中药新药质量标准的制定.docx

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中药新药质量标准的制定

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中药新药质量标准的制定

第1节概述

中药质量标准是对中药质量及其检验方法所作的技术规定，用于指导中药生产、经营、使用、检验和监督管理，以保证药品的安全性、有效性、稳定性。

中药质量标准的制定是中药研究中重要的组成部分，进行中药的新药研究，必须依据国家《新药审批办法》的要求制定临床研究和生产使用的质量标准。

质量标准具有权威性、科学性、先进性等特征。

权威性是指质量标准具有法律效力，如国家《药品管理法》中规定：

药品必须符合国家药品标准或省（市、自治区）药品标准，虽然各国均不排除生产厂家可以采用非药典方法进行检验，但需要仲裁时，只有各级法定标准、特别是国家药典具有权威性；科学性是指质量标准对具体对象研究的结果有适用性的限制，在不同成药中鉴定某一相同药味成分，不一定方法均能适用，但其方法的确定与规格的制定均有充分的科学依据；先进性是指随着生产技术水平提高和检测方法的改进，应对药品标准不断进行修订和完善，使得标准中检测指标专属性更强、检验技术更加先进、质量评价方法更加科学，限度标准制定更为合理，但处方、原料、工艺绝不允许有任何改动。

一、中药质量标准的分类

（一）国家标准

国家标准是国家颁布的有关药品标准，包括药典和部颁药品标准。

国家标准是对产品的最低要求和基本标准，凡是国家标准中收载的产品，在生产中都必须遵照执行。

国家标准的基本要求是：

具有国内的先进水平；有可控性和重现性。

新药经批准后，其质量标准为试行标准；批准为试生产的新药，其标准的试行期为3年。

（二

）地方标准

地方标准是各省（市、自治区）制定的药品标准。

批准使用的标准，试行期为2年，试行期过后，可转为部颁标准。

（三）企业标准

企业标准是企业根据生产需要制定的药品标准。

一般有两种情况：

一种为检验方法尚不够成熟，但能达到一定的质量控制作用；另一种为高于法定标准的要求，常常增加检测项目

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或提高限度标准。

企业标准是企业作为创优、市场竞争、保护优质产品、严防假冒等采用的重要措施。

二、制订质量标准的条件

中药质量标准的制定必须具备3个条件，即：

处方组成固定、原料来源和制备工艺稳定。

）处方固定

中药处方药味及份量是制定质量标准的依据，直接影响评价指标的选定和限度的制定。

因此在制定质量标准之前，必须要求处方准确无误，才可以进行质量标准的研究和实验设计。

（二）来源（中药材、饮片）稳定

中药材除了药用部位、产地、采收加工、贮藏等因素涉及质量优劣外，还应特别重视的是其真伪与地区习惯用药品种的鉴别和应用。

（三）制备工艺稳定

新药研制在处方确定后，结合临床服用要求确定剂型，进行制备工艺研究，优选出最佳工艺条件，进行中试，达到设计要求后，方可进行质量标准的制订。

因为尽管处方相同，如果工艺不同，所含的成分必然有所差别，直接影响鉴别、含量测定等项目的建立和限度的规定。

三、质量标准研究的内容

（一）中药材（含饮片）质量标准

材（含饮片）的质量标准包括：

名称、汉语拼音、药材拉丁名、来源、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、炮制、性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项内容。

称包括中文名称、汉语拼音、药材拉丁名，按中药命名原则要求制定。

2.来源来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、学名、药用部位、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。

中药材均应固定其产地。

）基原需经有关单位鉴定，确定原植（动）物的科名、中文名及学名；矿物的中文名及拉丁名。

（2）药用部位指植（动、矿）物经产地加工后可药用的某一部分或全部。

（3）采收季节与产地加工是指能保证中药材质量的最佳采收季节和产地加工方法。

3．性状系指中药材的形状、颜色、表面特征、质地、断面及气味等的描述，除必须鲜用的按鲜品描述外，一般以完整的干药材为主；易破碎的中药材还须描述破碎部分。

描述

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要抓住主要特征，文字要简炼，术语需规范，描述应确切。

4．鉴别选用的方法要求专属、灵敏。

包括经验鉴别、显微鉴别（组织切片、粉末或表面制片、显微化学）、理化鉴别（色谱、光谱鉴别等）及其它方法的鉴别。

色谱鉴别应设对照品或对照中药材。

5．检查包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、重金属、砷盐、农药残留量、有关的毒性成分及其它必要的检查项目。

6．浸出物测定可参照《中国药典》现行版附录浸出物测定法要求，结合用药习惯、中药材质地及已知的化学成分等选定适宜的溶剂，测定其浸出物量以控制质量。

浸出物的限（幅）度指标应根据实测数据制订，并以中药材的干品计算。

7．含量测定操作步骤叙述应准确，术语和计量单位应规范。

含量限（幅）度应根据实测数据制订。

在建立化学成分的含量测定有困难时，可建立相应的图谱测定或生物测定等其它方法。

8．炮制根据用药需要进行炮制的品种，应制订合理的加工炮制工艺，明确辅料用量和炮制品的质量要求。

9．性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意及贮藏等项，根据该中药材研究结果制订。

（二）中药制剂质量标准

中药制剂必须在处方固定和原料质量、制备工艺稳定的前提下方可拟定质量标准草案，质量标准应确实反映和控制最终产品质量。

质量标准的内容一般包括名称、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期等项目。

剂的质量标准

（1）名称名称包括中文名、汉语拼音，可按中药命名原则的要求制订。

（2）处方处方应列出全部药味和用量（以g或mL为单位），全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。

药味的排列顺序应根据组方原则排列。

炮制品需注明。

（3）制法制法的主要内容如下：

须写明工艺的全过程，在保证质量的前提下，不宜规定得过细；辅料、剂型、总量主要叙述处方共有多少味药，各味药处理的简明工艺路线、工艺条件及中间体质量，使用药引、辅料的名称及用量，制成的剂型，制成品数量等；制备工艺中对质量有影响的关键工艺，应列出控制的技术条件、关键半成品的质量标准，如粉碎的细度、浸膏的相对密度、乙醇浓度等；制法中药材粉末的粉碎度可用“粗粉”、“中粉”、“细

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粉”、“极细粉”等表示，也可列出筛目；对蜜丸的用量因各地的气候、习惯等不同，可规定一定的幅度，但幅度不宜过大，以免影响用药剂量。

（4）性状性状是指剂型及除去包装后的色泽、形态、气味等的描述。

性状的确定通常是依据样品除去包装后的实际情况拟定，必须是中试产品或大生产样品。

片剂及丸剂有包衣的，应除去包衣，以片芯或丸芯依次描述。

硬胶囊应除去囊壳描述。

外用药不描述气味。

（5）鉴别鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别等，要求专属性强、灵敏度高、重现性较好。

显微鉴别应突出描述易察见的特征。

化学、光谱、色谱鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。

色谱法鉴别应选定适宜的对照品或对照中药材作对照试验。

（6）检查参照《中国药典》现行版附录各有关制剂通则项下规定的检查项目和必要的其它检查项目进行检查，并制订相应的限量范围。

药典未收载的剂型可另行制订。

对制剂中的重金属、砷盐等应予以考察，必要时应列入规定项目。

（7）浸出物测定根据剂型的要求，参照《中国药典》现行版附录浸出物测定法的有关规定，选择适当的溶剂进行测定。

（8）含量测定含量测定应首选处方中的君药（主药）、贵重药、毒性药，制订测定的项目。

如有困难时则可选处方中其它药味的已知成分或具备能反映内在质量的指标成分建立含量测定方法。

如因成品测定干扰较大并确证干扰无法排除而难以测定的，可测定与其化学结构母核相似、分子量相近总类成分的含量，或暂将浸出物测定作为质量控制项目，但必须具有针对性和控制质量的意义。

含量测定方法可参考有关质量标准或有关文献，也可自行研究后建立，但应作方法学考察试验。

含量限（幅）度指标，应根据实测数据（临床用样品至少有3批、6个数据，生产用样品至少有10批、20个数据）制订。

含量限度一般规定低限，或按照其标示量制订含量测定用的百分限（幅）度。

毒性成分的含量必须规定幅度。

含量限度低于万分之一者，应增加另一个含量测定指标或浸出物测定。

在建立化学成分的含量测定有困难时，也可考虑建立生物测定等其它方法。

（9）功能与主治、用法与用量、注意及有效期等均根据该药的研究结果制订。

（10）规格应制订制剂单位的重量、装量、含量或1次服用量。

2．原料（中药材或饮片）及辅料的质量标准

处方中的组分均应符合法定药品标准。

（1）复方制剂中若含有未制定药品标准的中药材应先制定其省级质量标准，按照《新药（中药材）申报资料项目》中的有关要求报送资料，其资料随制剂一起上报。

包括：

中药材名称（中文名、汉语拼音、拉丁名）及命名依据；中药材的来源及其鉴定依据；生态环境、

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组织特征、理化鉴别等研究资料（方法、数据、附图和结论）及文献资料；中药材的质量标准及起草说明，对照品及有关资料；中药材的稳定性试验资料、结论和有关文献资料；按质量标准提供有代表性样品至少3批及其检验报告书，并提供原动、植、矿物及引种（养）中药材原产地的动、植、矿物标本各2份（包括带花、果、种子等鉴别特征），每批样品数量至少应为全检验需要量的3倍；与功能主治有关的主要药效学试验资料及文献资料；动物急性毒性试验资料及文献资料；文献古籍对本品性味归经、功能主治等内容的论述；现代研究对传统理论的印证和修订；该中药材应用于方剂的有关研究资料。

（2）若处方中的中药材已制定省级药品标准的，须附上该中药材的名称（中文名、汉语拼音、拉丁名）及命名依据；质量标准及起草说明，对照品及有关资料；稳定性试验资料、结论和有关文献资料等资料及省药品监督管理部门批准件（复印件）。

（3）除中药材外的其它组分，如果未制定药品标准的，须按相应类别报送有关资料并随制剂一起上报审定。

第2节中药新药质量稳定性研究

新药稳定性是指药品在生产制备后，经过运输、贮藏、周转直至临床应用前的一系列过程中质量变化的程度。

药品的稳定性是其质量的重要评价指标之一，是确定新药有效期的主要依据，新药在申请临床试验时需报送初步稳定性试验资料及文献资料，在申请生产时需报送稳定性试验资料及文献资料。

一、稳定性试验要求

1．初步稳定性试验应以临床试验用包装条件，于室温下进行考察，除当月考察1次外，要求每月考核1次，不得少于3个月（也可于37~40℃和相对湿度75%保存，每月考核1次，连续3个月），如稳定，可以进入临床研究。

最终须以室温稳定性试验数据为准。

考核项目，可根据该药品的质量标准（草案），结合“中药新药稳定性试验要求”中各对应剂型的稳定性考核项目拟订。

2．稳定性试验应将药品在模拟市售包装条件下，置室温中，继初步稳定性考核后，即放置3个月再考核1次，然后每6个月1次。

按各种剂型的不同考核时间进行考核。

3．新药稳定性试验，至少应对3批以上的样品进行考察，试验要求参见“中药新药稳定性试验要求”（表1-7-1）。

若用新的包装材料，应注意观察直接与药物接触的包装材料对药

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品稳定性的影响。

4．稳定性试验报送的资料，应包括实验方法、条件、内容、结果（数据）、结论、文献资料及相应的图表。

试验结果应有文字描述，不宜仅用简单的“＋”、“－”号或“符合规定”表示。

表1-7-1中药新药稳定性试验要求

编号

剂型稳定性考核项目

室温考核时间（年）

1

性状，鉴别，浸出物，含量测定，霉变，虫蛀

2

2

性状，鉴别，澄明度，pH值，无菌，热原，溶血，刺激性，含量测定

1.5

3

性状，鉴别，澄明度，相对密度，pH值，含量测定，微生物限度检查

1.5

4

性状，鉴别，相对密度，pH值，含量测定，微生物限度检查

1.5

5

性状，鉴别，乙醇量，总固体，含量测定，微生物限度检查

1.5

6

性状，鉴别，溶散时限，水分，含量测定，微生物限度检查

1.5

7

性状，鉴别，均匀度，水分，粉末细度，含量测定，微生物限度检查

1.5

8

性状（反砂、分层），鉴别，相对密度，溶化性检查，pH值，含量测定，微生物限度检查

1.5

9

性状，鉴别，水分（胶丸不考虑），溶散时限，含量测定，微生物限度检查

1.5

10

性状，鉴别，硬度，崩解时限，含量测定，微生物限度检查

2

11

性状，鉴别，pH值，乙醇量，总固体，含量测定，微生物限度检查

1.5

12

性状，鉴别，含量测定，微生物限度检查

1.5

13

性状（乳析、破乳、分散相粒度），鉴别，含量测定，微生物限度检查

1

注：

无菌，卫生学检查和安全性试验一般可于零月，三月和考察终止时进行3次。

5．申报生产时，应继续稳定性考察。

标准转正时，据此确定有效期。

二、稳定性试验方法

1．留样观察法依照贮存条件将样品放置于正常室温下，每隔一定时间，按照该剂型所需考核的项目和拟定的质量标准（草案）进行，记录考核结果。

至规定考核期满时，总结考核数据，作出质量评价，核定使用期。

虽然该方法费时长，且不易找出出现问题的原因和规律性，但与实际条件一致，所以结果真实无误，是新药稳定性试验的常用方法。

2．加速试验法

（1）简便法中药新制剂采用温度为37~40℃和相对湿度75%的条件保存，每月考核1次，连续3个月。

总结试验记录，如稳定，相当于样品在常温下可保存2年。

该法有美国FDA提出，借鉴用于中药新制剂，尚待总结。

（2）恒温法将样品置于3种以上不同温度的恒温器中，间隔一定时间取样，测定含量。

根据测定结果确定反应级数，然后求出室温下的反应速度常数，计算出有效期；或用t0.9对1/T作图，由图求出有效期。

目前国内对中药制剂稳定性的研究大多采用此法。

（3）升温法（变温法）如Rogers法，按预定的升温程序缓慢升温（开始时平均每分钟升高0.2~0.25℃，将近结束时平均每分钟升高0.05℃），每隔一定时间抽取样品测定含量，

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然后依有关公式计算出室温下或其它温度下的反应速度常数。

该法仅作1次试验就能确定有效期，同时根据试验能否得到直线关系，来检验分解过程的反应级数是否正确。

由于加速试验方法容易产生误差，中药新制剂除根据该剂型所规定的项目考核外，还要按照拟定的质量标准进行检验，然后根据各项目考核的结果综合分析得出稳定性考核结论，通常以留样观察法为主，采用其它方法进行稳定性研究还须摸索经验。

第3节中药新药质量标准用对照品研究

质量标准中所需对照品，如为现行国家药品标准收载并由中国药品生物制品检定所提供者，可直接按类别采用。

但应注明所用化学对照品的批号、类别等。

其它来源的品种则应按以下要求提供资料。

一、化学对照品

1．对照品的来源由植、动物提取的需要说明来源的科名、学名和药用部位及有关具体的提取、分离工艺、方法；化学合成品注明提供来源及其工艺方法。

确证验证已知结构的化合物须提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。

如元素分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。

3．纯度化学对照品应进行纯度检查。

纯度检查可依所用的色谱类型，如为薄层色谱法，点样量应为所适用检验方法点样量的10倍量，选择3个以上溶剂系统展开，并提供彩色照片。

色谱中应不显杂质斑点。

4．含量含量测定用对照品，含量（纯度）应在98%以上，供鉴别用的化学对照品含量（纯度）应在95%以上，并提供含量测定的方法和测试数据及有关图谱。

5．稳定性依法定期检查，申报生产时，提供使用期及其确定依据。

6．包装与贮藏置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。

二、中药材（含饮片）对照品

1．品种鉴定经过准确鉴定并注明药材来源，多品种来源的对照中药材，须有共性的鉴别特征。

质量选定符合国家药品标准规定要求的优质中药材。

3．均匀性必须粉碎过筛，取均匀的粉末分装应用。

4．稳定性应考察稳定性，提供使用期及其确定依据。

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5．包装与贮藏置密闭容器内，避光、低温、干燥处贮藏。

三、对照品使用说明

化学对照品应注明中英文名称、分子式、批号、使用期及适用于何种检测方法，含量测定用化学对照品应注明含量。

中药材应注明中文名、学名、批号、使用期及贮藏条件。