完整版MAH委托生产质量协议指南浙江.docx
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完整版MAH委托生产质量协议指南浙江
浙江省药品上市许可持有人制度试点工作
实施细则(征求意见稿)
第一条根据《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号)、《全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》(以下简称《决定》)、《国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知》(国办发〔2016〕41号,以下简称《试点方案》)、《药品注册管理办法》(局令第28号),制定本细则。
第二条本细则所指的申请人和持有人是指试点行政区域内的药品生产企业、药品研发机构和科研人员。
在试点行政区域内依法设立的药品生产企业、研发机构,或者在试点行政区域内工作具有中华人民共和国国籍的科研人员,并具备药品质量安全责任承担能力的,可以申报成为持有人
第三条药品生产企业、研发机构或者科研人员可以作
为药品注册申请人(以下简称申请人)提交药物临床试验申请、药品上市申请或者补充申请,申请人取得药品上市许可及药品批准文号的,可以成为药品上市许可持有人(以下简称持有人)。
多个申请人联合申请注册药品的,可经所有申请人取得一致意见后,推举1个申请人申请成为持有人。
第四条持有人可以依法自行组织生产,也可以由试点行政区域内具备资质的药品合同生产企业(以下简称受托生产企业)生产批准上市的药品。
第五条试点品种范围:
在《试点方案》实施后批准上市的新药、按新标准审评审批的仿制药,以及《试点方案》实施前已批准上市的部分药品。
《试点方案》实施后批准上市的新药,具体包括:
在2016年5月26日以后批准上市的、按照现行《药品注册管理办法》注册分类申报的化学药品第1-4类、第5类(仅限靶向制剂、缓释制剂、控释制剂),中药及天然药物第1-6类,治疗用生物制品第1类、第7类和生物类似药;或者是化学药品注册分类改革实施后,按照新的化学药品注册分类(以下简称新注册分类)申报的化学药品第1-2类。
按新标准审评审批的仿制药,是指按与原研药品质量和疗效一致的新标准批准上市的仿制药。
具体包括:
化学药品注册分类改革实施后,按照新注册分类申报的化学药品第3-4类。
《试点方案》实施前已批准上市的部分药品,具体包括:
在2016年5月26日以前已经批准上市的,并通过质量和疗效一致性评价的药品;试点行政区域内,药品生产企业整体搬迁或被兼并后整体搬迁的、该企业持有药品批准文号的药品。
麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、预防用生物制品、血液制品不纳入试点药品范围。
第六条受托生产企业应当为在试点行政区域内依法
设立、持有相应药品生产范围的《药品生产许可证》以及《药品生产质量管理规范》(GMP)证书。
药品注册申报审评审批期间,原料药、生物制品等按品种进行GMP认证的药品注册申请人可委托符合GMP条件的药品生产企业生产试验用药品。
第七条申请成为持有人的程序:
2016年5月26日后的新注册药品,符合试点要求的,申请人可以按照现行《药品注册管理办法》规定的程序申请。
2016年5月26日前已批准上市的药品、已受理临床试验申请或者上市申请的药物,符合试点要求的,申请人可以按现行《药品注册管理办法》附件4补充申请第18项提交补充申请,申请成为持有人。
第八条持有人的药品上市申请获得批准后,可以提交补充申请,变更持有人及受托生产企业。
在已受理药物临床试验申请或者药品上市申请、尚未批准阶段,申请人可以提交补充申请,变更申请人及受托生产企业。
变更持有人、申请人或生产企业的,需按照现行《药品注册管理办法》附件4补充申请第18项规定程序,提出补
充申请,报食品药品监督管理总局审批(以下简称国家总局)
第九条上市药品如由受托生产企业生产的,申请人在提交药品上市申请或者补充申请的同时,应当提交受托生产企业信息。
第十条药品研发机构或者科研人员、药品生产企业申请开展药物临床试验或成为持有人的,应当提交相应的资质证明性文件、药品质量安全责任承诺书、药品质量保证体系相关证明性文件、药品监测与评价工作文件以及药品质量安全责任承担能力相关文件,具体要求详见附件1《申报资料
要求及申报流程》。
第十一条申请人、持有人应履行《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)以及其他法律法规规定的有关申请人、持有人在药物研发、生产、流通、监测与评价等方面的相应义务,并严格按照GLP、GCP、GMP、GSP要求承担相应的法律责任,接受各级食品药品监管部门的监督管理。
第十二条持有人应当建立覆盖影响试点药品质量相关因素的质量管理体系,负责最终成品的上市放行。
与受托
生产企业、流通企业的质量管理体系形成有效对接与管控,制定符合药品GMP、GSP要求的管理制度。
第十三条科研人员申请药物临床试验的,应当提交药物临床试验风险责任承诺书,承诺在临床试验开展前,向省局提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同。
药品研发机构或者科研人员申请成为持有人的,应当提交药品质量安全责任承诺书,承诺在药品上市流通前,向省局提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同;对于注射剂类药品,应当承诺在药品上市流通前提交保险合同。
第十四条持有人应当与受托生产企业、流通企业签订书面合同以及质量协议,约定双方的权利、义务与责任,并且诚实守信、认真履行。
持有人应当提交分别与受托生产企业或流通企业之间的书面合同原件。
第十五条持有人应当通过互联网等,主动公开药品上市许可批准信息、药品说明书、合理用药信息等,方便社会查询。
第十六条持有人应当在试点期间的每年年底及试点结束前提交年度报告,内容应包括产品质量、产品生产销售、药品不良反应监测、履行义务、接受检查、行政处罚等情况。
第十七条受托药品生产应符合药品GMP要求,受托药品流通应符合药品GSP要求。
受托生产、流通企业应诚实守信,严格按要求组织生产及流通,履行与持有人的委托合同及质量协议。
第十八条试点品种药品的批准证明文件应当载明持有人、受托生产企业等相关信息,并且注明持有人应当按照相关要求向其所在地省级药品监督管理部门提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同。
试点品种药品的说明书、包装标签中应标明持有人信息、生产企业信息等。
试点工作期间核发的药品批准文号,试点期满后,在药品注册批件载明的有效期内继续有效。
第十九条批准上市药品造成人身损害的,受害人可以按照《中华人民共和国侵权责任法》等法律规定,向持有人请求赔偿,也可以向受托生产企业、经营企业请求赔偿。
第二十条省局鼓励药品研发机构、科研人员和药品生产企业申请持有人,建立药品上市许可申请人、持有人沟通机制。
对申请参加试点的单位和科研人员、试点品种开辟绿色通道,全程跟踪服务,加快药品注册申请审核、研制现场核查、生产现场检查及注册检验进程。
对注册在杭州经济技术开发区内的上市许可持有人和受托生产企业,提供风险救济保障,并为企业购买商业责任险提供保费补贴。
第二十一条各级药品监督管理部门应当按照职责分工,对持有人及批准上市药品进行监督管理;对不在本行政区域内的受托生产企业,应联合受托生产企业所在地药品监督管理部门进行延伸监管;加强对持有人履行保证药品质量、上市销售与服务、药品监测与评价、药品召回等义务情况的监督管理,督促持有人建立严格的质量管理体系,确保责任落实到位。
各级药品监督管理部门应加强对药品研发、生产、流通的监督检查,发现存在风险的,及时采取控制措施。
各级药品监督管理部门发现批准上市药品存在质量风险的,应根据实际情况对持有人及相关单位采取约谈、发告诫信、限期整改、修订药品说明书、限制使用、监督召回药品、撤销药品批准证明文件以及暂停研制、生产、销售、使用等风险控制措施。
对于违反《药品管理法》等法律法规和有关规定的持有人及受托生产企业,各级药品监督管理部门应当依法查处,追究相关责任人的责任。
第二十二条省局应主动公开持有人履行义务情况、日常监督检查情况和行政处罚等监督管理相关信息。
发现持有人履责不到位的,公开通报相关问题,并监督其履责到位。
第二十三条试点期间,若国家总局另行发布上市许可
持有人相关规定的,按国家总局规定执行。
第二十四条本细则自2016年XX月XX日起实施,至
2018年11月4日止。
附件1:
申报资料要求及申报流程
一、申报资料要求
1.《药品注册申请表》中填写“持有人”信息。
除“上市许可持有人信息”外,化学药品同《总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求(试行)的通告》(2016年第80号),中药、天然药物与生物制品同现行《药品注册管理办法》(局令第28号)。
2.上市许可持有人信息:
(1)药品研发机构或科研人员申请药物临床试验的,应当提交机构合法登记证明文件(营业执照等)复印件或身份证明性文件和药物临床试验风险责任承诺书。
(2)药品研发机构或者科研人员申请成为持有人的,应当提交药品质量安全责任承诺书、药品质量保证体系相关证明性文件、药品监测与评价工作文件以及药品质量安全责任承担能力相关文件。
3)药品生产企业申请成为持有人的,应当提交企业
合法登记证明文件(营业执照等)、《药品生产许可证》及变更记录页、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。
(4)身份证明性文件,是指居民身份证复印件、《个人信用报告》、工作简历(应当包含教育背景、药品研发工作经历等信息)以及《诚信承诺书》。
(5)药物临床试验风险责任承诺书,是指药品研发机构或者科研人员承诺临床试验开展前,向省局提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同。
(6)药品质量安全责任承诺书,是指药品研发机构或科研人员承诺药品上市销售前,向省局提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同。
对于注射剂类药品,应当承诺药品上市销售前提交保险合同。
(7)药品质量保证体系相关证明性文件,是指符合药品GMP、GSP要求的人员管理制度(包括药品质量管理专门机构的机构名称、工作职责、人员组成及职责分工等相关材料,以及专职人员情况;对于质量安全负责人及上市放行负责人,应当提交其居民身份证复印件、工作简历及履行职责能力的证明,如中级以上相关专业的技术职称或者相关就职单位对其从事药品生产质量管理工作5年以上的相关证明材料)、物料和产品管理制度、生产管理制度、产品检验放行制度、产品质量追溯制度、年度产品质量回顾分析报告制度、应急处置制度、档案管理制度等一整套能够保证质量主体责任有效落实的管理制度。
(8)药品监测与评价工作文件,是指药品不良反应监测组织机构图、部门名称、工作职责、人员组成及职责分工等相关文件,以及上市后不良反应监测和风险管理工作方案、上市后产品的后续研究计划及实施方案。
提交药品安全授权人居民身份证复印件、联系方式、工作简历及履行职责能力的证明,如相关学历证明或者技术职称及有关就职单位对其近年从事此类工作的证明材料。
(9)药品质量安全责任承担能力相关文件,是指产品上市销售前,应当向省局提交与担保人签订的担保协议或者与保险机构签订的保险合同。
对于注射剂类药品,必须购买
保险
(10)与受托生产企业之间签订的委托生产合同及质量
协议(具体要求见附件:
上市许可持有人委托生产质量协议指南)。
(11)对于通过质量和疗效一致性评价的仿制药,应提交相关证明性材料。
二、申报材料
(一)申请药物临床试验同时申请成为持有人。
根据《药品注册管理办法》及《总局关于发布化学药品
注册分类改革工作方案的公告》中所载明的注册分类事项及相应的申报材料要求,提交申请材料。
序号
提交材料名称
原件/复印
件
份数
纸质/电子文
件
要求
1
药品注册申请表
原件
6份
纸质和电子
从国家食药监总局官网下载最新报盘程序填报,盖公章,法人代表签字。
同时
申请成为持有人的需在申请表中注明。
2
资质证明文件
原件
1份
纸质
持有人:
(1)药品研发机构、生产企业应当提交合法登记证明文件(营业执照等)复印件;
(2)科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历(包含教育背景、药品研发工作经历等信息)、工作单位出具的在职证明以及诚信承诺书。
受托方:
受托生产企业营业执照、药品生产许可证及GMF证书等。
3
质量安全责任承担能
力相关文件
原件
1份
纸质
科研人员:
药物临床试验风险责任承诺书
与受托企业签订的书面合同及质量协议
4
药品注册研制
申报表
(非临床试验用)
原件
5份
纸质
盖公章,法人代表签字。
5
综述资料
原件
1份
纸质
药品名称;证明性文件;立题目的与依据;对主要研究结果的总结及评价;药
品说明书样稿、起草说明及最新参考文献;包装、标签设计样稿。
首页盖公章,
后盖骑缝章。
6
药学研究
资料综述
原件
1份
纸质
中药、天然药物:
药材来源及鉴定依据;药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植(培育)技术、产地加工和炮制方法等;药材标准草案及起草说明,
并提供药品标准物质及有关资料;提供植物、矿物标本,植物标本应当包括花、
果实、种子等;生产丄艺的研究资料、丄艺验证资料及文献资料,辅料来源及质量标准;化学成份研究的试验资料及文献资料;质量研究工作的试验资料及文献资料;药品标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料;样品检验报告书;药物稳定性研究的试验资料及文献资料;直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
首页盖公章,后盖骑缝章。
化学药品:
原料药的基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药的质量控制、对照品、包装材料和容器、稳定性。
制剂的剂型及产品组成、产品开发、生产、原辅料控制、制剂的质量控制、对照品、稳定性。
首页盖公章,后盖骑缝章。
治疗用生物制品:
药学研究资料综述;生产用原材料研究资料:
(1)生产用
动物、生物组织或细胞、原料血浆的来源、收集及质量控制等研究资料;
(2)
生产用细胞的来源、构建(或筛选)过程及鉴定等研究资料;(3)种子库的
建立、检定、保存及传代稳定性资料;(4)生产用其它原材料的来源及质量
标准。
原液或原料生产工艺的研究资料,确定的理论和实验依据及验证资料;制剂处方及工艺的研究资料,辅料的来源和质量标准,及有关文献资料;质量研究资料及有关文献,包括参考品或者对照品的制备及标定,以及与国内外已
上市销售的同类产品比较的资料;临床试验申请用样品的制造和检定记录;制造和检定规程草案,附起草说明及检定方法验证资料;初步稳定性研究资料;直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
首页盖公章,后盖骑缝章。
7
非临床试验资料(药理
毒理研究)
原件
1份
纸质
非临床研究资料综述;主要药效学试验资料及文献资料、安全药理学的试验资料及文献资料;单次给药毒性试验资料及文献资料;重复给药毒性试验资料及文献资料;遗传毒性试验资料及文献资料;生殖毒性试验资料及文献资料;致癌试验资料及文献资料;依赖性试验资料及文献资料;过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料;其他安全性试验资料及文献资料;非临床药代动力学试验资料及文献资料;复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
首页盖公章,后盖骑缝章。
8
临床试验资料
原件
1份
纸质
临床试验综述资料;临床试验计划及研究方案;数据管理计划、统计分析计划、
临床研究着手册、知情同意书样稿。
首页盖公章,后盖骑缝章。
(二)申请药品上市同时申请成为持有人。
根据《药品注册管理办法》及《总局关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告》中所载明的注册分类事项及相应的申报材料要求,提交申请材料。
序号
提交材料名称
原件/复印
件
份数
纸质/电子文
件
要求
1
药品注册申请表
原件
6份
纸质和电子
从国家食药监总局官网下载最新报盘程序填报,盖公章,法人代表签字。
同时
申请成为持有人的须在申请表中注明。
2
资质证明文件
原件
1份
纸质
持有人:
(1)药品研发机构、生产企业应当提交合法登记证明文件(营业执照等)复印件;
(2)科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历(包含教育背景、药品研发工作经历等信息)以及诚信承诺书。
受托方:
受托生产企业营业执照、药品生产许可证及GMF证书等。
3
质量安全责任承担能
力相关文件
原件
1份
纸质
药品研发机构、科研人员:
药品质量安全责任承诺书
与受托企业签订的书面合同及质量协议;
药品质量保证体系相关证明性文件;药品监测与评价工作文件
4
药品注册研制申报表
(临床试验后用)
原件
5份
纸质
盖公章,法人代表签字。
5
概要(综述资料)
原件
1份
纸质
约品名称;证明性文件;立题目的与依据;目评估报告;上帀许可人信息;原研药品信息;药品说明书、起草说明及相关参考文献;包装、标签设计样稿。
首页盖公章,后盖骑缝章。
6
主要研究信息汇总表
(仅化学药品)
原件
1份
纸质
药学研究信息汇总表;非临床研究信息汇总表;临床研究信息汇总表。
首贝盖公章,后盖骑缝章。
7
药学研究资料综述
原件
1份
纸质
中药、天然药物:
药材来源及鉴定依据;药材生态环境、生长特征、形态描述、
栽培或培植(培育)技术、产地加工和炮制方法等;药材标准草案及起草说明,
并提供药品标准物质及有关资料;提供植物、矿物标本,植物标本应当包括花、
果实、种子等;生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料,辅料来源及质量标准;化学成份研究的试验资料及文献资料;质量研究工作的试验资料及文献资料;药品标准草案及起草说明,并提供药品标准物质及有关资料;样品检验报告书;药物稳定性研究的试验资料及文献资料;直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
首页盖公章,后盖骑缝章。
化学药品:
原料药的基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药的质量控制、对照品、包装材料和容器、稳定性。
制剂的剂型及产品组成、产品开发、生产、原辅料控制、制剂的质量控制、对照品、稳定性。
首页盖公章,后盖骑缝章。
治疗用生物制品:
直接接触制品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
首页盖公章,后盖骑缝章。
8
非临床试验资料(药理
毒理研究)
原件
1份
纸质
非临床研究资料综述;主要药效学试验资料及文献资料、安全药理学的试验资料及文献资料;单次给药毒性试验资料及文献资料;重复给药毒性试验资料及文献资料;遗传毒性试验资料及文献资料;生殖毒性试验资料及文献资料;致癌试验资料及文献资料;依赖性试验资料及文献资料;过敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮肤、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性试验资料及文献资料;其他安全性试验资料及文献资料;非临床药代动力学试验资料及文献资料;复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。
首页盖公章,后盖骑缝章。
9
临床试验资料
原件
1份
纸质
临床试验综述资料;临床试验计划及研究方案;数据管理计划、统计分析计划、临床研究着手册、知情同意书样稿、伦理委员会批准件、科学委员会审查报告;临床试验报告;临床试验数据库电子文件(原始数据库、衍生的分析数据库及
其变量说明文件)、数据管理报告、统计分析报告。
首页盖公章,后盖骑缝章。
(三)补充申请。
根据《药品注册管理办法》载明的补充申请事项相应的
申报材料要求,提交申请材料。
序号
提交材料名称
原件/复印
件
份数
纸质/电子文
件
要求
1
药品注册申请表
原件
6份
纸质和电子
从国家食药监总局官网下载最新报盘程序填报,盖公章,法人代表签字。
申请或变更持有人的须在申请表中注明。
2
资质证明文件
原件
1份
纸质
持有人:
(1)药品研发机构、生产企业应当提交合法登记证明文件(营业执照等)复印件;
(2)科研人员应当提交居民身份证复印件、个人信用报告、工作简历(包含教育背景、药品研发工作经历等信息)以及诚信承诺书。
受托方:
受托生产企业营业执照、药品生产许可证及GMF证书等。
3
质量安全责任承担能
力相关文件
原件
1份
纸质
科研人员:
药物临床试验风险责任承诺书
药品研发机构、科研人员:
药品质量安全责任承诺书;
与受托企业签订的书面合同及质量协议;药品质量保证体系相关证明性文件;药品监测与评价工作文件
4
约品批准证明文件及
其附件
原件
1份
纸质
包括与申请事项有关的本品各种批准文件,如药品注册批件、补充申请批件、商品名批准文件、药品标准颁布件、药品标准修订批件和统一换发药品批准文号的文件、《新药证书》、《进口药品注册证》、《医药产品注册证》等。
附
件包括上述批件旳附件,如药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。
5
证明性文件
原件
1份
纸质
(1)申请人是药品生产企业旳,应当提供《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件。
申请人不是药品生产企业的,应当提供其机构合法登记证明文件的复印件。
(2)对于不同申请事项,应当按照“申报资料项目表"要求分别提供有关证明文件。
6
药品说明书、
标签样稿
原件
1份
纸质
修订的药品说明书样稿,并附详细修订说明
7
药学研究资料
原件
1份
纸质
根据对注册事项的不同要求,分别提供部分或全部药学研究试验资料和必要
的原注册申请相关资料,申报资料项目按照《药品注册管理办法》中相应项目提供。
8
药理毒理
研究资料
很据对注册事项的不同要求,分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和
必要的国内外文献资料,申报资料项目按照《药品注册管理办法》中相应项目提供。
9
临床试验资料
原件
1份
纸质
要求进行临床试验的,应当按照《药品注册管理办法》中相应项目要求,在临床试验前后分别提交所需项目资料。
不要求进行临床试验的,可提供有关的临床试验文献。
三、流程图
附件2:
上市许可持有人委托生产质量协议指南
持有人委托受托生产企业进行药品生产、加工、包装的工作时,负有支持或否决委托生产的最终责任,同时必须签订质量协议,以界定相关的责任和流程,受托生产企业的设施、设备必须符合GMP的规定。
质量协议应清晰地规定GMP的每项活动由谁负责,参
照了哪项法律法规条款。
质量协议应当包含但不限于以下基
本内容:
目的/范围
条款(包括有效日期和终止条款)
争议的解决职责(包括沟通机制和联系人)
变更控制与修改、职责持
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
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