比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心随机对照研.docx
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比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心随机对照研.docx
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比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心随机对照研
比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心随机对照研究
项目编号
研究单位
北京大学人民医院
科室
血液科
课题负责人
黄晓军
版本日期
2013年10月1日
版本号
V1.0
保密声明:
本方案属于北京大学人民医院知识产权,所有有关研究信息均属保密资料,不允许拷贝。
除参与本临床研究的研究人员、伦理委员会、研究单位相关管理部门外,不得向其他任何人、任何单位透露。
方案改动记录
编号
版本号
修改日期
撰写者/修改者
改动的部分或页数
1
1.0
2013-10-1
黄晓军,主鸿鹄
2
3
4
5
6
方案批准页
本人同意本临床研究方案(版本号:
1.0,版本日期:
2013-10-1),遵照赫尔辛基宣言及相应法规进行此项研究。
临床研究负责单位:
北京大学人民医院
主要研究者签名:
主要研究者姓名(打印):
黄晓军
日期:
年月日
缩写表
缩写词
英文全称
中文全称
APL
acutepromyelocyticleukemia
急性早幼粒细胞白血病
AML
acutemyeloidleukemia
急性髓性白血病
CIR
cumulativeincidenceofrelapse
累积复发率
CR
Completeremission
完全缓解
DFS
Disease-freesurvival
无病存活
EFS
Event-freesurvival
无事件存活
OS
Over-allsurvival
总体存活
TRM
Treatment-relatedmortality
治疗相关死亡
MRD
minimalresidualdisease
微小残留病
NCCN
TheNationalComprehensiveCancerNetwork
美国国立综合癌症网络
ATRA
All-trans-retinoicacid
维甲酸
ATO
arsenictrioxide
亚砷酸
PML
Promyelocyticleukemia
早幼粒细胞白血病
RARα
Retinoicacidreceptoralpha
维甲酸受体
附录AECOG评分标准31
附录BWH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准32
附录CFACT-G生活质量评分量表(第四版)33
方案概要
研究题目:
比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性的多中心、随机对照研究
研究目的:
比较口服复方黄黛片+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸治疗非高危急性早幼粒细胞白血病的有效性
研究设计:
多中心随机对照临床试验
研究人群:
非高危急性早幼粒细胞白血病患者(初诊WBC<10×109/L)
干预措施:
1.干预组:
口服复方黄黛片+维甲酸;
2.对照组:
静脉亚砷酸+维甲酸。
随机化过程:
采取中心化随机方案。
受试者经过筛选,符合入组条件后按2:
1比例随机
分配进入试验组和对照组,随访24个月。
观察指标:
1.主要结局指标:
2年时间点的无事件存活率(event-freesurvivalrate,EFS)。
事件包括:
治疗失败(诱导45天未达完全缓解、巩固3个月未达分子缓解)、复发(血液学复发或分子复发)或任何原因导致死亡。
2.安全性指标:
治疗期间发生的不良事件及死亡事件。
3.样本量:
本研究为非劣性设计。
假设对照组2年EFS为97%,干预组为87%,设α=0.025,β=0.2(把握度80%),两组例数比例为2:
1,考虑到10%的脱落率,随访时间2年,总体样本量为109例病人,干预组和对照组需要样本量分别为72例和37例。
统计方法:
本研究为前瞻性非劣性随机对照临床研究。
两组EFS率差95%CI的下限>-10%非劣性界值来证实非劣性。
生存分析采用Kaplan-Meier方法,组间比较采用Log-rank方法。
研究期限:
3年(入组1年,随访2年)
1.研究背景
急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocyticleukemia,APL)是严重危害人民尤其是青壮年健康的恶性肿瘤,提高其根治率具有重大意义。
APL具有特异性染色体异常t(15;17),导致PML/RARα融合基因产生,该融合基因的产物PML/RARα融合蛋白是APL致病的关键1。
维甲酸(All-trans-retinoicacid,ATRA)和三氧化二砷(arsenictrioxide,ATO)的靶点分别为RARα和PML蛋白2,分别导致APL细胞发生分化和凋亡,在肿瘤治疗历史上ATRA成为第一个成功的诱导分化药物,ATO成为第一个成功的诱导凋亡药物。
.近年来的临床研究证实ATRA联合ATO可以获得高的完全缓解率(CR)(90%-94%)、高的5年无病生存率(disease-freesurvival,DFS)(>90%)3-5。
尽管ATRA和ATO联合治疗获得很高的生存率,ATO药物必要静脉输液,需要住院。
因此,如果口服砷剂能够替代静脉ATO并且疗效不降低,病人有可能不需要住院而在门诊接受治疗,这将会大大提高病人的生活质量。
我们以前在国际上首次报道了口服四硫化四砷(Tetra-arsenictetra-sulfide,As4S4)单药治疗APL疗效的小样本探索性研究6,证实在APL诱导治疗和维持治疗中口服As4S4单药均有高的有效性和安全性。
但是口服四硫化四砷为北京大学人民医院院内制剂,没有商品化,难以在国内推广。
国内黄士林教授研发了另外一种口服砷剂“复方黄黛片”(formularRealgar-Indigonaturalisformula,RIF),复方黄黛片包括4种成分:
雄黄(As4S4)、青黛、丹参、太子参。
经过临床1期、2期研究证实复方黄黛片具有很好的安全性和有效性7-8,上海血液病研究所陈赛娟院士课题组通过体外细胞系和小鼠研究了复方黄黛片的作用机制,证实青黛、丹参和As4S4具有协同抗APL作用9。
随后的Ⅱ期临床试验对78例APL单独应用复方黄黛片的CR率为96.7%并且安全性好10。
复方黄黛片于2009年获得国家食品药品监督管理总局批准上市,使得利用复方黄黛片进行多中心临床研究成为可能。
我们已经完成一项全国多中心、随机对照、非劣性、III期临床试验,共纳入242例初诊APL病人(初诊WBC<50×109/L),随机分为口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组进行诱导和维持治疗,巩固治疗均接受3个疗程的化疗,主要观察终点是2年DFS,证实口服砷剂(复方黄黛片)+维甲酸和静脉亚砷酸+维甲酸的DFS比较得出非劣性结论(JCliniOncol2013已经接受)11,但是我们的方案中包括3次巩固化疗,而化疗药物特别是蒽环类化疗药的应用有继发肿瘤的风险。
最近,意大利LoCoco等在《新英格兰医学杂志》发表了一项多中心、随机对照、非劣性、III期临床试验,入选病人为非高危APL(初诊WBC<10×109/L),试验组接受ATRA+ATO治疗(诱导、巩固和维持中应用,不加化疗),对照组接受ATRA+化疗(AIDA方案),主要观察终点为无事件存活率(EFS),2组患者的2年EFS率分别为97%和86%,2年OS分别为99%和91%,该研究证实ATRA+ATO不加化疗方案和ATRA+化疗方案的疗效达到非劣性结果12。
该研究在APL治疗历史上首次证实不用化疗、仅用2个靶向性药物就可根治APL13。
该研究已经被最新的NCCN指南引用14,ATRA+ATO不加化疗方案已经成为非高危APL的一线治疗首选方案14。
但是该研究中ATO必须静脉应用,如果能用口服砷剂能够替代静脉ATO并且疗效不降低,这将会大大提高病人的生活质量和医疗费用。
基于上述依据,我们提出假说:
APL治疗模式可以现实:
不化疗、不输液、缓解后不再住院、仅用2个口服药物(ATRA和复发黄黛片)就能达到根治APL的目的。
因此,中国APL协作组设计了本项随机对照、非劣性、III期临床试验,入组患者为非高危急性早幼粒细胞白血病(初诊WBC<10×109/L),随机分为口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组进行诱导、巩固和维持治疗,主要观察终点为2年EFS率,次要观察终点是复发率、OS、安全性、生活质量、医疗费用分析。
2.研究目的
2.1主要目的
比较非高危APL患者接受口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组的疗效(EFS率)。
2.2次要目的
1) 比较口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组的复发率(CIR)
2) 比较口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组的OS
3) 比较口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组的安全性
4)比较口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组的生活质量
5)比较口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组的医疗费用
3.研究设计
前瞻性、多中心、随机对照研究
4.受试者选择
4.1入选标准
入选本研究的受试者必须符合下列所有条件:
1)初诊APL病人(WHO2008诊断分类)*
2)年龄18-70岁(包括18岁和70岁)
3)肝功能:
ALT和AST≤2.5倍正常值高限,胆红素≤2倍正常值高限
4)肾功能:
肌酐≤3倍正常值高限
5)体力评分为0-2(ECOG)
6)治疗前WBC≤10x109/L
7)签署知情同意书
【APL诊断标准】:
骨髓:
细胞形态学为AML-M3(FAB分型)+染色体t(15:
17)或PML/RARα阳性。
4.2排除标准
1)伴有脑出血
2)妊娠
3)患有精神疾病或其他情况无法按方案进行
4)严重的心律失常,ECG异常(QT>500ms)。
5)不签署知情同意书
4.3提前退出试验标准
受试者有权在试验的任何时候退出研究。
退出研究标准:
1)受试者或受试者的法定授权代表要求退出研究;
2)受试者失访。
医生/研究者要求受试者提前终止试验标准:
1)因出现不良事件(治疗过程中出现严重不可逆的脏器功能损害而无法进行后续治疗者),经研究者判断认为不适宜继续进行研究的受试者;
2)受试者不依从方案,如使用了化疗药物等,影响有效性和安全性判定者。
对提前退出研究的受试者(除外失访受试者),应记录其提前退出的原因,并记录最后一次接受研究用药/治疗的时间,尽可能在最后一次访视中完成提前退出研究时的检查项目。
4.4受试者招募
招募方案:
所有成人APL患者在门诊和病房进行招募。
所招募患者需当面和研究者沟通,并给予受试者充分的考虑、提问时间。
5.干预措施
符合所有上述条件的APL病人,签署知情同意后进入随机化程序。
随机分为试验组和对照组。
1)试验组:
接受口服复方黄黛片+维甲酸治疗;
2)对照组:
接受静脉亚砷酸+维甲酸治疗。
6.研究过程
受试者的研究周期包括筛选期、随机化、治疗期和治疗随访期,各期实施项目如下:
6.1筛选期
在筛选期,经治医生首先将在了解患者基本信息、疾病情况后,根据入选/排除标准选择向可能纳入本研究的受试者提供书面知情同意书,并详细介绍和解释其内容。
当受试者签署知情同意书后,将由研究者按照受试者签署知情同意书的先后时间分配一个筛选号码。
签署本知情同意书即标志该患者进入本研究,可进行筛选及基线检查项目:
―采集人口学资料,包括姓名、性别、出生日期、身高、体重
—体格检查:
血压、腋温、身高、体重和体表面积,淋巴结大小、肝脾肿大情况,身体状况评分(ECOG评分标准,参见附录A)
—实验室检查:
初诊时血常规、肝功能、肾功能、电解质、DIC;骨髓形态学、白血病免疫分型、细胞遗传学和分子生物学检测(PML/RARα)。
体力评分(WHO)。
心电图、胸部X线。
血液学检测项目可以接受3天以内的检测结果作为基线数值。
而以下检查(骨髓形态学和微小残留病监测,心电图、心脏超声、肺功能、胸部X线、腹部B超)可以接受7天以内的检测结果作为基线数值。
基线时收集信息并填写CRF。
6.2随机入组
随机化由北京大学临床研究所负责。
采用中心随机方法,试验组和对照组按2:
1的比例产生随机号。
本试验采用动态随机系统进行组别随机,方法采用最小化法。
由北京大学临床研究所的交互式网络应答系统IWRS自动分配随机号和组别。
在受试者完成全部筛选检查,经研究者判断符合入选/排除标准后,研究中心工作人员负责将患者的基本信息(首字母、年龄、性别、筛选号等)和录入基于网络的中央随机系统系统。
系统将按照上述原则自动产生随机编号和受试者ID并通过网络反馈各中心研究者该患者被分入试验组(口服复方黄黛片+维甲酸组)还是对照组(和静脉亚砷酸+维甲酸组)。
随机信息将由统计人员根据预先设置的种子数和区组数,采用最小化法随机方法产生在系统中。
研究中心的主治医生接到随机分组结果后,按照相应组别给患者进行相应治疗。
6.3治疗期
6.3.1技术路线图:
APL:
急性早幼粒细胞白血病;RIF:
复方黄黛片;ATRA:
维甲酸;ATO:
亚砷酸;
R:
随机
6.3.2治疗方案及流程
符合入组标准和排除标准的病人进行随机化,按照2:
1比例随机进入口服复方黄黛片+维甲酸组和静脉亚砷酸+维甲酸组.
——口服复方黄黛片+维甲酸组的方案
(1)诱导期:
复方黄黛片:
60mg/kg.d,直到CR(最长45天)
维甲酸:
25mg/m2.d,直到CR(最长45天)
【治疗前WBC4-10x109/L:
羟基脲1.0tid,po,d1-7d】
【治疗前WBC<4x109/L:
待治疗中WBC>4x109/L再加羟基脲1.0tid,po,d1-7d】
【如果诱导中WBC超过30x109/L,可以暂时停用维甲酸/砷剂3~7天,并酌情加用蒽环类化疗药物或阿糖胞苷,并在CRF中注明】
(2)巩固维持期:
复方黄黛片:
60mg/kg.d×4周,间歇4周,共4个疗程。
维甲酸:
25mg/m2.d×2周,间歇2周,共7个疗程。
——静脉亚砷酸+维甲酸组的方案:
(1)诱导期:
亚砷酸:
0.15mg/kg.d,直到CR(最长45天)
维甲酸:
25mg/m2.d,直到CR(最长45天)
【治疗前WBC4-10x109/L:
羟基脲1.0tid,po,d1-7d】
【治疗前WBC<4x109/L:
待治疗中WBC>4x109/L再加羟基脲1.0tid,po,d1-7d】
【如果诱导中WBC超过30x109/L,可以暂时停用维甲酸/砷剂3~7天,并酌情加用蒽环类化疗药物或阿糖胞苷,并在CRF中注明】
(2)巩固维持期:
a)亚砷酸:
0.16mg/kg.d×4周,间歇4周,共4个疗程。
b)维甲酸:
25mg/m2.d×2周,间歇2周,共7个疗程。
支持治疗:
——输血小板:
保持血小板水平>30x109/L(诱导2周内)
——输红细胞:
保持血红蛋白>80x109/L(诱导2周内)
——纤维蛋白原/血浆:
保持血浆纤维蛋白原水平>150mg/dl(诱导2周内)
——保肝药物:
在双诱导和巩固维持中常规应用
CNSL预防:
不预防。
骨髓监测:
【时间点】:
共10次。
包括CR时、巩固维持期间每2个月一次骨穿,治疗结束后每3个月一次骨穿,直到2年。
【监测项目】:
骨髓形态学、PML/RARa(定量PCR)
6.4随访期
6.4.1随访频率
本试验入组后,病人共来医院随访10次。
随访频率安排见表1
表1随访频率表
次数
时间段
第1次
1月
第2次
3月
第3次
5月
第4次
7月
第5次
9月
第6次
12月
第7次
15月
第8次
18月
第9次
21月
第10次
24月
6.4.2随访内容
受试者随访的内容如下(详见表2受试者随访表)。
1)观察生存、死亡、复发(血液学复发、分子复发、或出现髓外白血病)等,每次随访时均评价。
2)血液检测:
血常规、生化(肝功能、肾功能)以及其它(必要时)。
血液学检测项目可以接受要求随访时间点前7天和后7天以内的检测结果。
每次随访均做血常规、肝功能、肾功能。
3)骨髓检测:
【时间点】:
共10次。
包括CR时、巩固维持期间每2个月一次骨穿,治疗结束后每3个月一次骨穿,直到2年。
【监测项目】:
骨髓形态学、PML/RARa(定量PCR)
∙骨髓细胞形态学:
主要用于评价是否处于完全缓解状态或复发状态。
∙分子生物学检测:
定量PCR检测PML/RARα转录本。
4)影像学检查:
胸部X线检查主要用于检测是否存在肺部感染,只在发热、怀疑肺部感染时进行。
5)感染发生率:
主要观察细菌感染、真菌感染、病毒感染,需要检测血或感染灶细菌培养、血液或感染灶真菌培养、血液CMV病毒抗原和抗体、血液EBV病毒抗原和抗体、G-试验和GM-试验。
对感染部位、感染病原、治疗情况、疗效进行评价。
感染评估时间为有感染症状时进行。
6)不良事件判断及安全性评价
根据《WH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准》评价治疗中以及治疗后的肝肾心毒性、及造血系统副作用(见附录D)。
7)合并用药记录:
基线及治疗期内需记录合并用药(抗白血病药物)的使用情况。
8)生活质量评分(QOL):
共2次进行QOL的评价(CR时、治疗结束时)
9)医疗费用:
共2次进行评价(CR时、治疗结束时)
表2.受试者随访表
访视
V0
V1
V2
V3
V4
V5
V6
V7
V8
V9
V10
时间(月)
基线期
1
2
4
6
9
12
15
18
21
24
签知情书
X
入/排准
X
患者资料
X
体格检查
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
生命体征
X
ECG
X
X
X
血象/血生化
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
骨髓检查
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
生存评估
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
不良事件
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
合并其他化疗药
X
X
X
X
X
X
生活质量
X
X
X
医疗费用
X
X
X
1.骨髓检查可以接受要求随访时间点前15天和后15天以内的检测结果
2.其余检测可以接受要求随访时间点前7天和后7天以内的检测结果。
6.5受试者提前退出研究
对于提前退出研究的受试者,研究者均应在其CRF上详细记录终止原因,并实施以下检查项目:
―生命体征;
―体格检查;
―实验室检查,包括血液检测,骨髓检测。
实验室检查可以接受14天以内的检测结果,除非研究者认为有必要重复进行该项检查,则该项目可不再重复进行。
7.研究检测项目
1)骨髓形态学:
骨髓细胞形态学主要用于评价是否处于完全缓解状态或复发状态。
对骨髓细胞进行瑞氏染色,利用光学显微镜观察,计数200个骨髓有核细胞,重点对骨髓增生情况、APL细胞的比例进行检查。
2)白血病免疫分型:
初诊时利用流式细胞术(FCM)进行检测,辅助诊断。
参照本研究所常规方法完成【18】,骨髓4ml置肝素抗凝真空管中,放置于室温,在1-2天内完成FCM检测。
初诊病人标记抗体包括:
CD34/CD38/CD45/HLA-DR/CD117/CD13/CD33/CD56/CD2/CD9.在每个试管内加入20μlPerCP标记的CD45直标抗体,并分别加入FITC、PE、APC标记的不同抗体10-20μl,再加入100μl骨髓标本,轻轻混匀,室温避光放置25-30分钟。
加入BD公司生产的稀释后的溶血素2ml,混匀后避光,室温放置15-20分钟。
400g/分,离心3-5分钟。
弃上清,加入带有BSA的PBS2ml混匀。
离心,400g/分,3-5分钟。
弃上清,加入0.5mlPBS混匀后上机检测。
流式细胞仪为BD公司的FACSCalibur或其它型号仪器,利用CellQuest软件或其它软件进行数据分析。
4)染色体核型分析:
主要是用于判断有无染色体异常,有利于预后判断。
骨髓细胞经过24-48h培养后,收集细胞常规制片,G显带,根据《人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN,1995)》判定核型异常。
5)分子生物学检测:
定量PCR检测PML/RARα转录本。
。
实时定量PCR方法参照本研究所常规方法完成【15,16】,骨髓标本4mL置EDTA抗凝的真空取血管中,利用Ficoll-Hypaque淋巴细胞分离液提取单个核细胞。
用Trizol试剂按照RNA提取试剂说明提起RNA,然后利用制备逆转录(RT)公共体系进行cDNA合成。
在荧光实时定量PCR仪上进行RQ-PCR。
反应体系为20μl,包含上、下游引物、TaqMan探针、2×TaqMan通用PCR公共体系、cDNA1μl。
PCR反应条件:
50℃2min,1个循环;95℃10min,1个循环;95℃15s,62℃1min,40个循环。
每批RQ-PCR实验均同时进行两个阳性对照(高拷贝及低拷贝)、无模板空白对照(H2O)及无相关模板阴性对照(不表达目的基因的cDNA)以及用于制作标准曲线的质粒标准品的扩增。
采用美国ABI公司7500型实时定量PCR仪进行检测。
靶基因表达水平=靶基因拷贝数/内参基因拷贝数×100%。
ABL作为内参基因。
8.结局指标
主要观察终点
⏹2年时间点的无事件存活率。
事件包括:
治疗失败(诱导45天未达完全缓解、巩固3个月未达分子缓解)、复发(血液学复发或分子复发)或任何原因导致死亡。
次要观察终点
⏹ 累计复发率(CIR):
从随机化时间计算到末次随访时间,复发的病人数。
复发的定义:
缓解后的病人出现下面3条中的1条:
(1)骨髓出现APL细胞;
(2)出现髓外白血病;(3)外周血发现白血病细胞。
(4)PML/RARα由阴性转为阳性。
⏹ 总体存活(OS)时间:
从随机化时间计算到死亡的时间或末次随访仍存活的时间。
⏹治疗相关安全性指标:
主要包括肝脏毒性、心脏毒性、细菌感染、病毒感染、真菌感染、
⏹生活质量评分:
根据FACT-G生活质量评分量表(第四版)进行生活质量评分(附录C)
⏹医疗费用:
包括诱导期间费用以及全部医疗费用
结局指标确认——设立终点事件评价委员会
设立专门的研究小组对结局指标进行确认。
关于终点事件评价委员会的组成、章程将另行撰文,在第1例病例入选之前完成。
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