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最新制药讲义
制药讲义
镇静催眠药、抗癫痫药
第一节镇静催眠药
一、分类(掌握)
巴比妥类苯巴比妥、异戊巴比妥
苯二氮卓类地西泮、奥沙西泮
氨基甲酸酯类甲丙氨酯
其他类水合氯醛
二、巴比妥类(掌握)
1.结构:
5,5-双取代丙二酰脲衍生物
pKa7~9,酸性比碳酸弱。
钠盐水溶液遇CO2可析出沉淀。
⑵水解:
酰脲结构,易水解开环。
⑶与重金属等物质反应
a.碳酸钠溶液中与硝酸银反应,生成白色银盐沉淀;一银盐溶于水,二银盐不溶,但可溶于氨水;
b.与吡啶-硫酸铜溶液作用显紫色;含硫巴比妥药物显绿色;
c.与硝酸汞试液反应生成白色沉淀,可溶于氨试液;
d.与钴盐的反应,生成紫堇色物质;
e.与香草醛(vanillin)的反应,产生棕红色,放冷,加乙醇,先变紫后转蓝。
3.鉴别
a.丙二酰脲类反应:
此类药物具有内酰胺—内酰亚胺互变异构,具有弱酸性,能溶解于氢氧化钠溶液中,生成钠盐;酸性(pKa b.与银盐的反应: 取供试品约0.1g,加碳酸钠试液1ml与水10m1,振摇2min,滤过,滤液中逐滴加入硝酸银试液,即白色沉淀,振摇,沉淀即溶解;继续滴加过量的硝酸银试液,沉淀不再溶解; c.与铜盐的反应: 取供试品约50mg,加吡啶溶液(1→10)5m1,溶解后,加铜吡啶试液(硫酸铜4g,水90ml溶解后,加吡啶30m1,即得)1m1,即显紫色或生成紫色沉淀; d.熔点测定: 巴比妥类的钠盐+酸→游离巴比妥类药物↓→过滤→洗涤→干燥→测熔点; e.不饱和烃取代基的反应: 与碘---取本品0.1g,加水10ml溶解后,加碘试液2m1,所显棕黄色在5min内消失;也可使溴试剂退色;与高锰酸钾---含不饱和取代基的巴比妥类药物具有还原性,在碱性水溶液中与紫色高锰酸钾反应生成棕色二氧化锰; f.芳环取代基的反应: 硝化反应: 与硝酸钾硫酸共热,发生硝化,生成黄色硝基化合物。 硫酸—亚硝酸钠反应: 确切原理不清,可区别是否含有苯环;取本品约10mg,加硫酸2滴与亚硝酸钠约5mg,混合,即显橙黄色,随即转橙红色;甲醛—硫酸反应: 取本品约50mg,置试管中,加甲醛试液1ml,加热煮沸,冷却,沿管壁缓缓加硫酸0.5ml,使成两液层,置水浴中加热;界面显玫瑰红; h.硫元素的反应: 硫元素,转化为无机硫离子,而显硫化物反应。 取本品约0.2g,加氢氧化钠试液5ml与醋酸铅试液2ml,生成白色沉淀;加热后,沉淀变为黑色。 4.构效关系 ⑴解离度: 5,5-双取代衍生物未解离状态多,较易透过血脑屏障,进入中枢发挥作用; ⑵C5取代基: 碳原子总数4~8之间,使药物有适当脂溶性;超过8致惊厥; ⑶取代基类型与作用时间相关 C5-烯烃、环烯烃易氧化,维持时间短 C5-烷烃或芳烃不易氧化,时间长 引入硫原子脂溶性大,起效快,时间短 ⑷C5取代基与药理作用密切相关: 5位上的取代基的碳原子数↑,相对地增加整个分子的脂溶性;活性↑,(4-8个碳为佳,碳原子数大于8引起惊厥);2位上-O-被-S-取代,增加脂溶性,起效快;在酰亚胺N上引入-CH3,可降低酸性,增加脂溶性,起效快,作用时间短。 5.作用机制: 此类药物作用于网状神经系统的突触传递过程,通过抑制上行激活系统的功能使大脑皮层细胞兴奋性下降,而产生镇静催眠作用。 6.巴比妥类药物的合成通法: 丙二酸二乙酯的合成方法,R1,R2不同时,先引入较大取代基,先伯后仲 三、苯二氮卓类(掌握) 1.性质: 空气中稳定,酸碱中受热易水解: 1,2位或4,5位间开环平行进行 2.作用机制: 苯二氮卓受体 ☐中枢神经抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA),作用于GABA受体,使与其偶联的Cl-通道开放增多,Cl-进入细胞内增加,产生超极化而致中枢神经系统抑制。 ☐当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时,促进GABA与其受体的结合,增加其亲和力,使Cl-通道开放的频率增加,产生中枢抑制的药理作用。 ☐此类药物的作用机制与其促进中枢抑制递质GABA的释放或突触间传递有关。 3.构效关系 A环 –7位引入吸电子取代基,活性增强,顺序为: NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl –在6、8或9位引入这些取代基则活性降低; –苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代,仍有较好活性,其他芳杂环活性下降; B环 *是活性必需结构 *1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团 *2位羰基氧以硫取代,或变为甲胺基,活性下降 *3位引入羟基使毒性下降 *4,5位双键饱和,活性下降 *5位苯环专属性很高,代以其他基团则活性降低 *1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性 C环 *是活性必需结构 *2′位引入吸电子基,活性增强Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H *其他取代基无论引入到2’、3’或4’位,均使活性降低 4.代谢 主要有脱甲基、N--氧化、苯环羟化等 四、重点药物 苯巴比妥(熟练掌握) 化学名: 5-乙基-5-苯基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮 巴比妥类药物通性: 弱酸性、易水解、与重金属络合 1.性质 (1)苯巴比妥在空气中稳定,难溶于水,可溶于NaOH或Na2CO3液中; (2)苯巴比妥钠露置空气中,易吸湿,部分分解为白色的苯基乙基乙酰脲↓,故应避湿密封保存。 (酰脲结构); (3)其钠盐水溶液(pH8.5~10.0)放置易水解;温度↑,分解↑,因此苯巴比妥钠应制成粉针剂,临用时溶解; (4)与吡啶和硫酸铜溶液作用,生成紫色络合物(-CONHCONHCO-);含硫巴比妥反应后显绿色; (5)本品钠盐水溶液与硝酸银或硝酸汞试液作用,生成的白色沉淀,可溶于氨试液。 (此点可与苯妥英钠相区别); (6)芳烃显色反应: A、苯环结构,发生甲醛-硫酸反应,本品溶于甲醛后与硫酸反应,界面显玫瑰色;不含苯基的巴比妥类无此反应; B、本品经亚硝酸钠-硫酸试液作用,立即显橙黄色,随后转为橙红色;区别不含苯环的巴比妥类。 具有镇静、催眠、抗惊厥作用,临床用于治疗失眠、惊厥和癫痫的大发作。 2.代谢,部位: 肝脏 代谢反应: 苯环羟化(苯环对位引入羟基)。 异戊巴比妥 中等时间的催眠药,具有镇静、催眠和抗惊厥作用 1.理化性质 (1)酸性: 水溶液与酸性药物接触或吸收空气中CO2,可析出Amobarbital沉淀; (2)水解性: 酰脲结构易水解,其钠盐水溶液放置易水解,为避免注射剂水解失效须制成粉针剂,临用时溶解 (3)鉴别反应: 与金属离子反应 与吡啶硫酸铜作用能产生紫蓝色络合物,含硫显绿色(用于区别含硫巴比妥类药物); 与硝酸汞试液作用,白色胶状沉淀,溶于过量的氨试液中; 与硝酸银试液作用生成银盐沉淀,一银盐溶于碳酸钠溶液,二银盐不溶; 2.代谢: 多在肝脏代谢 (1)5位取代基的氧化,氧化成5-(3-羟基-3-甲基丁基)5-乙基巴比妥 (2)环的水解,显出羧基或羟基与葡萄糖醛酸、硫酸酯结合物排出体外 硫喷妥钠 结构: 与苯巴比妥区别: 苯基→异戊基(1-甲基丁基)、2位氧原子以硫替换可溶于水 作用: 超短时作用的巴比妥类药物(硫原子使药物的脂溶性增大,起效快。 但易脱硫代谢)。 地西泮(熟练掌握) 1.化学名: 1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮。 又名安定。 2.结构特点: 以1,4-苯并二氮杂卓为母体(卓环为7元环),5位有苯基,7位有氯。 3.性质: ⑴易水解: 1,2位或4,5位间开环平行进行;温和酸性条件下,4,5位间开环为可逆性水解,在中性和碱性时,重新环合;胃内水解,肠内环和,不影响生物利用度; ⑵与碘化铋钾试液生成橘红色沉淀 4.代谢: 在肝脏进行 官能团化反应代谢产物有活性 N1去甲基(NHCH3)去甲地西泮 C-3的羟基化替马西泮奥沙西泮(去甲羟安定) 主要用于治疗焦虑症、一般性失眠和神经官能症以及用于抗癫痫和抗惊厥。 艾司唑仑 1,2位合并三唑环,不易水解,稳定性增加活性增强 主要用于镇静、催眠和抗焦虑。 第二节抗癫痫药 一、分类(了解) 巴比妥类、苯并二氮卓类 乙内酰脲类苯妥英钠 二苯并氮杂卓类卡马西平 脂肪羧酸类丙戊酸钠 (3)水解性: 与碱加热,分解产生二苯基脲基乙酸,最后生成二苯基氨基乙酸,并释放出氨。 (可供鉴别);应制成粉针剂,用前临时配制。 (4)主要被肝微粒体酶代谢;苯环羟化反应;约20%以原形由尿排出; 卡马西平(掌握) 化学名: 5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺 1.作用: 临床用于治疗癫痫大发作与综合性局灶性发作,作用机制与苯妥英钠相似。 2.稳定性: 在干燥和室温下较稳定,片剂在潮湿环境中保存药效下降;长时间光照,部分分解为二聚体和环氧化物,故需避光保存。 3.吸水性: 片剂在潮湿环境中硬化(二水合物),溶解↓,吸收↓,药效↓;干燥保存。 4.代谢: 在肝脏广泛代谢,代谢物主要自尿排出,一部分自粪便排出;10,11位环氧化物也具有抗癫痫活性;诱导肝药酶,联合用药 作用: 广谱抗癫痫药物。 能抑制GABA的代谢,提高脑内GABA浓度,抑制痫性冲动的扩散而发挥抗癫痫作用。 用药期间应定期检查肝功能与血象。 理化性质 稳定性好,但具有极强的吸湿性。 制备片剂时要控制环境湿度,加入有机酸可改善吸湿性。
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