研究结论不一,我们旨在从发病机制、流行病学、症状学、生物标志物、影像学及治疗等方面对帕金森病+RLS的国内外研究进行综述。
一、发病机制
帕金森病继发的RLS发病机制不明,可能与用药导致多巴胺能及其他神经递质代谢异常有关[5]。
低浓度的多巴胺在脊髓背角内主要作用于抑制性的多巴胺D2/D3受体以改善RLS症状,但帕金森病治疗中相对较高剂量的多巴胺能药物长期应用后可促使脊髓前角内兴奋性多巴胺D1受体的激活及表达上调,导致RLS中自发活动的出现[6]。
随着治疗的延长,多巴胺D3受体的功能异常可影响脊髓背角内μ-阿片类受体介导的镇痛效应,产生腿部不适[7]。
研究发现,帕金森病+RLS患者中存在与iRLS类似但程度较轻的中枢铁缺乏,这一异常可导致纹状体多巴胺D1/D2受体密度减小,加重多巴胺能通路障碍[5]。
反之,异常多巴胺受体功能可进一步加重铁缺乏相关的RLS运动及感觉症状[8]。
二、流行病学
据文献报道,RLS在帕金森病中的患病率约0~49.9%[4],平均患病率12.0%。
帕金森病患者罹患RLS的风险是正常人群的2.98倍[4]。
我国帕金森病患者RLS的总体患病率为33%[9]。
其中,使用帕金森病非运动症状评价量表得出的患病率最高(44%),使用帕金森病睡眠量表得出的患病率最低(13%)。
造成上述差异的原因可能是由于研究对象入排标准、RLS诊断标准及性别比例的不同。
Trenkwalder等[10]指出,RLS患病率在未用药帕金森病患者和正常人群间无显著差异,但在已接受药物治疗的帕金森病患者中其患病率显著增加,提示用药是影响RLS的重要因素。
Lee等[11]进一步研究发现帕金森病的用药时间而非用药剂量是发生RLS的独立危险因素。
在起病顺序上,大部分患者的RLS症状在帕金森病诊断0.5~2.5年后出现。
Ondo等[12]发现对于具有RLS家族史的帕金森病患者,RLS可出现在帕金森病之前,但阳性RLS家族史往往在iRLS患者中更多见。
Moccia等[13]通过纵向研究发现,RLS患病率随帕金森病确诊时间的延长而升高,帕金森病诊断2年后及4年后RLS的患病率分别为6.5%和16.3%,提示RLS更可能是继发于帕金森病。
然而,Wong等[14]对22999例男性人群进行前瞻性队列研究发现,频繁发生RLS症状(>15次/月)的人群在随访4年内发生帕金森病的风险是无RLS症状人群的2.77倍,提示RLS或可以作为帕金森病临床早期的标志物出现。
在人口学资料上,相比于iRLS患者,帕金森病+RLS患者在RLS起病时间上更晚。
多数研究结果显示伴或不伴RLS的帕金森病患者在性别、起病年龄、病程及左旋多巴等效剂量上无明显差异[4]。
三、症状学
目前尚无帕金森病伴发RLS的诊断标准,临床主要根据国际睡眠障碍分类第三版和2014年更新的RLS诊断共识[3]对RLS症状进行识别。
最新共识中增加了RLS类似症状的排除诊断,如肌痛、静脉瘀滞、关节炎、下肢痉挛等,提高了RLS诊断的特异性[3]。
在帕金森病患者中,伴发的RLS症状尤其需注意与异动症、晨起肌张力障碍以及帕金森病相关的疼痛进行鉴别。
(一)RLS症状
总体而言,帕金森病+RLS患者较iRLS患者严重程度较轻,症状常为一过性且不规律出现;其中61%的患者在疗效减退期间出现RLS[15]。
Verbaan等[16]使用国际RLS研究小组评分量表进行评估后发现,59%的帕金森病患者为轻度RLS,38%为中-重度RLS,3%为极重度RLS。
多导睡眠监测研究结果显示[17],相较于iRLS患者,帕金森病+RLS患者在睡眠中周期性肢体运动(periodiclimbmovementduringsleep,PLMS)计数上更低,但这一现象可能是由于治疗帕金森病的多巴胺能药物同时改善了RLS症状。
帕金森病患者中主动寻求治疗RLS的比例仅约15%,而且治疗后症状不如iRLS患者改善明显[17, 18]。
(二)帕金森病运动症状
大多数研究显示伴或不伴RLS症状对Hoehn-Yahr分期及统一帕金森病评定量表(UnifiedParkinson′sDiseaseRatingScale,UPDRS)得分多无明显影响[4,19, 20],但也有研究认为帕金森病+RLS患者运动症状受累更重[21, 22, 23]。
35%~70%的帕金森病患者RLS症状存在偏侧性,但RLS症状侧别与帕金森病发病侧别之间并无联系[18,24]。
帕金森病+RLS患者的UPDRS评分和RLS症状严重程度之间可能存在正相关性,但统计学意义仍需验证[25]。
(三)帕金森病非运动症状
伴有RLS症状的帕金森病患者焦虑和抑郁的比例更高且程度更重[26]。
朴英善等[21]发现帕金森病+RLS患者脑脊液多巴胺和5-羟色胺含量明显降低,从生化水平说明RLS与负性情绪有关。
Rana等[27]对127例帕金森病患者进行简明疼痛量表评估后发现,帕金森病+RLS患者中出现疼痛的比例占74.1%,显著高于帕金森病不合并RLS(帕金森病-RLS)患者,但RLS的严重程度与疼痛评分间无显著正相关[27]。
由于疼痛与抑郁在神经生物学机制上联系密切,未来研究应注意探讨两者间的交互作用。
另外,帕金森病+RLS患者心血管自主神经功能受累也更多见[28],可表现为明显的卧位高血压及夜间高血压[29]。
这一现象可能与支配脊髓神经节前交感神经元和脊髓背角的多巴胺能通路受损有关[28]。
由于70%~80%的RLS患者存在PLMS,后者可增加交感神经兴奋性进而升高血压,加剧心血管事件的风险[30],或可解释帕金森病+RLS患者的心血管自主神经功能受累。
考虑到帕金森病患者可出现便秘、体位性低血压、勃起功能障碍等多种自主神经功能障碍表现,关注帕金森病+RLS患者上述临床症状具有重要意义。
在其他方面,帕金森病+RLS患者出现慢性失眠和快速眼球运动睡眠行为障碍的比例较高[31, 32, 33],更易出现认知功能障碍、淡漠、日间嗜睡及冲动型人格[4,31,34],但上述结论多基于主观的问卷调查,需要更多采用客观指标的病例-对照研究进行证实。
四、遗传与生物标志物
目前无明确基因研究显示帕金森病和RLS存在关联,但部分RLS患者携带有遗传性帕金森病的突变基因。
Adel等[35]报道在2个iRLS家系共20例患者中有10例带有Parkin基因突变。
Tan等[36]对80例亚洲早发帕金森病患者进行筛查发现,3例PINK1基因突变的患者中有1例发生RLS,但这些位点是否致病尚无定论。
大样本人群研究发现RLS患者存在的共同基因变异序列(即单核苷酸多态性)可导致其患病风险进一步升高,但病例对照研究结果显示与RLS发病风险相关的基因变异序列(如MEIS1、MAP2K5/LBXCOR1变异型等)与帕金森病的发病风险并无相关[4]。
另一类与帕金森病和RLS发病密切相关的标志物为铁及铁代谢相关蛋白。
帕金森病中过量的铁沉积诱导氧化应激过程加重黑质多巴胺能神经元损伤。
在RLS中,反映铁缺乏的转铁蛋白被发现在黑质线粒体内浓度升高,间接说明RLS存在中枢铁缺乏,后者通过影响多巴胺代谢,促成RLS发病[37]。
由于体液中铁离子水平受环境及个体因素影响较大,在临床实践中倾向于选取铁蛋白或转铁蛋白水平来反映体内铁贮积情况[38]。
既往研究发现,与正常人群相比,iRLS患者的血清铁蛋白降低可能并不显著,但在脑脊液中铁蛋白水平明显下降[39, 40]。
此外,帕金森病-RLS和帕金森病+RLS患者相比,二者在血清铁蛋白和总铁结合力水平上无明显差异,但后者脑脊液中铁蛋白水平更低[21]。
上述结果提示,RLS无论原发或继发均存在铁缺乏证据,其原因可能是外周至中枢的铁转运能力下降[41],而采用脑脊液可能较血清学标志物更能准确地反映铁代谢的情况。
五、影像学
(一)经颅超声(transcranialsonography)
经颅超声是一种以中脑黑质(substantialnigra)回声为主要观测指标的非侵入性检查手段,用于帕金森病等运动障碍疾病的辅助诊断。
目前认为,帕金森病患者中中脑黑质的铁沉积与多巴胺能神经元的丢失可能是导致中脑黑质高回声的病理生理基础,而iRLS患者因中脑黑质铁沉积减少而表现为中脑黑质低回声[42]。
Kwon等[43]和Ryu等[44]对帕金森病患者行经颅超声检查发现,帕金森病+RLS患者中有7.6%呈现中脑黑质低回声。
相比于帕金森病-RLS患者,帕金森病+RLS患者在中脑黑质回声面积以及中脑黑质/中脑面积比值上较小,组间差异无统计学意义,但伴发RLS患者的中脑黑质总面积显著高于iRLS患者。
Pedroso等[45]进一步研究发现,帕金森病患者任意一侧的中脑黑质面积与RLS严重程度评分之间呈显著负相关。
基于中脑黑质回声强度间接反映颅内铁沉积情况,上述经颅超声研究再次提示帕金森病+RLS可能与iRLS存在不同的病理生理机制。
(二)代谢与功能影像
Moccia等[13]利用123I-2β-碳甲氧-3β-4-碘苯酚-托烷作为示踪剂的单光子发射计算机化断层显像发现,帕金森病+RLS患者在尾状核处示踪剂结合力较帕金森病-RLS患者增高,提示突触前膜多巴胺转运体能在帕金森病+RLS患者中保存较好,但未纳入iRLS患者进行评估。
在突触后膜功能评估方面,iRLS患者大多显示纹状体多巴胺D2受体结合力下降,但帕金森病+RLS患者尚无相关研究[46]。
Li等[47]通过静息态功能磁共振比较了帕金森病+RLS患者、帕金森病-RLS患者与正常人群间的差异,研究发现帕金森病+RLS患者在右侧中央前回区域同质性上降低,在右侧中央前回与左侧中央前/后回之间的功能连接也降低,上述异常与RLS严重程度呈负相关。
由于感觉运动整合的高级中枢集中于中央前后回皮质及辅助运动区,不难解释RLS作为一种感觉运动障碍在上述区域中出现异常。
此外,研究发现iRLS患者传导伤害性刺激的内外侧痛觉系统(如前扣带回皮质)常伴有明显异常[48],但这一现象在帕金森病+RLS患者中并不显著[47],或可解释为何帕金森病+RLS患者感觉症状受累较iRLS患者较轻。
由于当前针对帕金森病+RLS患者的影像学研究较少,未来需要借助其他多模态影像参数或分析方法对帕金森病+RLS的特点及其与iRLS在结构、代谢和功能上的异同进行探究。
六、治疗
对于出现RLS的帕金森病患者应首先除外其他病因导致的继发RLS,如妊娠、缺铁性贫血、肾脏疾病、糖尿病、周围神经病等。
其次,及时停用或调整诱发RLS的药物,包括抗抑郁药物(如米氮平、西酞普兰等)、抗精神病药物(如奥氮平、喹硫平等)和抗癫痫药物(如托吡酯、唑尼沙胺等)[49]。
(一)药物治疗
临床治疗首选非麦角类多巴胺受体激动剂,如普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀以改善帕金森病合并的RLS症状,同时推荐使用最低有效剂量的上述药物以避免RLS症状恶化[50]。
由于帕金森病和RLS二者共病可能导致治疗所需多巴胺受体激动剂的总剂量增高,进而潜在增加RLS症状的恶化风险,因此这类患者在调整剂量时更需谨慎,警惕幻觉、撤药综合征、冲动控制障碍等不良反应。
RECOVER研究[51]结果显示,罗替高汀透皮贴剂(2~16mg/24h)与安慰剂相比,可同时改善帕金森病运动症状和夜间腿动症状,或有助于帕金森病+RLS患者的治疗。
左旋多巴可用于暂时缓解RLS症状。
对于高龄、合并认知障碍或无法耐受多巴胺受体激动剂的帕金森病患者,最优剂量下添加夜间左旋多巴给药可改善RLS症状,同时减少白天RLS的症状反跳[50]。
α-2-δ配体类药物,如加巴喷丁酯、加巴喷丁和普瑞巴林,由于不增加RLS症状恶化的风险,与多巴胺受体激动剂治疗效果相当甚至更优,但目前尚无改善帕金森病运动症状的直接证据[52]。
对于伴有严重RLS感觉症状或合并有神经病理性疼痛的帕金森病+RLS患者,α-2-δ配体类药物可能有一定效果[50]。
此外,苯二氮䓬类药物可通过缩短睡眠潜伏期、增加睡眠延续性改善RLS症状,同时缓解失眠及焦虑情绪,氯硝西泮还可以减少PLMS并改善日间嗜睡[50]。
(二)非药物治疗
有氧运动、抗阻训练和重复经颅磁刺激可分别改善帕金森病患者和iRLS患者的临床症状[53, 54],因此上述辅助治疗或有益于帕金森病+RLS患者。
伴有中重度RLS的帕金森病患者可考虑丘脑底核深部脑电刺激(subthalamicnucleusdeepbrainstimulation,STN-DBS)手术治疗[55, 56, 57]。
目前研究认为,通过刺激STN可调节基底节区域的运动信号输出、减少下行至脊髓水平的脱抑制信号,即减少脊髓水平异常感觉和运动的发放,从而缓解伴随的RLS症状[57]。
Klepitskaya等[57]对22例帕金森病+RLS患者进行随访研究发现,患者在STN-DBS术后各个时间点的RLS症状和RLS相关的生活质量得到显著改善,其中27%的患者RLS症状达到完全缓解,术后疗效可维持至少2年。
但也有报道指出STN-DBS可诱发RLS[58],其原因可能在于术前多巴胺能药物掩盖了已有的RLS,术后药物剂量骤减或停用导致多巴胺能神经元的过度刺激反应,共同促使RLS症状恶化。
除STN-DBS外,内侧苍白球DBS或毁损术、脊髓电刺激术也被报道可改善RLS症状,但上述结论均来自小样本研究[50,59]。
由于包括STN在内的其他核团在RLS发病中的具体机制尚不明确,对于不同RLS严重程度的帕金森病患者在DBS手术时机和靶点选择上需要更细致的考量。
七、总结与展望
RLS是帕金森病患者中常见的非运动症状,二者共病的生物学基础目前尚不明确。
多数研究结果显示合并RLS的帕金森病患者非运动症状更为突出,但对运动症状影响不明显。
新兴影像学的出现,在结构和功能领域为阐释帕金森病和RLS的关系提供了新思路,借助基因水平和生物标志物的发展或可为探究两者在病理生理机制上的异同提供帮助。
除经典药物治疗外,DBS等非药物治疗疗效值得期待。
未来需要更多大样本、结合客观参数、纵向随访的临床研究来探索帕金森病和RLS两者之间的关系。
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