无创产前筛查和诊断NIPT分析报告.docx

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无创产前筛查和诊断NIPT分析报告

2016年无创产前筛查和诊断（NIPT）分析报告

2016年11月出版

正文目录

图表目录

无创产前筛查和诊断（NIPT）：

精度高、风险低、无流产风险

无创产前筛查和诊断（NIPT,Non-InvasivePrenatalTesting）是一种非侵入性产前检测,即通过采集孕妇外周血提取胎儿游离DNA的方式，精准检测胎儿染色体异常的状况，具有精度高、风险低、无流产风险等优势。

随着高通量基因测序技术（NGS，NextGenerationSequencing）的不断成熟，基于NGS技术平台的NIPT检测得到了大规模的推广和应用。

NIPT全球市场分析：

2020年有望达到20亿美金，北美四家公司垄断市场

根据咨询公司Transparency的统计，2013年NIPT的全球市场是5.3亿美金，预计2014-2020的复合增长率是19.8%，在2020年达到20亿美金。

目前全球大部分的市场集中在北美地区，处于领先地位的主要是以下四家公司：

Sequenom（2016年被LabCorp收购），Natera，VerinataHealth（2013年被Illumina收购）和AriosaDiagnostics（2015年被Roche所收购）。

2015年我国NIPT的市场大约是20亿元。

目前，我国每年约有1700万孕妇，NIPT的市场价格在1500-2500元之间，如果渗透率达到30%，NIPT的潜在市场将超过百亿人民币。

我国针对NIPT的政策经历了被CFDA全面叫停到开放试点再到基本全面放开。

2016年10月27日，备受瞩目的《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》（以下简称“通知”）重磅出炉，这意味着持续了一年半之久的NIPT试点政策正式结束，NIPT进入全新发展阶段。

1、无创产前筛查和诊断（NIPT）：

精度高、风险低、无流产风险

无创产前筛查和诊断（NIPT,Non-InvasivePrenatalTesting）是一种非侵入性产前检测,即通过采集孕妇外周血提取胎儿游离DNA的方式，精准检测胎儿染色体异常的状况，例如21、18、13染色体三倍综合征等。

相对于传统的检测技术（绒毛取样、羊膜腔穿刺等），具有精度高、风险低、无流产风险等优势。

随着高通量基因测序技术（NGS，NextGenerationSequencing）的不断成熟，基于NGS技术平台的NIPT检测得到了大规模的推广和应用。

图表1：

NIPT的原理介绍

2、NIPT全球发展状况分析

2.1、主要地区发展

2.1.1、美国

美国专业学会支持NIPT全面替代传统筛查技术

2016年7月28日，美国医学遗传和基因组学会（ACMG）发表最新声明：

无创产前基因筛查（NIPS）能够在不同年龄人群中替代传统的三体综合征筛查技术。

在最新的立场申明中，ACMG建议：

应该告知所有孕妇，对于21、18、13三体综合征产前筛查来说，NIPS是目前最敏感的检测技术手段，没有之一；

肥胖孕妇外周血中的胎儿浓度通常较低，因此ACMG建议肥胖孕妇直接使用传统筛查方法，而不是NIPS；

对于性染色体非整倍体检测，医生应该在检测之前充分告知孕妇NIPS检测范围会扩大至性染色体，并且性染色体异常结果的假阳性相对较高。

同时，在没有临床医师的指导下，第三方检测服务提供商不能直接向受检者提供胎儿性别鉴定结果；

对于已知拷贝数变异（CNVs），医生应该在检测之前充分告知孕妇NIPS检测范围会扩大至CNVs，并且CNVs检测结果具有较高的假阳性和假阴性。

如果NIPS发现了CNVs，应该进行产前诊断验证；

对于双胎/多胎检测，医疗机构应该咨询检测服务提供商是否提供相应的检测，以及检测准确性等情况；

ACMG建议美国所有的医疗机构：

为NIPS结果为阳性的患者提供产前诊断和专业的遗传专家指导；

为产前诊断结果仍然为阳性的患者提供准确、及时、全面的检测结果信息；

提前与孕妇交流，检测过程中可能会发现一些反映孕妇健康的基因组异常情况（微缺失/重复、平衡、异位等），确定孕妇是否希望知道这些信息；

在产前筛查之前告知孕妇，产前诊断也能够直接检测染色体异常和CNVs。

孕妇应该有选择检测方法的权利；

ACMG建议第三方检验服务提供商：

在所有宣传材料、报告里标注检出率、特异性、阳性预测值和阴性预测值；如果第三方检验服务提供商不能提供这4组数据，则不应该提供检测服务；

所有的检测报告都应该标注胎儿cfDNA浓度；

如果检测失败，应该详细说明失败原因；

ACMG暂时不建议：

NIPS筛查21、18、13染色体以外的其他常染色体异常；

NIPS筛查全基因组CNVs；

接受过骨髓移植、器官移植的患者使用NIPS服务；

NIPS用于单基因疾病筛查；

NIPS用于开放性神经管缺陷筛查；

对于由于胎儿游离DNA浓度过低导致的NIPS检测失败，ACMG建议使用产前诊断方法，而不建议再次重复抽血进行NIPS检测；

ACMG同时强调：

NIPT仍然只是一项筛查技术，并非诊断技术。

疑似阳性患者仍然需要通过羊水穿刺或绒毛绒膜取样等方法进行临床诊断。

ACMG是美国24个主要医学类学会之一，也是美国唯一一个以遗传和基因组学为专长的国家级医学学会。

因此，ACMG的立场申明对基因检测产品在全美的临床应用具有极大的指导意义。

ACMG每年会对各类临床基因技术阐述立场。

近几年来，ACMG已经对个人基因检测、临床基因和基因组服务、无创产前基因检测等临床应用发表了立场声明。

在综合过去3年无创产前检测技术的快速发展和临床应用成果的基础上，ACMG决定发布这一最新立场声明取代2013年的立场。

2.1.2、欧洲

2015年7月9日，瑞士联邦民政部门（EDI）宣布：

从7月15日开始，将为有高危染色体异常风险的孕妇提供强制性医疗保险（OKP），免费提供NIPT检测（无创产前诊断）。

2016年1月14日，英国国家筛选委员会推荐英国各大医院使用NIPT，英国国家卫生部长建议在未来几个月中将NIPT用于孕妇胎儿唐氏风险的筛查，并考虑将NIPT筛查唐氏综合征纳入英国国民健康保险制度。

英国政府已批准将21、18和13三体的无创产前筛查（NIPT）纳入到常规的产前筛查计划中。

今年1月份，英国国家审查委员会（NSC）对NIPT作为辅助筛查试验进行评估——NIPT替代高风险女性的侵入性诊断检测。

此次英国政府对NIPT的新政策就是基于此前的评估结果。

英国卫生部部长PhilipDunne在近日的告示中表示，“我们希望女性能够获得安全的筛查测试，因此根据临床证据，我们已经批准将NIPT在唐氏综合征、爱德华氏综合征和帕陶氏综合征的产前诊断中使用，希望通过提供无创产前筛查技术，减少接受侵入性产前筛查的孕妇的数量，降低流产风险。

”

根据英国卫生部，每年大约给10000名孕妇提供侵入性产前诊断测试（羊膜穿刺或绒毛膜取样），实际上大约有7900名孕妇接受了这种诊断方法。

如今英国政府希望NIPT能替代侵入性诊断试验，使接受侵入性试验的人数减少到1400/每年，重要的是，将与之相关的流产数量从46降到3。

英国NSC项目主任AnneMackie在公告中说，“我们将对NIPT的全面展开进行严格管理，以更好地理解筛查结果对夫妇做妊娠决策时的影响。

我们正在研发NIPT推广的全面细节，包括所涉及的网站数量以及信息和结果的收集等。

”

英国计划在3年内全面推广NIPT，包括对人员的培训等。

英国卫生部预计，NIPT将在2018年或2019年被纳入到英国国家卫生服务（NHS）体系中。

英国NSC将持续对NIPT进行评估，如果有必要还会对推行政策进行修改。

不过，英国目前已经有一些实验室在NHS体系下提供NIPT，例如圣乔治医学院、大奥蒙德街医院NorthEastThamesRegional遗传学实验室，其中圣乔治医学院开展的NIPT基于PremaithaHealth的Iona检测，Premaitha在近日表示，Iona检测目前已在超过50个NHS机构中使用。

图表2：

NIPT替代传统三体筛查技术指日可待

2.2、发展状况

在欧美地区，最早从事NIPT业务的有Sequenom,VerinataHealth（2013年被Illumina收购）,AriosaDiagnostics（2014年被罗氏收购）、Natera和LifeCodexx。

其中前四家公司均位于美国，LifeCodexx则位于欧洲。

这几家公司上市时间基本山集中于2011年至2012年，均以IlluminaHiSeq系列的基因测序仪为检测平台。

但在检测技术上各自有别，譬如Sequenom,Verinata，LifeCodexx以高通量全基因组测序为主要技术路线，而Ariosa和Natera则主要基于捕获的靶向区域信息对染色体倍性进行分析。

尽管技术路线不尽相同，但准确性均得到了可靠的验证，或者说，从技术层面上，NIPT的有效性已经得到广泛的验证。

随着NIPT市场的不断扩大，吸引了越来越多分子诊断公司的加入，譬如英国的PremaithaHealth，就已经将其NIPT业务已经在欧洲、中东、非洲等地开展，并进一步觊觎亚洲市场。

欧美地区在临床诊疗项目的监管方面与国内大有不同，CAP（美国病理协会）和CLIA（临床实验室改进修正案）的绿色通道让在美国从事NIPT的四家公司在临床应用上得以迅速铺展，LifeCodexx则凭借IVDD（体外诊断指令）认证获得合法开展检测的权利。

或许真正让这些外国公司头疼的还是专利之争。

Sequenom与Ariosa的知识产权纷争持续三年之久、Illumina与Ariosa的专利案以美国国家专利局撤销Illumina所持的13项专利而告终，最近，Illumina又因知识产权问题与PremaithaHealth对薄公堂。

当然，也有不是所有的争议都一定有胜负之分，去年年底Illumina就与Sequenom达成知识产权联营的协议。

而在临床应用与指导方面，欧美地区的各大协会显然反应是非常迅速的。

NIPT在全球刚一兴起，美国的相关专业协会就纷纷给出指导意见，如国际产前诊断协会（ISPD）、美国妇产科学会（ACOG）与美国母胎医学会（SMFM）、美国国家遗传咨询师协会（NSGC）、美国医学遗传学及基因组学学会（ACMG）和国际妇产科超声协会（ISUOG）等等，分别针对适用人群、遗传咨询、临床标准、及与超声结果联合使用等方面发布指南，为NIPT在临床的有效应用提供指导。

此外，包括加拿大、日本、意大利在内的多个国家也相继发表了针对无创检测的指导意见。

NIPT以极低的假阳性率和假阴性率，获得世界范围内行业协会的一致肯定。

截止2014年年底，全球接受NIPT检测的人数已经超过70万。

2.3、市场规模及格局

2020年有望达到20亿美金，北美四家公司垄断市场

根据咨询公司Transparency的统计，2013年NIPT的全球市场是5.3亿美金，预计2014-2020的复合增长率是19.8%，在2020年达到20亿美金。

目前全球大部分的市场集中在北美地区，处于垄断地位的是以下四家公司：

Sequenom（2016年被LabCorp收购），Natera，VerinataHealth（2013年被Illumina收购）和AriosaDiagnostics（2015年被Roche所收购）。

我们可以看到，目前只有Natera是独立在纳斯达克上市，其余几家从事NIPT的公司都被基因测序或者药企巨头公司收购，成为他们精准医疗板块业务的一个重要组成部分。

图表3：

美国主要NIPT公司介绍

从检测的技术来看，提供NIPT服务的公司主要分为两类，

1）采用高通量全基因测序的方法对样本进行检测的Sequenom和Verinata，

2）采用靶向区域测序的方法对染色体多倍性进行分析的Ariosa和Natera。

由于进行染色体多倍性分析所选择的区段大小不同，所需要的测序数据量也不尽相同。

采用高通量全基因组测序方法的Sequenom和Verinata公司所提供的检测产品，需要的测序数据量相对较大，每个检测样本需要获得的Reads数需要达到1300万条以上。

ChristinaFan在其研究中描述到“采用高通量全基因组测序进行NIPT检测，检测的灵敏度和准确性直接和数据量相关，推荐使用reads数大于10M的数据进行检测分析”。

而通过靶向区域信息获得的染色体倍性信息的Ariosa及Natera公司，则需要相对较少测序通量，其需要测序序列分别为1.1M及6.5M。

在测序平台的选择上，这些公司都选择了通量高、测序成本低的HiSeq2000（Illumina）测序平台。

不管采用何种技术路线，4家公司都已验证其检验结果的可信性，并在相应的学术杂志上报道了从几百例到几千例不等的高可信度的检验结果。

检测周期上，除Natera公司需要15天外，其他3家公司均需要8-10天完成检测。

从监管层面上来看，四家公司都获得了CAP（美国病理学家学会）和CLIA（临床实验室改进修正案）的认证，并且Sequenom和Verinata计划提交IVD（体外诊断产品）,PMA（上市前批准管理）的申请[1]。

另外，illumina在获得了MiSeqDx的FDA认证后，计划在今年年底向FDA提交HiSeq2500NIPT检测试剂盒的申请，如果获得审批将对整个行业标准的建立和完善意义重大。

在费用支付上，美国的NIPT检测公司大都采用两种方式，个人自费或个人及保险共担的形式。

个人自费所需要支付的费用从295美金到1700美金不等。

美国NIPT服务公司积极寻求与保险公司合作，Verinata在美国已拿到1.3亿人次的保险合同，而Sequenom也已拿到1.13亿人次的保险合同。

在欧洲，NIPT市场主要为一家公司所占有，LifeCodexx。

该公司是唯一一家获得欧洲NIPTIVDD（体外诊断指令）认证的公司。

公司与Sequenom合作，技术路线采纳了Sequenom的高通量全基因组测序的方法，单个样本的检测数据量达到10-30M，检测费用需要985欧元。

图表4：

国外NIPT公司概况

3、NIPT我国市场分析

3.1、发展历程

NIPT在国内的监管经过了无监管、叫停、监管三个阶段。

2014年1月，CFDA发布了《食品药品监管总局办公厅关于基因分析仪等三个产品分类界定的通知》，其中规定将基因分析仪作为三类医疗器械进行管理；2014年2月，CFDA和卫计委联合发布《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》，在全国范围内叫停了NIPT服务，2014年3月，国家卫计委医政医改管局开始接受高通量测序技术的临床应用试点单位申报。

2015年1月国家卫计委审批通过了108家医疗机构开展高通量基因测序产前筛查与诊断临床试点，2015年7月2日，卫计委出台《关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》，取消第三类技术临床应用的准入审批，卫计委的简政放权，让108家试点单位失去试点地位，不再独享特权。

2016年10月27日，卫计委发布了国卫办妇幼发[2016]45号文件——《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》，废止此前无创产前筛查与诊断试点机构相关规定，正式取消无创产前筛查与诊断试点，这意味着原则上只要具备相关资质的医院或医学检验所都能开展无创DNA产前筛查与诊断。

3.2、市场格局

我国NIPT市场主要为两家公司所垄断，分别为华大基因（BGI）和贝瑞和康。

检测产品从2012年底陆续开始上市，其所采用的检测技术路线为高通量全基因组测序的方法，相应的文献也对其技术路线进行详细报道。

其中BGI对11263个样本进行检测，使用GAIIx和HiSeq2000完成检测，检测过程中，HiSeq2000一个Lane检测12个样本，单个样本的数据量约为15M的reads。

贝瑞和康进行两期临床实验，第一期完成435个样本的检测，第二期完成了1916个样本的检测[20]。

其技术路线及测序数据量与BGI类似，也采用高通量全基因组测序的方法，使用HiSeq2000平台一个Lane完成12对样本的检测。

今年年初，达安基因旗下的爱建生物采用ThemoFisher的Proton测序平台完成前期样本的测试，在其相应的研究论文中提到，已完成2275个样本的检测，每个样本的需要的数据量约为5.6Mreads。

关于检测价格，国内NIPT的样本检测终端价格为280-560美金，不同公司及不同的区域也会略有不同。

就监管状况来看，我国NIPT市场正处于市场规范化程度不断提升的过程中，随着正在申请的试点逐步开放，我国NIPT行业将迎来爆发性的增长。

也有媒体指出BGI正在使用Completegenomes和IonProton平台进行国内SFDA的申请，希望通过收购国外公司和贴牌的形式得到审批。

另外两家公司贝瑞和康及爱建生物则分别寻求与Illumina和ThemoFisher合作，来获取监管部门的审批。

图表5：

我国NIPT市场情况概述

3.3、规模展望

目前大约20亿元，潜在市场超过100亿

2015年我国NIPT的市场大约是20亿元。

目前，我国每年约有1700万孕妇，其中新生儿的缺陷发生率占5.6%。

NIPT的市场价格在1500-2500元之间，如果渗透率达到30%，NIPT的潜在市场将超过百亿人民币。

我国针对NIPT的政策经历了被CFDA全面叫停到开放试点再到基本全面放开。

2016年10月27日，卫计委发布了《国家卫生计生委办公厅关于规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》，规定了有资质的医疗机构和第三方临检中心理论上都可以申请NIPT检测服务，极大地放开了NIPT的市场。

国内NIPT业务处于领先的公司包括：

华大基因、贝瑞和康、安诺优达、诺禾致源和达安基因等。

根据华大基因的招股说明书，从2009年到2015年中，华大基因已经与全球52个国家近四千家医院进行合作开展NIPT检测服务，检测的样本数已经超过了30万例，检出率和特异性均大于99.99%。

图表6：

我国关于NIPT的政策变化

3.4、我国NIPT企业与国外企业的差异

与国外NIPT市场相同，国内企业几乎都采用高通量全基因组测序的方法开展NIPT服务，检测平台选择上主要以Illumina（全球70%测序平台市场占有率）HiSeq测序平台为主，但也有本土企业也大胆尝试新的技术路线，如果爱建生物选择ThemoFisher（前LIFETechnologies）的IonProton平台开发其检测产品。

测序数据量上，以HiSeq2000平台为主导企业，采用~15Mreads开展其检测项目。

以Proton为技术路线的企业，通过在本土建立其标准，使用~5.6Mreads数的数据开展检测项目，但由于其起步较晚，积累的临床数据有限，在可靠性和成本上还有待市场的检验。

从产品上市时间来看，NIPT企业推出产品虽然较美国企业晚一年，但发展速度快，并且新的企业不断涌现，这也导致NIPT市场缺乏明确的行业标准，如不同企业市场定价差别大，对企业无明确的准入门槛，对该类企业监管力度小等，这些问题都直接导致卫计委对基因临床服务检测的叫停。

后期，随着试点的开放，行业标准的不断完善，以及新的法律、法规对NIPT行业的约束和管理，都将有助于整个NIPT行业在我国健康、稳定、持续的发展。

3.5、我国各地无创产前基因检测（NIPT）相应政策

3.5.1、福建卫计委无创产前定价1400元，目前最低

2016年7月14日，福建省卫生计生委发布了《关于修改部分“医疗服务价格数据库编码”的通知》，文件中明确规定福建省无创产前基因检测（NIPT）服务价格为1400元，是目前全国NIPT价位最低的一个省（已将NIPT纳入医保的省市除外）。

3.5.2、深圳市NIPT纳入医保

2016年1月23日，广东省深圳市卫计委副主任率先发声，建议将孕妇无创产前基因检测纳入医保。

据深圳晚报报道，深圳市卫计委副主任许四虎建议，将孕妇无创产前基因检测、孕妇地中海贫血基因检测、新生儿遗传性耳聋基因检测在全省范围内纳入医疗保险进行筛查。

悉知，“无创产前基因检测”已于2013年纳入了深圳市社保生育保险范畴，生育保险参保人接受无创产前基因检测的，由生育保险基因每人每次支付400元即可。

3.5.3、湖北省NIPT定价1460元/次

据湖北省人民政府官方网站报道，湖北省于4月1日正式启动实施高通量基因测序产前筛查工作，未来湖北将实现“无唐氏综合症”。

湖北省物价局、省卫生计生委联合发布了《关于胎儿染色体非整倍体基因检测项目价格有关问题的通知》，明确了检测收费标准为1460元/次，检测费用较以前相比有了大幅度降低。

3.5.4、江苏物价局NIPT定价价2210元/次

2015年8月7日，江苏省物价局、江苏省卫生和计划生育委员会、江苏省人力资源和社会保障厅联合出台《核定部分医疗服务项目价格的通知》。

通知依据《江苏省新增医疗服务项目价格管理办法》、《关于新增和完善医疗服务价格项目的通知》，经过成本审核，对部分医疗服务项目及价格进行了制定和完善。

其中，将胎儿软色体非整倍体无创基因检测划分为丙类收费等级，规定每次检测2210元的收费标准。

3.5.5、重庆市NIPT纳入医保

2016年1月23日，重庆建议将孕妇无创产前基因检测纳入医保。

据报道，重庆将孕妇无创产前基因检测、孕妇地中海贫血基因检测、新生儿遗传性耳聋基因检测在全省范围内纳入医疗保险进行筛查。

3.5.6、四川发改委定价NIPT定价2400元/次

据川发改价格[2015]350号文件，四川省发展和改革委员会、四川省卫生和计划生育委员会就四川大学华西第二医院《关于我院高通量基因测序产前筛查与诊断技术项目收费的请示》（华西二院[2015]7号）做出了批复，并联合出台《关于“高通量基因测序产前筛查与诊断技术”项目收费标准的复批》的文件，对“高通量基因测序产前筛查与诊断技术”收费标准定为2400元/次。

3.5.7、贵州省高龄单独两孩孕产妇出生缺陷基因筛查享受全免费政策

2015年9月22日，贵州省人民政府印发了《支持基因检测技术应用政策措施（试行）》，为了推动基因测序普及，贵州政策探索多元化付费机制，总结黔西南州兴义市无创产前基因检测、新生儿耳聋基因检测、妇女宫颈癌（HPV）筛查试点经验，探索建立财政补贴、医保报销和个人自付共同承担的基因检测付费机制，适时向全省推广。

加快推动治疗药物基因检测、罕见病基因检测按规定纳入医保支付范围。

高龄单独两孩孕产妇唐氏综合征等出生缺陷基因筛查享受全免费政策。

然而，此次贵州省规定的是高龄单独两孩孕产妇进行新生儿出生缺陷基因筛查可享受全免政策，并为对所有孕产妇的无创产前基因检测进行规定。

3.5.8、湖南省：

计划生育特殊家庭可享免费产前诊断，但未对孕妇无创产前基因检测纳入医保进行规定

2015年8月28日，湖南省人民政府印发了关于《湖南省促进基因检测技术应用若干政策（试行）》的通知，湖南政府鼓励有条件的地区针对新生儿遗传性耳聋、唐氏综合征等遗传性疾病进行基因检测筛查，在遵循知情、自愿、保密的原则下，以政府采购的方式开展和推广；选择一批试点地区开展基因检测技术应用专项行动，针对曾生育智力障碍患儿或夫妇之一系智力障碍患者的对象，且现无存活子女的计划生育特殊家庭，由省政府专项基金和指定有资质的医疗机构共同出资，免费开展“先证者诊