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医学遗传学

1.什么是医学遗传学？

医学遗传学（Medicalgenetics）就是用人类遗传学的理论和方法来研究遗传病从亲代传至子代的特点和规律、起源和发生、病理机制、病变过程及其与临床关系（包括诊断、治疗和预防）的一门综合性学科。

2.什么是遗传病？

包括哪些类型？

有何特点？

☆

一般把遗传因素作为唯一或主要病因的疾病称为遗传病（Geneticdisorders）。

遗传物质改变而引起的疾病称为遗传病。

类型：

①单基因病单基因突变所致AD、AR、XR、XD、YL②多基因病有一定家族史、但没有单基因性状遗传中所见到的系谱特征的一类疾病，环境因素在这类疾病的发生中起不同程度的作用。

③染色体病染色体结构或数目异常引起的一类疾病④体细胞遗传病其累积病变只在特异的体细胞中发生，体细胞基因突变是此类疾病发生的基础。

⑤线粒体遗传病

特点：

①传播方式：

一般以“垂直方式”出现，不延伸至无亲缘关系的个体。

②数量分布：

患者与正常成员之间有一定的数量关系。

③先天性：

先天性即生来就有的特性。

④家族性：

疾病的发生所具有的家族聚集性，但不是所有的家族性疾病都是遗传病，如夜盲症。

⑤传染性：

人类朊粒蛋白病是一种既遗传又传染的疾病。

3.理解遗传病与先天性疾病及家族性疾病的关系。

（1）遗传病往往具有先天性特点（白化病），但并非所有的遗传病都是先天的（亨廷顿舞蹈症）；反过来，有些先天性疾病是遗传的（白化病），但有些是获得性的（妇女妊娠时感染风疹病毒，致使婴儿患有先天性心脏病）。

（2）疾病的发生往往具有的家族聚集性（亨廷顿舞蹈症），但并非所有的遗传病都表现为家族性（白化病）；反过来，不是所有的家族性疾病都是遗传病，如夜盲症。

4.基因（gene）:

基因是具有特定遗传效应的DNA片段，它决定细胞内RNA和蛋白质（包括酶分子）等的合成，从而决定生物的遗传性状。

5.基因组（genome）:

细胞或生物体内一套完整的单倍体遗传物质的总和，称为基因组。

6.基因家族（genefamily）:

来源于同一个祖先，由一个基因通过基因重复而产生两个或更多的拷贝而构成的一组基因，它们在结构和功能上具有明显的相似性，编码相似的蛋白质产物。

7.假基因（Pseudogene）:

假基因是一种畸变基因，其核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但由于突变、缺失或插入以致不能表达，因而没有功能。

8.断裂基因（splitgenes）：

真核生物的结构基因是断裂基因，由编码序列（外显子）和非编码序列（内含子）组成，两者相间排列。

9.密码子（Geneticcode）:

在DNA的脱氧核苷酸长链上每3个相邻的碱基序列构成一个三联体，每个三联体能编码某种氨基酸，故三联体是遗传信息的具体表现形式，称为遗传密码，又称密码子（codon）。

10.RNA编辑（RNAediting）：

指导致生成的mRNA分子在编码区的核苷酸顺序不同于它的DNA模板相应顺序的过程。

11.人类基因组中的功能序列分哪几类？

☆

（1）单一基因人基因中，25%-50%的蛋白质基因在单倍体基因组中只有一份，称为单一基因或单一序列。

（2）基因家族来源于同一个祖先，由一个基因通过基因重复而产生两个或更多的拷贝而构成的一组基因，它们在结构和功能上具有明显的相似性，编码相似的蛋白质产物。

（3）假基因假基因是一种畸变基因，其核苷酸序列与有功能的正常基因有很大的同源性，但由于突变、缺失或插入以致不能表达，因而没有功能。

（4）串联重复基因45SrRNA、5SrRNA、各种tRNA基因以及组蛋白基因是呈串联重复排列的，这类基因称为串联重复基因。

表达产物相同。

12.什么是断裂基因？

特点有哪些？

☆

断裂基因（splitgenes）：

真核生物的结构基因是断裂基因，由编码序列（外显子）和非编码序列（内含子）组成，两者相间排列。

特点：

（1）断裂基因中的内含子和外显子的关系不是固定不变的。

在同一条DNA上的某一段DNA序列，在编码某一条多肽链时是外显子,但是编码另一条多肽链的基因时是内含子。

（2）断裂基因中第一个外显子的上游和最末一个外显子的下游，有一段不被转录的非编码区，称为侧翼顺序。

包括启动子、增强子和终止子。

（3）断裂基因结构中外显子-内含子的接头区是一高度保守的一致序列，称为外显子-内含子接头。

每一个内含子的两端具有广泛的同源性和互补性，5′端起始的两个碱基是GT，3′端最后的两个碱基是AG，通常把这种接头形式叫做GT-AG法则。

13.遗传密码的特点是什么？

（1）通用性遗传密码在病毒、原核生物、真核生物乃至人类的整个生物界是通用的，但并非绝对，存在一些例外。

（2）兼并性除甲硫氨酸和色氨酸外，其余氨基酸均被2-6个密码子编码。

（3）起始密码和终止密码AUG若位于mRNA的5’端的起始处，是蛋白质合成的起始信号，称为起始密码子，同时它还编码甲硫氨酸和甲酰氨酸，若它不是位于mRNA的起始端，则只有编码甲硫氨酸的作用。

UAA、UAG、UGA不编码任何氨基酸，而是作为肽链合成的终止信号，故为终止密码子。

14.DNA复制的特点是什么？

（1）双向复制在每个DNA分子中含有多个复制起点。

含有一个起点的复制单位称为复制子。

每个复制子约含30～300kb。

每个复制子从起点开始双向复制，在起点两侧形成复制叉。

（2）半保留复制连接DNA双链的氢键解开后，DNA双链以各自为模板，按碱基互补的原则合成两条新链。

一个周期后，形成的两个DNA分子都由一条模板链（老链）和一条新合成的互补链（新链）组成。

（3）半不连续复制真核生物的DNA聚合酶只能把核苷酸加到多核苷酸链的游离3′OH上，所以新合成的子代DNA链只能沿5′→3′方向进行。

在3′→5′模板链上，DNA可沿5′→3′的方向复制，复制速度较快，完成复制的时间较早，所以这条链叫做前导链；而以5′→3′链为模板合成的3′→5′互补链，合成过程复杂，称为后随链。

15.人类基因组计划的基本任务是什么？

或者说结构基因组学主要包括那四张图？

☆

基本任务：

是建立人类基因组的结构图谱，即遗传图、物理图、转录图与序列图，并在“制图—测序”的基础上鉴定人类的基因，绘出人类的基因图。

人类结构基因组学是HGP的主要研究内容，也是HGP取得的重要技术成果。

这一成果，集中反映在遗传图、物理图、转录图、序列图上。

16.DNA的三代遗传标记是什么？

☆

（1）第1代标记—RFLP限制性片段长度多态性（RFLP）这类标记在整个基因组中确定的位点数目可达105以上。

工作原理：

用限制性内切酶特异性切割DNA链，由于DNA的一个“点”上的变异所造成的“能切”与“不能切”的两种状况可产生不同长度的片段（即等位片段），再通过凝胶电泳来显示这一长度的多态性，并从片段多态性的信息与疾病表型间的关系进行连锁分析，找到致病基因。

缺点：

虽然RFLP遍布于整个基因组，但有其局限性，即由于酶切只能产生2到3个片段，所以可提供的信息量有限。

（2）第2代标记—STR人类基因组中的重要特点之一，是存在很多重复序列，分布于基因组的很多个部位。

在不同的个体或不同的染色体中，存在有一种高度可变的串联重复顺序多态称可变数目的串联重复（variablenumberoftandemrepeat，VNTR）。

优点是:

①多态性与高频率

由于CA等简短重复不受进化上的选择，以致于在同一位点中数目变化很大，在群体中可形成多达几十种的等位片段（等位基因），所以提供的信息量相对很大；而且这样的位点出现的频率很高，遍布于整个基因组。

②可采用PCR技术，使操作实现自动化。

STR的遗传学图距是以cM（厘摩尔根）为单位的，反映基因遗传效应的基因组图。

（3）第3代标记—SNP单个核苷酸多态性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）:

是指基因组内特定核苷酸位置上存在两种不同的碱基，其中最少一种在群体中的频率不小于1%。

尽管遗传密码由四种碱基组成，但SNP通常只是一种二等位基因（biallelic）或二态的遗传变异。

SNP与RFLP和STR等DNA标记的主要不同:

是不再以长度的差异作为检测手段，而直接以序列的变异作为标记。

17.谈谈你对人类基因组计划的理解。

基本任务：

是建立人类基因组的结构图谱，即遗传图、物理图、转录图与序列图，并在“制图—测序”的基础上鉴定人类的基因，绘出人类的基因图。

人类结构基因组学是HGP的主要研究内容，也是HGP取得的重要技术成果。

这一成果，集中反映在遗传图、物理图、转录图、序列图上。

整体目标是阐明人类遗传信息的组成和表达，为人类遗传多样性的研究提供基本数据，揭示多种疾病的致病基因和易感基因，建立对各种疾病新的诊疗方法，从而推动生命科学和医学领域的发展。

18.后基因组学包括哪些内容？

（自学）

包括人类基因组多样性计划、比较基因组学、工业基因组学、药物基因组学、疾病基因组学、蛋白质组学、转录组学、代谢组学以及表观基因组学等方面。

19.基因突变（GeneMutation）：

DNA分子中的核苷酸顺序发生改变，使遗传密码编码产生相应的改变，导致组成蛋白质的氨基酸发生变化，以致引起表型的改变。

20.复等位基因（Multiplealleles）:

指一个基因座位上在群体中有三个或三个以上不同形式的等位基因,而每个个体只有其中的任何两个。

它们决定一类相对性状，来源于一个基因位点所发生的多次独立的突变，是基因突变多向性的表现。

21.碱基替换（Basesubstitution）:

DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。

22.移码突变（Frame-shiftmutation）:

基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。

23.动态突变（Dynamicmutation）:

串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。

24.基因突变的诱发因素有哪些。

（1）物理因素紫外线、电离和电磁辐射

（2）化学因素羟胺类、亚硝酸盐类化合物、碱基类似物、芳香族化合物、烷化剂类物质

（3）生物因素病毒、细菌与真菌

25.基因突变有哪些特性？

（1）多向性任何基因座上的基因，都有可能独立地发生多次不同的突变而形成其新的等位基因，这就是基因突变的多向性。

（2）重复性已经发生突变的基因，在一定的条件下，还可能再次独立地发生突变而形成其另外一种新的等位基因形式。

（3）随机性对于任何一种生物，任何一个个体，任何一个细胞乃至任何一个基因，突变的发生都是随机的。

（4）稀有性自然状况下，各种生物的突变率都是很低的

（5）可逆性任何一种野生型基因，都能通过突变而形成其等位的突变型基因；突变型基因也可以突变为其相应的野生型基因。

前者是正向突变，后者是回复突变。

（6）有害性对生物遗传性状具有决定性意义的基因一旦发生突变，通常都会对生物的生存带来消极或不利的影响。

26.基因突变的类型（形式）有哪些？

☆

（1）静态突变（Staticmutation）:

在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。

可分为点突变和片段突变。

（1）点突变（Pointmutation）:

DNA链中一个或一对碱基发生的改变，两种形式：

碱基替换和移码突变。

①碱基替换（Basesubstitution）:

DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。

转换（Transition）:

同类碱基之间的替换。

颠换（Transvertion）:

不同类碱基之间的替换。

后果：

见27

②移码突变（Frame-shiftmutation）:

基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。

（2）片段突变（Fragmentmutation）:

片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。

①缺失DNA复制或损伤修复的过程中，某一片段没有被正常复制或未能得到修复所致。

②重复DNA复制过程中，如果带有已合成新片段的DNA聚合酶从模板链上滑脱后，又重新返回到已经被复制过得模板链碱基序列片段部位再度进行复制合成，其结果就会造成新链中相应片段的重复

③重排DNA分子发生两处以上的断裂后，所形成的断裂片段两端颠倒重接，或者不同的断裂片段改变原来的结构顺序重新连接，从而形成了重排的片段突变形式。

（二）动态突变（Dynamicmutation）:

串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。

27.碱基替换的效应是什么？

☆

（1）同义突变（Samesensemutation）碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应。

（2）无义突变（Non-sensemutation）碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG或UGA。

引起翻译时多肽链合成延伸的提前终止，造成多肽链的组成结构残缺及蛋白质功能的异常或丧失，最终导致遗传表型改变的致病效应。

（3）错义突变（Missensemutation）碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。

（4）终止密码突变（Terminatorcodonmutation）DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。

28.举例说明什么是动态突变。

☆

动态突变（Dynamicmutation）:

串联重复的三核苷酸序列随着世代传递而拷贝数逐代累加的突变方式。

由动态突变引起的疾病统称为三核苷酸重复扩增病（TREDs）

例如在表现为性连锁隐性遗传特征的脆性X染色体综合征患者中，其X染色体q27.3处存在有不稳定的易断裂脆性部位。

利用限制性内切酶PstⅠ进行X染色体切割，可得到包括该脆性部位在内的限制性酶切片段。

患者这一限制酶切片段中存在的（CGG）n重复拷贝数可达60-200个，正常人仅为6-60个。

但（CGG）n的侧翼序列却与正常人几无差异。

29.单基因遗传病（MonogenicDisease）：

是指由一对等位基因控制而发生的遗传性疾病。

又称孟德尔遗传病。

30.☆等位基因（alleles）：

是指在一对同源染色体某一座位上所具有的不同形式的基因，它们影响着同一相对性状的形成。

31.系谱（Pedigree）：

从先证者开始，追溯调查其所有家族成员的亲缘关系和某种遗传病的发病（或性状的分布）情况等资料，用特定的系谱符号并按一定方式绘制而成的图解。

32.系谱分析（Pedigreeanalysis）:

是研究人类性状最常见的方法。

对具有某种性状的家庭成员进行观察，并分析该性状在家系后代中的分离或传递方式。

33.先证者（Proband）:

家族中第一个就诊或被发现的患病（或具有某种性状的）成员。

34.☆携带者（carrier）：

表型正常而带有致病基因或异常染色体的个体，称为携带者。

35.亲缘系数（Coefficientofrelationship）：

亲缘系数是指有共同祖先的两个人在某一座位上具有同一基因的概率。

36.近亲结婚（Consanguineousmarriage）：

近亲结婚是指3～4代内有共同祖先的个体之间的婚配。

37.☆半合子（Hemizygote）：

男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是成对存在的，在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，称半合子。

38.☆交叉遗传（Criss-crossInheritance）：

男性的X染色体及其连锁的基因，只能从母亲传来，将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递，这种传递方式称为交叉遗传。

交叉遗传是X连锁遗传的共同特点。

39.☆不完全显性（IncompleteDominance）：

是指杂合子Aa的表现型介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间的一种遗传方式，即在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。

40.☆共显性（Codominance）：

共显性是指一对等位基因之间，没有显隐性的区别，在杂合子个体中两种基因的作用都能表现出来。

41.☆不规则显性（IrregularDominance）：

不规则显性遗传是指杂合子（Aa）的显性基因在一些个体中表现出来，而在另一些个体由于某种原因而不表达出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。

42.☆外显率（penetrance）：

外显率是指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。

43.☆表现度（expressivity）：

是指具一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。

44.基因的多效性（GenicPleiotropy）：

基因的多效性是指一个基因可以决定或影响多个性状。

45.遗传异质性（GeneticHeterogeneity）：

遗传异质性是一种遗传性状可以由多个不同的遗传改变所引起。

46.☆遗传印记（GeneticImprinting）：

一个个体来自双亲的同源染色体或等位基因存在着功能上的差异，即不同性别的亲代传给子代的同一染色体或等位基因发生改变时，可以形成不同的表型。

这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomicimprinting）或亲代印记（parentalimprinting）。

47.会根据描述绘制系谱图。

48.掌握各种单基因遗传病的系谱特点。

（1）XD①由于致病基因在常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。

②患者双亲中必有一个为患者，致病基因由患者的亲代传来，此时患者的同胞有1/2的发病可能；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。

③患者的子代有1/2的发病可能。

④系谱中通常连续几代都可以看到患者，即存在连续传递的现象。

（2）XR①由于致病基因在常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。

②患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者。

③患者的同胞有1/4的发病风险，患者表型正常的同胞中有2/3的可能为携带者，患者的子女一般不发病，但肯定都是携带者。

④系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者。

⑤近亲婚配时，后代的发病风险比随机婚配明显增高。

这是由于他们有共同的祖先，可能会携带有某种共同的基因。

（3）XD①人群中女性患者多于男性患者，在罕见的XD遗传病中，女性患者的数目约为男性患者的2倍，但女性患者病情通常较轻。

②患者双亲中一方患病；如果双亲无病，则来源于新生突变。

③由于交叉遗传，男性患者的女儿全部为患者，儿子全部正常；女性杂合子患者的子女中各有50%的可能发病。

④系谱中常可看到连续遗传现象，这点与常染色体显性遗传一致。

（4）XR①人群中男性患者远多于女性患者，在一些罕见的XR遗传病中，往往只能看到男性患者。

②双亲无病时，儿子有1/2的可能发病，女儿不会发病，表明致病基因是从母亲那里遗传来的；若母亲不是携带者，则来源于新生突变。

③由于交叉突变，男性患者的兄弟、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；患者的外祖父也有可能是患者，这种情况下，患者的舅父一般不发病。

④系谱中常可看到几代经过女性携带者传递、男性发病的现象；如果存在女性患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。

（5）YL具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行父→子、子→孙的传递，因此又称为全男性遗传。

49.会计算各种单基因病的各种婚配类型的再发风险。

50.根据杂合子不同的表现形式常染色体显性遗传分为哪几种类型？

（1）完全显性（completeDominance）：

杂合子（Aa）与显性纯合子（AA）的表型完全相同，即在杂合子（Aa）中，显性基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a的作用被完全掩盖，从而使杂合子表现出与纯合子完全相同的性状。

（2）不完全显性（IncompleteDominance）：

是指杂合子Aa的表现型介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间的一种遗传方式，即在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。

（3）共显性（Codominance）：

共显性是指一对等位基因之间，没有显隐性的区别，在杂合子个体中两种基因的作用都能表现出来。

（4）延迟显性：

杂合子（Aa）在生命的早期，致病基因并不表达或表达不足以引起明显的临床表现，只在达到一定年龄后才表现出疾病，称为延迟显性（delayeddominance）。

（5）不规则显性（IrregularDominance）：

不规则显性遗传是指杂合子（Aa）的显性基因在一些个体中表现出来，而在另一些个体由于某种原因而不表达出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。

（6）从性显性遗传（Sex-influencedDominance）：

杂合体（Aa）的表达受性别的影响，在某一性别表达出相应表型，在另一性别则不表达出相应的形状，这种遗传方式称为从性显性遗传。

51.一对夫妇都不聋哑,婚后生出一个先天聋哑女儿。

这是什么原因?

如果再次生育，还能生出先天聋哑儿来吗?

风险有多大?

如这个聋哑女儿长成后，与另一个先天聋哑男性结婚．生出一个孩子却不聋哑，这又是什么原因?

如果再次生育，还能生出先天性聋哑儿来吗?

风险有多大?

先天聋哑是一种常染色体隐性遗传的遗传病。

这对夫妇都不聋哑，婚后生出一个先天聋哑女儿，说明这对夫妇各含有一个致病基因a，其基因型为Aa和Aa，女儿的基因型为aa。

再次生育，还能生出先天性聋哑儿。

风险为1/4。

如这个聋哑女儿长成后，与另一个先天性聋哑男性结婚，生出一个孩子却不聋哑，这是由于先天性聋哑是一种遗传异质性疾病，它的发病有多个相关的基因，这个聋哑女儿和另一个先天性聋哑男性的致病基因不相同，基因型为aaBB和AAbb，二者婚配后产生的基因型为AaBb。

不能生出先天性聋哑儿，发病风险为0。

52.苯丙酮尿症在我国人群中的发病率为1／16500.一个人的弟弟患苯丙酮尿症，这个人如和他姨表妹结婚。

所生子女患苯丙酮尿症的风险如何?

如果他进行非近亲婚配，所生子女中患苯丙酮尿症的风险又如何？

AR

该男子为携带者的概率为2/3

群体中女性携带者概率2*根号下1/16500

非近亲婚配子女患病率1/4*2*根号下

1/16500*2/3

53.

1.确定遗传方式，写出依据；

（1）XR

（2）AD每代均有患者，未出现交叉遗传（3）AR

2.写出患者及其亲代基因型；

3.计算先证者后代发病风险

54.☆多基因病（Polygenicdisorders）：

由两对或两对以上等位基因和环境因素共同作用所致的疾病，称为多基因病。

55.质量性状（QualitativeTrait）在单基因遗传中，基因型和表型之间的对应关系较为明显，往往可以分出具有和不具有该表型（性状）的2~3个小群体，这一性状的变异在一个群体中的分布是不连续的，称为质量性状。

56.数量性状（QuantitativeTrait）：

多基因遗传的性状在一个群体中的变异分布是连续的，只有一个峰，不同个体间的差异只是量的变异，临近的两个个体间的差异很小，称为数量性状。

57.☆易患性（Liability）：

在多基因遗传病中，由遗传因素和环境因素共同

作用并决定一个个体是否易患某种遗传病的可能性则称为易患性。

易感性+环境因素=