奥美拉挫钠冻干粉针说明书.docx

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奥美拉挫钠冻干粉针说明书

静脉滴注用奥美拉唑钠无菌冻干制剂

车间工程设计

学校：

广东药学院

班级：

药物制剂12

（1）班

队员：

曹雪莹1203502101

陈倩仪1203502104

一、工艺概述

二、洁净级别

三、物料衡算

四、工艺设备选型说明

五、工艺主要设备一览表

六、车间工艺平面布置说明

七、人流物流工艺流程

八、车间技术要求

九、工厂运行模式

十、建筑与布局

第一章工艺概述

1．1产品简述

注射用奥美拉挫钠本品活性成份为奥美拉唑钠，辅料为依地酸二钠、氢氧化钠。

化学名称：

5-甲氧基-2-｛[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑

钠一水合物，其化学结构式：

1.2产品配制

静脉滴注每瓶含奥美拉唑钠42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg以及调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量；附有10ml专用溶媒，为等渗的灭菌生理盐水，调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量。

奥美拉唑注射液说明书规定：

本品用溶媒溶解后及时加入0.9%氯化钠注射液100ml或5%葡萄糖注射液中稀释后静滴，静注时间不得少于20min，要求稀释后在4h内使用完毕。

我国药典规定葡萄糖注射液pH值为3.2～5.5，生产厂家一般控制在4左右，氯化钠注射液的pH值为4.5～7.0，一般控制在6，因此奥美拉唑在pH值较高的0.9%氯化钠注射液比酸性的5%葡萄糖输液中更为稳定。

为此,配置输液时应遵循以下几点要求：

①选用pH值较高的0.9%氯化钠注射液和溶解好的奥美拉唑注射液来配置输液最好。

②0.9%氯化钠输液体积以100ml为宜，如使用250ml或500ml输液，由于配置后pH值降低，增加了溶液不稳定性，且滴注时间延长更容易变色。

③奥美拉唑注射液应单独使用，配好的输液不应再添加其他药物。

④配置奥美拉唑使用的一次性注射器及输液器应单独使用，不宜接触其他药液。

⑤本品输液应现用现配。

配置好的输液应在2h内用完。

⑥在整个静脉滴注过程中应注意避光。

1.3设计规模

年生产能力：

2000万支/年

包装规格：

42.6mg/5ml西林瓶

外包形式：

10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱

1.4工作班制

250天/年，其中冻干工序3班/天、其它岗位1班/天；

冻干时间：

1批/天

1.5工艺简述

1.5.1配液及滤过

配液的容器应考虑材质选择、易于清洁，配合CIP/SIP的使用，确保无交叉污染的风险。

需确保配制溶液的浓度均一，完成最终体积调节后，溶液须进行除菌过滤（0.22μm），然后进入一个暂存容器。

该系统应能对过滤器完整性进行在线测试。

应能自动控制、记录压力和温度。

容器能进行清洁和消毒（CIP/SIP）或排空。

1.5.2胶塞处理及灭菌

丁基胶塞须先经过纯化水洗、再注射用水洗，最后经过蒸汽灭菌。

胶塞处理设计在C级，灭菌出口在B+A级，并用密闭容器A级层流保护下进行转运。

若为进口免洗胶塞用机动门卫生级灭菌器经121℃、30分钟热压灭菌，然后置于烘箱中100±5℃、7小时以上烘干，取出备用。

1.5.3铝盖处理及灭菌

铝盖经清洗后，用烘箱于120±5℃烘干灭菌2小时以上，使用时从轧盖间一侧取出。

1.5.4西林瓶的清洗和灭菌

西林瓶须用纯化水清洗，再用注射用水进行最终的冲洗，然后用除菌过滤后的压缩空气进行干燥、灭菌除热原。

生产用材的清洗需在相应的区域分别进行，衣物的整理和清洗应满足GMP的要求。

1.5.5西林瓶灌装和冻干机装载

灌装机内产品和物料如何转运很重要，如可采用屏障系统（RABS，见附页介绍）等操作。

各设备选型的配置都必须进行详细描述。

准确的设计和位置必须与设备供应一致。

在灌装、运输和装载西林瓶过程中使用西林瓶传送系统，其设计中应考虑5ml西林瓶的高度和不稳定性，此为已知的挑战。

从灌装机到装载台的传送距离应尽量缩短。

1.5.6冻干和卸载

冻干过程结束后，西林瓶在轻微或高度真空下自动压塞，然后腔室卸压，西

林瓶逐层卸载，装载和卸载的方式由参赛者选定（自动、半自动等）。

1.5.7轧盖、喷码、灯检

在轧盖操作期间，西林瓶通过A级送风保护，直到轧盖完成。

轧盖完的中间产品经逐一灯检，剔除各种不合格品，并由QA质监员取样，送QC检验。

1.5.8包装

根据QC下达的检验合格报告书，车间主任下达批包装生产指令，通知包装间对合格品贴标、包装、入库即为成品。

1.6设计依据

《药品生产质量管理规范》（2010年修订）

《医药工业洁净厂房设计规范》（GB50457-2008）

《洁净产房设计规范》（GB50073-2013）

《药物制剂工程技术与设备》

《药物制剂生产设备及车间工艺设计》

《药品GMP指南厂房设施与设备》

1.7设计原则

1）生产设备要按工艺流程的顺序配置，避免生产流程的迂回、往返。

在保证生产要求、安全及环境卫生的前提下，尽量节省厂房面积与空间，减少各种管道的长度。

2）洁净厂房中人员和无聊的出入口应分别设置。

人、物流尽量分开。

3）保证车间尽可能充分利用自然采光与通风条件，使各个工作地点有良好的劳动条件。

4）保证车间内交通运输及管理方便。

且由于洁净室需要经过曲折的卫生通道才能进入内部，故万一发生事故或火警时，为使人员能迅速安全地疏散，在洁净区要有紧急出口，直接对洁净区外的交通道。

紧急出口门应向疏散方向单向开启。

5）厂房结构要紧凑简单，并为生产发展及技术革新等创造有利条件。

6）车间洁净级别要相协调。

7）严格遵守GMP的相关条款和其他相关规定，保证各生产区的实用安全和满足洁净度要求。

第二章洁净级别

2.1洁净级别划分

按照2010版《药品生产质量管理规范》对非最终灭菌无菌注射液（冻干粉针）的工艺洁净级别要求，进行工艺流程设计。

表2.1为冻干粉针的洁净要求

表2.1非最终灭菌产品的无菌生产操作示例

洁净度级别

非最终灭菌产品的无菌生产操作示例

B级背景下的A级

1.处于未完全密封

（1）状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖

（2）等；

2.灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制；

3.直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放；

4.无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。

B级

1.处于未完全密封

（1）状态下的产品置于完全密封容器内的转运；

2直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放。

C级

1.灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制；

2.产品的过滤。

D级

直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌。

注：

（1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

（2）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。

A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。

2.2工艺流程设计

按照GMP对冻干粉针生产的洁净级别要求，对工艺流程的洁净级别进行设计，由于GMP的要求为最低要求，若不符合GMP的要求和规范，则产品为不合格品。

但可对洁净级别进行适当提高。

表2.2冻干粉针车间洁净级别划分

洁净级别

操作室

B级背景下的A级

除菌过滤室及药液暂存接收装置、胶塞灭菌后无菌出口处、西林瓶灭菌出口处、灌装、半压塞、冻干机房、轧盖

B级

称量室、配液室、西林瓶灭菌出口处

C级

胶塞、西林瓶清洗间

一般生产区

铝盖清洗间、灯检、喷码、贴签及包装间

2.3奥美拉唑钠冻干粉针工艺流程图

一般生产区

C级

B级

＊局部A级

图2.3冻干粉针工艺流程级洁净区划分

第三章物料衡算

冻干制剂计算基准和生产过程的收率和损失率见下表：

表3.1冻干制剂计算基准

名称

单位

数量

备注

年工作日

天

250

日工作班次

班/天

1

冻干工序3班/天，其他岗位1班一天

班工作时间

h/班

8

有效工作时间每个岗位各有不同

年产量

万支/年

2000

折合日产量80000支/天

包装规格

10瓶/小盒，10小盒/大盒，10大盒/箱

表3.2冻干制剂各生产过程的收率和损失率

工序

收率/%

损耗率/%（经验值）

配液

99

1

除菌过滤

99

1

西林瓶洗烘干

99.9

0.1

胶塞清洗

99.5

0.5

铝盖清洗

99.7

0.3

灌装

半加塞

99.5

98

0.5

2

冻干，压塞

0

0

轧盖

99.5

0.5

灯检

99

1

喷码

99.8

0.2

贴签包装

99.4

0.6

小计

92.3

7.7

3.2物料衡算

静脉滴注用奥美拉唑生产配方为静脉滴注每瓶含奥美拉唑钠42.6mg（相当于奥美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二钠1.5mg以及调节pH值为10.5-11.0之间的氢氧化钠适量，无菌注射用水加至2ml。

因为氢氧化钠的量无法准确计算，故只用奥美拉唑钠和二水合乙二胺四醋酸二钠为原辅料进行物料衡算，则计算如下：

年生产量为：

原料2000×10000×42.6/（1000×1000）=852kg

辅料2000×10000×1.5/（1000×1000）=30kg

总2000×10000×（42.6+1.5）/（1000×1000）=882kg

注射用水2000×10000×2/1000=40000L

日生产量为：

原料852÷250=3.408kg

辅料30÷250=0.12kg

总882÷250=3.528kg

注射用水40000÷250=160L

假设原辅料总损耗为7.7%，则：

年原辅料总耗量：

882÷0.923=955.958kg

日原辅料总耗量：

3.528÷0.923=3.822kg

原料：

3.408÷0.923=3.692kg

辅料：

0.12÷0.923=0.130kg

注射用水160÷0.923=173.248L

物料衡算过程（以日产量为准）如下：

＋＋

第四章设备选型说明

一、配液罐

1.配液罐体积

根据冻干制剂工艺要求，5ml西林瓶内灌装药液2ml，则根据物料衡算：

日生产量：

2000÷250=8万支

需配液量：

80000×2×0.001=160L

考虑到生产过程损耗，且损耗率按7.7％算，则实际每批配药液量为：

160÷0.923=173.248L

配料罐的装料系数按Ф=0.8计算，则其体积为：

173.248÷0.8=216.56L

故设计选用250升的JBC不锈钢配液罐，可满足要求。

2.配液罐选取

浓配稀配法主要目的是，在浓配过程中，通过加入活性炭去除原辅料中的热原。

而浓配和稀配是否需要加活性炭处理，主要是根据所使用的原料的品质而定。

在国外是没有浓配的说法，因为其使用的原料纯度非常高且无热原，所以不需加炭处理；而使用国产原料则由于许多生产厂家的生产环境不好及控制产品中杂质的工艺不精，其原料使用就存在着高风险，只有采用浓配的方法才能去除。

稀配的时候一般需要加入活性炭去除热源，但是涉及到中药的有效成分的损失时，最好不要加入了，可以使用热原超滤膜。

2.1方案一浓配稀配法

此方法对原辅料质量要求不高，但需要用到浓配罐和稀配罐，且车间布置需增加。

根据冻干配料要求，浓配料罐的体积一般为稀配料罐体积的0.8-0.85，则:

浓配料罐的体积：

250×0.8=200L

故本设计选用，一台体积为200L的JBC不锈钢配液罐作为冻干生产的浓配罐。

该系列的容器管口设有CIP清洗口、视镜、防爆视灯（视镜视灯一体化）、SIP灭菌口、进出液口及卫生人孔等。

200L的JBC不锈钢配液罐技术参数见表4.1：

表4.1200L的JBC不锈钢配液罐技术参数

公称

容积

L

工作

压力

Mpa

工作

温度

℃

搅拌

转速

转/分

总高

Hmm

内筒

高度

H1（mm）

外径

D（mm）

内筒

直径

D1（mm）

出料口离地高度h（mm）

200

0.25

100

0-720

1950

600

850

650

300

另外定做一台体积为250L的JBC不锈钢配液罐作为稀配液罐，具体参数见表4.2：

表4.2250L的JBC不锈钢配液罐技术参数

公称

容积

L

工作

压力

Mpa

工作

温度

℃

搅拌

转速

转/分

总高

Hmm

内筒

高度

H1（mm）

外径

D（mm）

内筒

直径

D1（mm）

出料口离地高度h（mm）

250

0.25

100

0-720

2150

800

950

750

300

2.2方案二直接配制法

此方法对原辅料纯度和质量要求较高，必须为无热原的，可选取国外进口原辅料。

优点为节省配液罐的数量和缩小车间布局，但成本相对较高。

若选用此法则直接选用250L的配液罐，不需要加入活性炭进行处理。

表4.3250L的JBC不锈钢配液罐技术参数

公称

容积

L

工作

压力

Mpa

工作

温度

℃

搅拌

转速

转/分

总高

Hmm

内筒

高度

H1（mm）

外径

D（mm）

内筒

直径

D1（mm）

出料口离地高度h（mm）

250

0.25

100

0-720

2150

800

950

750

300

二、过滤器

A.脱碳过滤器（钛滤器）

主要是由于采用浓配法时加入活性炭去除热原，在进行稀配之前必须把活性炭出去。

为满足工艺要求，可选择LY型钛棒过滤器一台，该型过滤器是由不锈钢密封容器与钛合金过滤棒结合而成，其滤件是钛金属粉末烧结制成的空心滤管，孔隙度30％－40％具有可渗透性，抗压强度高、密度小、耐腐蚀性好等特点。

用于液体和气体过滤，对于药液脱炭效果特佳，金属钛耐蚀性优于不锈钢，对人体无害，符合中国药典要求。

钛棒过滤器结构简单，是由上盖和筒体之间用硅橡胶密圈用螺栓紧固的一种密封容器，内装钛棒固定在隔板上，隔板将过滤器分成上、下二层，形成原水室与净化室，筒身上有进水口和排污口及纯净出口。

其材料全部选用316L（或304）不锈铁钢组成。

脱碳过滤器主要技术参数见表4.4：

表4.4脱碳过滤器主要技术参数

钛棒过滤精度（um）

钛棒规格（um）

工作压力Mpa

工作温度℃

滤芯数量

有效过滤面积（m2）

重量

滤芯长度

0.25~70

170*250

0.05~0.6

5~95

1~400

1

16Kg

10”~40”

B.微孔滤膜过滤器               

根据工艺要求，可选用一台0.45μm微孔滤膜过滤器和一台0.22μm微孔滤膜过滤器。

微孔滤膜过滤器技术参数见表4.5：

表4.5微孔滤膜过滤器技术参数

理论流量

滤筒芯数

孔径um

滤芯长度mm

温度°C

压力Mpa

外形参考尺寸

0.5-100t/h

1-32

0.22

0.45

10/20/30/40

1-80

0.1-0.6

850×660×120×110×200

三、西林瓶洗烘灌设备选型

A．生产联动线

由任务书知，每天生产冻干制剂80000瓶，根据物料衡算，须处理5ml西林瓶91204瓶，同时，冻干生产一般药液灌装须在4h内完成，故实际设备生产能力：

91204/（4×60）=380瓶/min

则根据工艺要求，可选择上海圣灌机械设备有限公司的SGXLD西林瓶洗烘灌塞生产联动线，生产能力为400瓶/min。

生产线主要单机设备选型如下：

Ⅰ.SGXLD系列立式超声波洗瓶机

主要技术参数见表4.8：

表4.8超声波洗瓶机主要技术参数

电压

总功率

超声波功率

清洗范围

生产能力

净化压缩空气压力

水压

耗水量

耗气量

破损率

重量

外形

380V50HZ

17KW

600w 

27kHz

瓶径Ø16-Ø30mm，瓶高35-70mm

400瓶/分

0.2MPa

0.3-0.4MPa

0.5M3/h

45M3/h

≤0.1%

约2000Kg

2100*2250*1350mm

Ⅱ.热风循环隧道灭菌烘箱

主要技术参数见表4.9：

表4.9隧道灭菌烘箱主要技术参数

电压

总功率

温度调节范围

输送方式

输送有效宽度mm

层流净化等级

冷却方式

风速控制

重量

外形尺寸（L×B×H）

380V

50HZ

≤58KW

3000C-3500C

网带式

600

100级

100级层流冷却方式

变频调速

约4000kg

4000*2150*2400mm

Ⅲ.液体灌装加塞机

主要技术参数见表4.10：

表4.10液体灌装加塞机主要技术参数

电压

总功率

适用规格

生产能力

装量误差

灌装形式

驱动方式

破损率

加塞合格率

真空泵抽气率

外形

380V50HZ

2.5KW

瓶径≤26mm

瓶径≤36mm

瓶径≤50mm

6头灌装机：

150瓶/分

8头灌装机：

200瓶/分

12头灌装机：

300瓶/分

≤±2%   （伺服≤±1%）

蠕动泵、注射泵（玻璃、陶瓷、不锈钢）

机械或伺服电机

≤0.1%

≥98%

20m³/h

3100*1100*1800mm

四、胶塞铝盖清洗烘干机

根据物料衡算，每天胶塞处理量为91113只，铝盖处理量为89149只，则设计选用批处理量为10万只的胶塞铝盖处理机即可。

故可选用一台HSXH-S/G型超声波胶塞铝盖清洗烘干机。

HSXH-S/G型超声波胶塞铝盖清洗烘干机对胶塞进行超声波清洗、硅化、预烘、干燥、灭菌在封闭箱体内一次完成，同时先进的西门子PLC控制器，对整个生产工艺过程进行实时监控。

主要技术参数见表4.11：

表4.11胶塞铝盖清洗烘干机主要技术参数

生产量

洗涤时间

漂洗时间

预烘灭菌温度

设备参考尺寸

去离子水压力

铝盖2万～20万只/次胶塞2万～30万只/次

20～30分/箱

8～12分/箱

循环风125±5℃时间3小时

2000×1800×2000

0.3～0.4mpa

五、冻干设备

根据生产能力要求，每天生产5ml（22mm）冻干制剂88882瓶，一天一批，冻干系数为0.9，则冻干面积约为：

22×22×88882×0.9/（10×100）^2=38.72m^2

由计算可知，可冻干面积为40㎡的冻干机可满足要求。

另外根据工艺要求，5ml西林瓶灌装药量为2ml，则每天每批冻干产品的药液总量为：

2×91113/1000=182.226L

故选用的冻干机，其水分蒸发能力需满足每周期182.226kg的能力，且冻干机。

综上所述，可选择上海凛马机械科技有限公司的LYOPRO-40.0冻干机。

主要技术参数见表4.12:

表4.12LYOPRO-40.0冻干机主要技术参数

型号

LYOPRO-40.0

板层面积（m2）

42.00

板层尺寸（L*W*T）（mm）

2000*1500

板层数量

14

西林瓶装量

Φ16

175000

Φ22

85000

层间距（mm）*

90

捕冰量 （KG）

800

板层极限温度（℃）*

-55

冷凝器极限温度（℃）*

-75

极限真空（Pa）

≤1.0

安装尺寸（L*W*H）（mm）

6800*2000*4200

重量（Kg）

15000

电功率（KW）

175

六、轧盖设备选型

根据物料衡算，每班轧盖88882瓶，每天生产操作一班4h，则生产能力为：

88882/（4×60）=370瓶/min

故选用生产能力为350-400瓶/min的轧盖机即可满足要求，可选用型号为RYZ锐源全自动西林瓶轧盖机轧盖。

RYZ系列全自动轧盖机为西林瓶、口服液专用的高速铝盖轧盖机，该机选用九头高速回转轧盖，变频调速，每个轧盖头选用先进的三刀柔性轧盖，设备带LCD显示，操作和设置方便，工作状态一目了然，工作速度可达400瓶/分钟。

主要技术参数见表4.13：

表4.13RYZ高速铝盖轧盖机主要技术参数

生产速度

瓶子外径

总功率

电机总功率

电压

重量

外型尺寸

100-400瓶/min

Ø1-100mm

2.5KW

600W

220V50Hz

500kg

1700*1100*1800mm

七、灯检设备选型

注射剂生产过程中难免会带入一些异物，如未滤去的不溶物、容器或滤器的剥落物以及空气中的尘埃，这些异物在体内会引起肉芽肿、微血管及肿块等不同的损坏，这些带有异物的注射剂通过澄明度检查必须剔除。

因而，注射剂的澄明度检查是保证注射剂质量的关键。

根据物料衡算，每班灯检量为80802瓶，每天操作一班4h生产，折合生产能力为：

80802/（4×60）=337瓶/min

可选用生产能力为450瓶/min的杭州杭盛机械设备有限公司的全自动灯检机即可满足要求。

主要技术参数见表4.14：

表4.14全自动灯检机主要技术参数

检测速度

检测范围

适用瓶子

误检率

450±5%瓶/分

可见异物（玻璃屑、金属屑、纤维、白点、白块）、液位

安瓶，西林瓶，口服液瓶等

≤1%

八、包转设备选型

Ⅰ.喷码机

可选用H10标准小字符喷码机，可运用中文、英文、数字等组合喷印；生产日期、批号、徽标、图案、到期日、班次等信息。

主要技术参数见表4.15：

表4.15喷码机主要技术参数

工作电压

工作环境

环境湿度

外形尺寸

喷头尺寸

重量

220V±10%VAC

50HZ

5℃～45℃

30％～95%RH（无凝露）

580mm×400mm×245mm

34x34x155

25公斤

Ⅱ.贴标机

根据物料衡算，每批西林瓶贴签量为80480瓶，每天操作一班4h生产，折合生产能力为：

80480/（4×60）=335瓶/min

故可选择高臻机械全自动卧式圆瓶贴标机，可满足要求。

适用于站立不稳的圆柱形物体圆周、半圆周的贴标，采用卧式传送、卧式贴标的方式，增加稳定性，提高贴