创新药物的研发过程与药物发现的途径_精品文档.docx
- 文档编号:293347
- 上传时间:2022-10-08
- 格式:DOCX
- 页数:27
- 大小:97.90KB
创新药物的研发过程与药物发现的途径_精品文档.docx
《创新药物的研发过程与药物发现的途径_精品文档.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《创新药物的研发过程与药物发现的途径_精品文档.docx(27页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
博士□基地班硕士□
硕博连读研究生□兽医硕士专业学位□
学术型硕士☑工程硕士专业学位□
农业推广硕士专业学位□全日制专业学位硕士□
同等学力在职申请学位□中职教师攻读硕士学位□
高校教师攻读硕士学位□风景园林硕士专业学位□
西北农林科技大学
研究生课程考试试卷封面
(课程名称:
分子模拟与计算机辅助药物设计)
学位课□选修课☑
研究生年级、姓名8
研究生学号6
所在学院(系、部)5
专业学科4
任课教师姓名3
考试日期
考试成绩
评卷教师签字处
创新药物的研发过程与药物发现的途径
摘要:
文中详细介绍了新药在研发过程中所需要经历的必要步骤和流程,同时介绍了药物的开发上市中需要的过程,展示了创新药物的研发是十分耗时耗资的,也体现了新药开发的重要性。
此外从模拟创新在新药创新方面的应用,以及提出并介绍了现代生物学对新药研发的几种重要途径。
关键词:
新药研发上市,模拟创新,现代生物学
创新药物的窗体顶端
InnovativeDrugR&DProcessandDrugDiscoveryPathways窗体顶端
窗体底端
InnovativeDrugR&DProcessandDrugDiscoveryPathways
Abstract:
Inthispaper,thenecessarystepsandprocessesofthenewdrugsinthedevelopmentprocessareintroducedindetail.Atthesametime,theprocessofdrugdevelopmentandlistingisintroduced.Itshowsthattheresearchanddevelopmentofinnovativedrugsisverytimeconsumingandcostly.Italsoreflectstheimportanceofnewdrugdevelopment.Inaddition,fromtheapplicationofanaloginnovationintheinnovationofnewdrugs,andputforwardandintroducedthemodernbiologyofnewdrugresearchanddevelopmentofseveralimportantways.
Key:
newdrugs,analoginnovation,modernbiology
一、概述
创新药物在国际上一般是指含有新化学实体(NCE)的药物。
在我国,创新药物具体是指“未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂和从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂”及“未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品”,同时还必须具有原创性,具有自主的知识产权。
众所周知,世界范围内的创新药物研发形势比较严峻,研发成本在持续增加,而总产量却在减少。
一项针对全球前十制药企业的研究表明,与2010年相比,2011年药物研发上市成本增加约25%至10亿美元左右,而研发总体回报率从11.8%下降到8.4%。
由于近年来“重磅炸弹”级药品专利纷纷到期,使得大型跨国制药公司面临巨大的研发压力,迫切需要寻找维持创新药研发项目的同时全面降低研发成本的药物研发途径。
本文介绍了创新药物研发、上市的基本流程;现代生物学对新药发现的重要影响;模拟创新在新药研发中的重要作用,制药公司内部研发、外包研发和许可研发三种研发路径的现状及发展趋势,以及与制药公司发展相匹配的研发路径。
二、创新药物研发及上市流程
药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。
进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验,而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。
总的来说新药的研发分为两个阶段:
研究和开发。
这两个阶段是相继发生有互相联系的。
区分两个阶段的标志是候选药物的确定,即在确定候选药物之前为研究阶段,研究阶段包括四个重要环节,即靶标的确定,模型的建立,先导化合物的发现,先导化合物的优化。
确定之后的工作为开发阶段。
所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。
2.1研究阶段
2.1.1靶标的确立
确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标,是创制新药的出发点,也是以后施行的各种操作的依据。
药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。
作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。
以2000年为例,在全世界药物的销售总额中,酶抑制剂占32.4%,转运蛋白抑制剂占16.0%,受体激动剂占9.1%,受体拮抗剂占10.7%,作用于离子通道的药物占9.1%等等。
目前,较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。
一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。
这种技术的缺陷在于,不能完全消除由敲除所带来的其他效应(例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等)。
二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。
例如嵌入小核核糖核酸(snRNA)控制基因的表达,对确证靶标有重要作用。
2.1.2模型的确立
靶标选定以后,要建立生物学模型,以筛选和评价化合物的活性。
通常要制订出筛选标准,如果化合物符合这些标准,则研究项目继续进行;若未能满足标准,则应尽早结束研究。
一般试验模型标准大致上有:
化合物体外实验的活性强度;动物模型是否能反映人体相应的疾病状态;药物的剂量(浓度)——效应关系,等等。
可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。
近几年来,为了规避药物开发的后期风险,一般同时进行药物的药代动力模型评价(ADME评价)、药物稳定性试验等。
2.1.3先导化合物的发现
新药研制的第三步是先导化合物的发现。
所谓先导化合物(leadingcompound),也称新化学实体(new chemical entity,NCE),是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。
因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型,所以,先导化合物的发现,一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型,另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。
一般来说,先导化合物主要有如下几个来源:
对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。
目前,主要有两个获得新的先导化合物的途径。
一是广泛筛选,这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。
过去半个多世纪以来,由于这个原因,先导化合物的发现随机性很强,如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列诸如萨罗的抗生素;又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用,经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。
近二十年来,计算机预筛被用于这一过程,大大加快了研究进程。
另外,先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。
所谓合理设计,是指根据已知的受体(或受体未知但有一系列配体的构效关系数据)进行有针对性的先导化合物设计,这种方法有别于一般普遍筛选的显著特点在于目的性强,有利于各种构效理论的进一步发展,因此前途十分广阔。
2.1.4先导化合物的优化
由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷,先导化合物一般不能直接成为药物。
因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物,这是新药研究的最后一步。
简要地说,先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物,评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。
优化后再进行体内外活性评价,循环反馈,最终获得优良的化合物——候选药物(drugcandidate)
2.2临床前及临床研究
2.2.1临床前研究
2.2.1.1药物靶点的确认
这个是所有工作的开始。
药物靶点是指药物在体内的作用结合位点,包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。
现代新药研究与开发的关键首先是寻找、确定和制备药物筛选靶—分子药靶。
药物靶点是指药物在体内的作用结合位点,包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。
选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。
迄今已发现作为治疗药物靶点的总数约500个,其中受体尤其是G-蛋白偶联的受体(GPCR)靶点占绝大多数,另还有酶、抗菌、抗病毒、抗寄生虫药的作用靶点。
合理化药物设计(rationaldrugdesign)可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位,或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子,以发现选择性作用于靶点的新药。
只有确定了靶点,后续所有的工作才有展开的依据。
2.2.1.2化合物的合成
这个阶段的工作主要负责新化合物的合成,大多数药物的框架都是在现有化合物的结构改造和优化。
除此之外还有从动植物中获取的天然活性物质,在获得大量潜在活性物质之后可进行下面的步骤。
2.2.1.3活性化合物的筛选
不是所有合成出来的化合物都能有理想的活性,在这个阶段需要通过生物实验手段筛选出初步有活性的化合物用作备选。
这些化合物叫先导化合物(lead)。
得到的活性数据可以结合化合物结构得到初步的构效关系分析。
构效关系可以有效的指导后续的化合物结构优化。
这一步工作主要在细胞实验层面展开。
同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用,却有可能对其他的B靶点C靶点有非常好的活性的情况,暂且不表。
2.2.1.4进行下一步的化合物结构修饰
得到活性更好的化合物。
2到4这是一个循环,直到我们得到了活性足够理想的化合物。
上面的内容也就是药物化学领域的大致工作范围了。
2.2.1.5药物评估
评估药物的药理作用,安全性与毒性,药物的吸收、分布、代谢和排泄情况(ADME)。
这部分的实验需要在动物层面展开。
细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。
这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。
2.2.1.6制剂的开发
药物的服用需要在一定的媒介中,不能
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 创新 药物 研发 过程 发现 途径 精品 文档