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氟达17
磷酸氟达拉滨药效学研究试验和文献资料
氟达拉滨(Fludarabinr)商品名FludaraIV,化学名:
9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine5’-monophosphate,代号NSC321887,分子式:
C10H11N5O7PF。
静脉注射制剂内主要含2-fluoro-araadeninemonophosphate(2-fluoro-ara-AMP)。
属嘌呤核苷酸类抗代谢药,临床上主要用于抗淋巴细胞性增殖性疾病。
氟达拉滨是Montgomery及同工用腺苷单核苷酸和ara-A合成的。
由于在嘌呤环上的氟原子位置,使氟达拉滨不容易去氨和溶解性比ara-A更好一些。
临床前研究证实氟达拉滨有抗多种肿瘤(血液系统和实体瘤)作用,如生长在裸鼠L1210白血病、P388白血病和LX1人肺肿瘤。
在L1210和P388模型,药物的作用依赖给药程序。
多剂量(给药)比单剂量给药的效果要好得多。
对于人肿瘤细胞株作用测定结果表明,氟达拉滨有抗非何杰金淋巴瘤和乳腺癌形成株的活性。
但对生长在裸鼠的B16黑色素瘤、Lewis肺38colon,和MX1人乳腺肿瘤无效。
对非小细胞肺癌和卵巢肿瘤细胞株作用很小。
氟达拉滨可能通过多机制发挥抗肿瘤作用。
氟达拉滨属前药,在动物和人体内通过血清磷酸酶迅速去磷酸化形成2-fluoro-A,通过载体参与的转运机制进入细胞内。
细胞内氟达拉滨在脱氧胞啶激酶作用下磷酸化形成2-fluoro-ara-AMP,并进一步形成有抗肿瘤活性的产物2-fluoro-ara-ATP,2-fluoro-ara-ATP可掺入细胞DNA和RNA,在正常细胞和肿瘤细胞,F-ara-A的转运和磷酸化不同,F-ara-ATP的蓄积也不同,从而形成正的治疗指数的代谢基础。
因此可以认为氟达拉滨抑制DNA合成。
许多离体和在体研究表明F-ara-ATP通过DNA多聚酶与三磷酸脱氧腺苷竞争掺入扩展DNA链的A位,在掺入部位抑制DNA的合成,2-fluoro-ara-ATP有抑制核糖核苷酸还原酶,从DNA以其3’到5’exonuclease活性,降低细胞内dATP可增强该药的作用。
DNA多聚酶αδ和ε、DNA引物合成酶和DNA连接酶的作用,体外实验证实:
DNA多聚酶δ能运动掺入的F-ara-AMP残基,F-ara-AMP终末掺入DNA导致遗传物质的删除,从而抑制DNA的合成。
部分抑制RNA多聚酶II,从而减少蛋白合成。
2F-ara-ATP在DNA,RNA和蛋白合成的作用的某些方面作用机制,目前仍尚不清楚。
药物通过抑制DNA合成从而抑制肿瘤细胞生长。
离体研究表明慢性淋巴细胞性白血病的淋巴细胞暴露2F-ara-A后引起广泛的DNA断裂和凋亡的细胞或死亡。
阿糖胞苷抗血液系统恶性肿瘤,特别成人髓性白血病的治疗成功,自然引导人们致力于在嘌呤系列中确定能补充和扩展这种活性的阿糖核苷酸,在这些核苷酸中第一个进入临床的是ara-A(9-β-D-arabinofuranosyladenine),该药显示了边界的抗肿瘤作用和抗病毒作用。
如临床前评价所预示的,ara-A通过普遍存在的腺苷脱氨酶对脱氨的易感性限制药物的生物利用性,虽然阿糖胞苷是相似的代谢消除途径,但那药更大的强度和易溶性已围绕这些问题,管理者致力于ara-A更易溶单磷酸形式,但主要因为缺乏这样的成分,初始的肿瘤临床试验正精力旺盛地追求着。
Ara-A对由去氨灭活的易感性提示需要结构修饰以对腺苷脱氨酶抵抗而保留理想的代谢和抑制特性,由Montgomery和Hewson提供的对2-fluoroadenosine(F-Ado)评价,证明在培养的细胞和小鼠细胞毒作用,腺苷激酶能使F-Ado有效地磷酸化,它的5’triphosphate蓄积在Ehrlichascitescell.tetrahymenapyriformis,人红细胞、血小板和淋巴细胞。
然而通过腺核苷脱氨酶的核苷酸分解代谢的可比较研究证明F-Ado对脱氨抵抗,由F-Ado显示的代谢特征指出阿糖2-氟腺苷衍生物可能围绕ara-A的缺点。
Montgomery和Hewson成功地合成磷酸法达拉滨(9-β-D-arabinosyl-2-fluoroadenosine,F-ara-A,fludara,iv),以后该组改进合成路线,由于法达拉滨相对不溶性5’单磷酸盐(FludaraI.V,F-ara-AMP)已用于许多实验研究和临床试验。
1、F-ara-A的代谢
F-ara-A通过高亲和(Km=69μmol/L)和低亲和(Km=305μmol/L)双系统进入小鼠L1210细胞。
相反在小鼠小肠上皮crypt细胞仅有低亲和转运F-ara-A系统(Km=301μmol/L),有趣的是这两类细胞都能抗浓度梯度,蓄积F-ara-A(Dagnino等的报告支持),转运动力学的差异,在L1210细胞蓄积F-ara-A的能力比小肠细胞大7-8倍,是核苷酸同系物在敏感肿瘤正治疗指数的基础,最近用[3H]标记F-ara-A的研究表明:
在一次腹腔注射最大耐受剂量后小鼠小肠粘膜F-ara-ATP的浓度约为鼠asciticP388细胞的2.5%.
2、脱氨化
初始的代谢研究表明:
似F-Ado,F-ara-A不是来自小牛肠粘膜,P388或L1210细胞脱氨酶的底物,然而在以后的研究表明与小牛小肠酶稳定活性延长孵育(18小时)后,可以分离到脱氨化产物arabinosyl-2-fluorohypoxanthine,此外代谢研究确定在猴,犬和小鼠尿中有arabinosyl-2-fluorohypoxanthine,赋予腺苷脱氨酶抵抗的核苷酸同系物,就存在5’单磷酸F-ara-AMP可能是AMP脱氨酶的底物的可能性,虽然这一假设的评价尚未报告。
2-fluoroadenine的产生
动物学研究已证实:
在血浆、尿和脑脊液存在2-fluoroadenine自由基,这个F-ara-A催化物的产生,由于它的强细胞毒作用和缺乏治疗价值,可能是物质性关注,假定F-ade的作用是通过形成5’triphosphate,F-ATP发挥的,虽然可以接受diphosphate可以作为核糖核苷酸还原酶的底物,从而出现另一个毒性三磷酸盐,F-Datp。
F-Ade的生物起源最初是一个难题,F-ara-A不是哺乳类嘌呤核苷酸磷酸酶的底物,F-Ade也不是与S-homocysteine孵育释放出来的,该酶从脱氧腺苷和ara-A裂解腺苷。
现已明确细菌嘌呤核苷酸磷酸化酶可以利用腺核苷酸作为底物。
与此一致的是F-Ade仅可以从用法达拉滨治疗后动物体内或新鲜分离的肿瘤组织中检测到。
为此Huang和Plunkett证实:
完整的大肠杆菌和提取物可从F-ara-A催化释放F-Ade,该反应依赖与磷酸盐和被嘌呤核苷酸竞争性抑制。
提示细菌嘌呤核苷酸磷酸化酶是应答于释放F-Ade的酶。
虽然哺乳类细胞没有产生F-Ade的能力,但它来自与细菌接触后,通过肝肠循环使之全身利用的可能性存在。
F-ara-A分泌到胆汁可能通过细菌的flora提供到达药物的路径,可能然后代谢它和排泄F-Ade,F-Ade吸收入血并转运到可转变为毒性三磷酸盐F-ATP的其他组织。
在注射[3H]F-ara-A和[3H]F-ara-AMP小鼠的P388细胞,骨髓和胃肠粘膜已经证明F-ATP的存在,F-ATP的形成依赖于F-ara-AMP的剂量,F-ATP在宿主组织代谢的进一步实验需要证明这种代谢物的细胞毒作用。
3、磷酸化
与其他核苷酸同系物,F-ara-A要发挥细胞毒作用和治疗作用需要磷酸化,初始磷酸化需要去氧胞啶激酶,支持该观点的证据来自来自缺乏去氧胞啶激酶的突变细胞株,这些细胞对F-ara-A参与的细胞毒作用或治疗活性抵抗。
用牛胸腺、人慢性淋巴细胞性白血病细胞和L1210细胞提取物部分纯化的去氧胞啶激活酶的研究证明这些标本磷酸化F-ara-A的表观米氏常数(Km)分别为290μmol/L,213μmol/L和500μmol/L。
Krenitsky等计算底物效率,它们仅为选择性底物去氧胞啶的6%。
假如F-ara-A出现超过是哦党适当时间,甚至低速率磷酸化也会导致在细胞内核苷酸同系物蓄积达到毒性水平,人髓性淋巴瘤K562细胞与F-ara-A和共同孵育,ara-C对于去氧胞啶激酶另一个不同的底物,其底物亲和效率高于F-ara-A,细胞消除F-ara-A快一些,腺苷激酶使ara-A磷酸化,因此可作为F-ara-A磷酸化的附加酶进行测试。
来自兔肝和L1210细胞纯化的腺苷激酶并不能将F-ara-A作为底物,由于缺乏腺苷激酶对ara-A抵抗的细胞保存对F-ara-A完全敏感的发现与腺苷激酶不有意义与F-ara-A磷酸化有关的结论相一致。
近来磷酸化腺苷,脱氧腺苷酸,脱氧鸟苷酸和脱氧胞啶的活性,假定各自激酶通过柱层析得到分离,以多种核苷酸为底物的所有片段的测定证明F-ara-A通过与脱氧胞啶激酶有关的活性而磷酸化,今后的研究目标应用较高纯度的人脱氧胞啶激酶明确F-ara-A底物的附加特性。
在L1210细胞,人成淋巴细胞,P388肿瘤细胞和K562细胞与F-ara-A孵育后,通过高效液相定量测定F-ara-A的蓄积程度。
小鼠注射F-ara-A后,观察到小鼠L1210细胞F-ara-A的浓度大于F-ara-ADP的浓度。
然而这不是体外培养新鲜收获的L1210细胞。
用放射标记药物的研究表明在P388细胞三磷酸盐的浓度与细胞内F-ara-A的浓度相似,但大于单磷酸盐或二磷酸盐的水平。
细胞中相对缺乏单磷酸盐或双磷酸盐脱氧胞啶激酶引起磷酸化对F-ara-ATP的形成是一限速率过程。
这些证据(不象在ara-C磷酸化中对于脱氧胞啶激酶建立相似作用那样有力)得到这样的观念,脱氧胞啶激酶活性在三磷酸盐的形成中是一限速过程。
虽然无特殊的报告,可能假设F-ara-AMP通过腺苷激酶进行磷酸化而实现F-ara-ATP的合成,通过核苷酸二磷酸激酶的作用相继产生三磷酸盐。
在腺苷脱氨酶抑制剂存在的情况下,单独用F-ara-AC处理的CEM细胞内F-ara-ATP与用ara-A孵育细胞细胞内ara-ATP比较前者F-ara-ATP蓄积。
F-ara-ATP蓄积呈浓度依赖性,但外源性F-ara-A达到300μmol/L时,在K562细胞存在速率饱和的特点。
在用F-ara-A孵育后洗去药液,再将细胞置于无药掖的条件下,CCRF-CEM细胞和K562细胞以一级动力学过程消除F-ara-ATP。
半衰期为分别为2.5和3.3小时.,荷瘤小鼠注射F-ara-A或F-ara-AMP后P388细胞内F-ara-ATP以单相动力学消除,半衰期分别为2.9和4.1小时。
淋巴瘤复发患者输注F-ara-AMP20-125mg/m2,F-ara-ATP消除速率用半衰期中值表示,为15小时(5.2->24小时,n=12).实验系统和临床系统消除动力学的差异可以用在一些临床研究中所得到F-ara-A从人血浆消除的终末消除速率较慢来解释。
(t1/2=9.9小时,n=7;t1/2=7.9小时,n=8;t1/2=9.2小时,n=7).而小鼠为t1/2=1.6小时。
根据细胞增殖周期位置,K562细胞用离心洗脱进行分离提出F-ara-ATP的消除速率与细胞G1,S期相似。
目前尚未确定细胞F-ara-ATP细胞消除的酶学基础和细胞株间,人的多样性。
4、F-ARA-ATP和clonogenicity
细胞用F-ara-A处理与G1/S边界相和S相细胞蓄积有关,虽然F-ara-A抑制S相细胞DNA的复制,但在S相F-ara-ATP可能并没有蓄积到稳定的浓度,它就不阻断细胞增殖周期的进程。
因此整个细胞内F-ara-ATP暴露,以蓄积和消除曲线下面积(AUC)作为细胞毒指标是合适的。
假定F-ara-ATP线性蓄积,根据细胞洗后进入无药液时细胞F-ara-ATP浓度可以计算F-ara-ATP的AUC,H和F-ara-ATP的消除速率。
见图2,图示细胞Fara-ATP的总暴露对CCRF-CEM细胞clonogenicity的作图。
存在一种清楚的双相关系,随细胞暴露F-ara-ATP的增加,显示不同敏感性的细胞成分。
在曲线初始相,当AUC达到250h.μmol/L时>70%的成分失去clonogenicity,显示处于S相和可能进入S相的细胞杀死,而细胞内F-ara-ATP处于致死水平。
第二相clonogenicity降低,AUC达到2500h.μmol/L以上(10倍增加)仅对另外20%的成分产生毒性,这些细胞可能是最接近S相的细胞,或极高F-ara-ATP-AUCs可能出现的非S相的作用。
5、作用机制
F-ara-ATP的主要作用是抑制DNA的合成,虽然分别掺入标记的尿嘧啶核苷和亮氨酸证明较高浓度F-ara-ATP也一定程度上抑制RNA和蛋白质的合成,对DNA合成抑制的相对选择性提供上述细胞周期紊乱的解释。
与F-ara-ATP共同孵育细胞,用无药培养液中冲洗细胞,以及小鼠注射药物后随时间推移,细胞内F-ara-ATP浓度降低,可以观察到DNA合成的恢复。
现假设F-ara-ATP抑制DNA合成主要通过两个机制,第一F-ara-ATP通过与dATP竞争性抑制DNA多聚酶,因此细胞内脱氧腺苷酸三磷酸盐(dATP)水平是影响F-ara-ATP作用的重要因素。
第二DNA合成抑制与F-ara-ATP核苷酸掺入DNA有关,该过程既以来细胞F-ara-ATP浓度,也依赖暴露的时间。
放射活性标记F-ara-ATP的研究证实此点。
细胞用[3H]F-ara-ATP标记,从这些细胞中分离DNA,当DNA被微球菌核酸酶和脾磷酸二酯酶降解,释放3’末端核苷酸和中间核苷酸,在DNA链末端发现超过94%的F-ara-ATP残基。
该结果提示细胞内DNA复制机制在延伸DNA链3’末端不能扩展大多数掺入的F-ara-AMP,在这种情况下F-ara-AMP作为DNA合成终止剂发挥作用。
这与来自接受等毒性ara-C孵育的细胞DNA相反,在3’末端发现低于15%的同系物。
在体外用纯DNA多聚酶的DNA引物扩增实验和用固定序列primedDNAtemplate进一步证明F-ara-ATP掺入某一部位,并在掺入部位终止DNA的合成。
F-ara-A进入DNA数量上与clonogenicity相关,这提示DNA终止可能是F-ara-A参与细胞毒的机制,至少在这一方面F-ara-A与ara-C存在数量上差异。
6、致突变性
近来研究证明F-ara-A的细胞毒作用与F-ara-A引起中国仓鼠卵巢细胞突变有关,在用F-ara-A处理后,选择对6-thioguanine抵抗的突变细胞株,以hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase(HPRT)活性的丢失作为指标。
F-ara-A在诱发指数细胞杀死药物浓度时,有意义增加6-thioguanine抵抗的突变数量,来自抵抗细胞株发育后,酶测定显示无6巯嘌呤耐药细胞株有>0.3%野生型HPRT活性。
用32P标记cDNA探针(对hprt基因)的Southernblotting从这些突变株分析基因组DNA证明在9HPRT缺乏株中8个限制性核酸内切酶模式中主要变化,如图3所示,5个突变株已失去完全的31kbhprt基因,而另外3个株失去hprt序列的不同部分。
相反所有4个自发性HPRT缺乏突变株显示与野生型一致的限制性带模型,Norththernblotting不能显示检测的9株中任何一株mRNA的变化,包括在Southern分析中没有检测到DNA删除1,这些发现提供一个证据即F-ara-A在细胞内转变为核苷酸和掺入DNA后,以DNA终止剂发挥作用和引起基因物质的删除。
因此来自F-ara-AMP末端掺入的DNA删除可能是引起细胞毒和突变的分子机制。
7、F-ara-A的其他作用
大多数有关研究F-ara-A的实验用快速生长细胞或小鼠肿瘤模型,然而最近临床研究证实F-ara-AMP在生长指数非常小的淋巴细胞疾病中的治疗作用。
因此评价F-ara-A不直接针对DNA合成的机制非常重要。
掺入到RNA与阿糖胞苷C和ara-A不同,F-ara-A同样也掺入RNA,在HL-60细胞这中掺入与细胞存活逆相关,虽然不象掺入DNA那样有力。
从F-ara-A处理过细胞分离得到的RNA分析指出F-ara-A掺入poly(A)+RNA比poly(A)-RNA大12倍。
体外F-ara-A处理过细胞总细胞RNA显示蛋白翻译的模板能力降低,说明F-ara-AMP掺入mRNA可能终止RNA的转录和干扰他们的功能(如转录的模板),对于F-ara-A的细胞毒作用和治疗意义需要进一步研究F-ara-A与RNA多聚酶的相互关系,数量上评价在RNA,蛋白合成上的作用。
8、甲基化反应
S-adenosyl-L-homocysteinehydrolase催化S-adenosyl-L-homocysteine水解成腺苷酸和同型半胱氨酸,一碳单位的代谢物。
同型半胱氨酸是许多利用S-adenosyl–甲硫氨酸作为一碳来源的反应的强抑制物,因此S-adenosyl-L-homocysteine水解酶活性对于调节这类反应可能是很重要的,由于脱氧腺苷酸和ara-A都显示强抑制S-adenosyl-L-homocysteine水解酶的作用。
因此评价F-ara-A在此过程中的作用是有趣的。
有两个报告称F-ara-A是该酶抑制作用相当弱,在L1210细胞,仓鼠肝和牛肝经计算的抑制常数分别为122μmol/L,188μmol/L和109μmol/L。
S-adenosyl-L-homocysteine水解酶不能从F-ara-A中释放F-adenine,如ara-A和脱氧腺嘌呤所报告的结果。
因此F-ara-A的生物活性不可能通过包括核苷酸同系物引起的S-adenosyl-L-homocysteine水解酶抑制的机制参与。
在缺乏脱氧胞啶激酶的细胞F-ara-A缺乏细胞毒作用的事实支持这一观点。
F-ara-A可作为AdoMet另一抑制性底物,也可以形成F-ara-A的AdoMet同系物的观点尚未见报告,因此,干扰甲基化的抑制性机制不应该排除。
9、DNA修复
在生长的人纤维原细胞显示F-ara-A是紫外线引起DNA修复的相对弱的抑制剂,EC50为45μmol/L,用目前的治疗方案不可能达到这样的浓度。
虽然这是评价紫外线损伤的效应的经典系统,但缺乏证明F-ara-A有活性的许多临床试验支持。
DNA修复抑制的关键因素可能是F-ara-ATP和dATP的浓度,事实上纤维原细胞的脱氧胞啶浓度相对低,而治疗应答的淋巴组织显示最高的活性,在考虑F-ara-A临床作用机制时,目前仅确定在淋巴组织,这些组织脱氧核苷酸的浓度非常低,这就提出一种可能性,该药临床成功治疗淋巴性疾病来自在淋巴靶组织有较低的脱氧核苷酸和较高浓度的脱氧胞啶激酶活性。
而在其他组织的比率对于药物的作用不是有利的。
F-ara-A至少部分通过抑制DNA修复发挥作用的可能性,提示在III期临床试验中应该考虑F-ara-AMP与明确的DNA损伤剂合用。
10、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸代谢
核苷酸同系物引起可通过直接和间接增加poly(ADP)核糖基化作用,删除烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)池,相继降低细胞能量费用引起静息淋巴细胞溶解,Brager和Grever评价F-ara-A通过该机制发挥作用的可能性。
他们报告正常淋巴细胞与F-ara-A(10μmol/L)孵育24小时引起NAD(46%)和ATP(27%)降低,这与细胞发育能力降低有关。
加烟酰胺或3-aminobenzamide可预防NAD池的删除作用,也可部分翻转细胞发育能力的丢失。
但F-ara-A激发与DNA修复有关的过程的机制仍不清楚。
11、F-ara-A的酶靶位
在F-ara-A核苷酸抑制DNA合成中确定某些酶作为靶位,DNA多聚酶α活性是对F-ara-ATP抑制最敏感,对Hale细胞和K562细胞的表观Ki分别为1.2μmol/L和0.7μmol/L。
来自L1210细胞提取物值为11μmol/L,Hale细胞酶抑制模式与dATP竞争,来自CEM细胞多聚酶α肯定这个结果。
White等报告与dATP的非竞争性抑制,Hale细胞和L1210细胞DNA多聚酶γ对F-ara-ATP相对不敏感,表观Ki值为200μmol/L。
相反人急性髓母细胞瘤白血病细胞酶近来研究报告Ki值为5.8μmol/L,相同的研究发现DNA多聚酶γ对F-ara-ATP敏感性低(9.5μmol/L)。
用致敏M13MP9DNA作为模板DNA引物扩增测定,Parker等证明F-ara-ATP通过三多聚酶掺入延伸链,然而在特殊系统F-ara-ATP掺入的第一个位置仅是远离3’末端的一个核苷酸,F-ara-ATP掺入该部位的评价可能并发于如初始酶/模板复合物的形成其他因素。
因此致敏M13mp18DNA,第一A为是远离引物3’末端的三个核苷酸,被构筑和用于评价F-ara-ATP掺入DNA和它的序列。
图4显示通过CEM细胞纯化DNA多聚酶α,F-ara-ATP掺入延伸DNA链的A位。
掺入使DNA延长链终止在掺入部位,在第一个2A部位引物被终止,提示F-ara-ATP是强的终止剂。
当反应中加各种浓度的dATP,dATP与F-ara-ATP竞争掺入A位和逆转它的链终止作用。
最近研究提示多聚酶α和δ功能分别在合成延迟链和先导链DNA复制中相互协调。
因此两个多聚酶对于DNA复制抑制显示各自不同的靶位。
氟达拉滨单独使用有抗肿瘤作用,与其他抗肿瘤药如阿糖胞苷C等合用产生协同作用,氟达拉滨与其他抗肿瘤药相互作用的研究如下。
研究表明:
氟达拉滨可抑制C-5DNA甲基转移酶的活性。
氟达拉滨与cladribine与细胞共孵育24h,ED50值分别是3.5和47.0μM;48h分别是0.1和3μM。
DNA接受甲基能力,在外源性细菌sssi甲基酶存在时,与对照组相比分别增加近1.8和1.6倍。
氟达拉滨抑制的甲基化作用主要位于对HpaII酶敏感的CpG二核苷酸。
而对DNA甲基化作用的干扰可能是一个复合过程。
氟达拉滨和gemcitabine对Ara-C摄取和保留以及对HL60人急性髓性白血病细胞系的特殊细胞毒性比较表明。
白血病细胞分别暴露于等摩尔浓度氟达拉滨和gemcitabine(10μM),立即(第0天)与3H=Ara-C(5μM)共同孵育,或间隔24(第1天)后与3H-Ara-C共同孵育。
在第0天,白血病细胞暴露到氟达拉滨10μM后,与对照组(195±10pmol/107细胞)相比,摄取Ara-C显著增加(297±11pmol/107细胞,P<0.01)。
用氟达拉滨处理白血病细胞后,细胞浆Ara-C浓度和细胞核结合的Ara-C在180min后达峰值。
同时,S期白血病细胞数量显著降低,与观察到的[3H]TdR摄取抑制相一致。
尽管在第0天gemcitabine10μM对Ara-C摄取没有明显影响,它显示很强的细胞毒性(细胞周期分布、[3H]TdR摄取、感光效率(PE)和凋亡细胞百分比等指标出现明显的变化)。
另一方面,细胞暴露到gemcitabine后第1天,Ara-C摄取显著增加(细胞浆浓度是对照组的2.4倍,核碎片是对照组的3倍),S期细胞、[3H]TdR摄取和感光效率(PE)减少,凋亡细胞增加。
很明显,gemcitabine可能调节白血病细胞摄取Ara-C。
尽管其作用与氟达拉滨相似,它的动力学和时间效率与氟达拉滨不同;而且,由于它有强的内在细胞毒性,没有重要副作用,gemcitabine可以考虑用作Ara-C协同治疗急性白血病的合适的候选药。
急性骨髓性白血病(AML)的治疗进展是新药的合并使用。
最有效的合并治疗方法是抗代谢药和直接作用于拓扑异构酶的药物的组件组合。
阿糖胞苷(ara-C)是单独使用的药之中对AML最
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