3苄基3氮杂二环310己烷的实用合成方法研究.docx
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3苄基3氮杂二环310己烷的实用合成方法研究
本科生毕业论文
论文题目:
3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的实用合成方法研究
学校:
院部:
专业:
学号:
姓名:
指导教师:
实习单位:
论文工作时间:
2013年12月至2014年6月
目录
摘要1
ABSTRACT.2
1前言3
1.13-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的应用与研究背景3
1.23-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷合成路线4
2实验5
2.1反应试剂与仪器5
2.2反应方程式6
2.3实验步骤6
2.3.1化合物Q-2-2的合成6
2.3.2化合物Q-2-3的合成6
2.3.3化合物Q-2-4的合成6
2.3.4化合物Q-2-5的合成7
2.3.5化合物Q-2-6的合成7
3结果与讨论8
3.1实验条件探索及化合物的表征8
3.1.1化合物Q-2-2的合成9
3.1.2化合物Q-2-3的合成9
3.1.3化合物Q-2-4的合成9
3.1.4化合物Q-2-5的合成9
3.1.5化合物Q-2-6的合成10
4总结11
参考文献12
致谢13
3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的实用合成方法研究
学生:
指导教师:
摘要
目的:
含有3-氮杂二环[3.1.0]己烷在药物研究中起着非常重要的作用(3-氮杂二环[3.1.0]己烷极其类似物是药物研发中的非常重要的中间体);本实验以合成3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷为代表化合物,进行了此类化合物的(食用合成方法)研究。
方法:
以衣康酸二甲酯为原料,与苄胺反应生成N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯,(该中间体经)还原,甲基磺酰氯取代,接着用六甲基二硅基胺基锂关环,然后用氢化铝锂还原最终得到所要产物3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
结果:
产物是经过1HNMR、LC-MS检测后确认得到的产物。
结论:
实验表明本实验路线能够合成3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷,收率较文献方法高。
关键词:
还原;合成;无水无氧操作
Synthesisof3- benzyl-3- aza bicyclo[3.1.0]hexane
Student:
Tutor:
ABSTRACT:
Objective:
3-azabicyclo[3.1.0]hexaneplaysaveryimportantroleinpharmaceuticalresearch;inthisexperimentwithsynthetic3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexaneasrepresentativecompounds,werestudied.Methods:
usingDimethylitaconateasrawmaterial,reductionandbenzylaminereactionN-benzyl-5-oxopyrrolidine-3-methylformate,replacewithMethanesulfonylchloride,followedbyLithiumHexamethyldisilazideringclosing,thenwithLithiumaluminumhydridereductionfinallygettoproduct3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane.Results:
theproductisthroughthe1HNMR,LC-MStestconfirmedthattheobtainedproduct.Conclusion:
experimentsshowthatthemethodcansynthesize3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane,yieldhigherthantheliteraturemethods.
KEYWORDS:
reduction;synthesis;Schlenk
1.前言
1.13-氮杂二环[3.1.0]己烷的应用与研究背景
3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷是有机合成中一个比较重要的中间体,它通过催化氢化[1]能得到3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
3-氮杂二环[3.1.0]己烷的衍生物是很好的DPⅣ抑制剂[2],而DPⅣ抑制剂是很好的癌症和代谢疾病的治疗药物。
近年来,通过把3-氮杂二环[3.1.0]己烷和一些特定的结构相连从而寻求一些活性好的筛选药物,是药物化学界的热点之一。
比如:
抗抑郁药D0V2194[3]是由美国DOVPharmaceutical公司开发的新型抗抑郁药,可同时抑制脑神经突触间隙中5-轻色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)3种单胺递质的再摄取,2007年进入抗抑郁症的Ⅱ期临床研究。
还有抗抑郁药DOV216303[4]也已经进入Ⅰ期临床阶段。
所以3-氮杂二环[3.1.0]己烷的生产前景不可估量。
目前,3-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成,主要是通过氯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯通过缩合生成顺式的环丙二酸二甲酯,然后经水解,分子内缩合,还原等反应合成[5]。
文献报道的关于化合物3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成方法存在以下缺陷[6]:
1、氯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯缩合,顺式的环丙二酸二甲酯的收率只有39%或更低,致使总收率偏低;2、中间需要高温(180℃以上),致使操作不便,也不符合节能要求。
3、后处理麻烦,中间多步需要柱层析,不适应大规模生产。
4、间中所用试剂昂贵,成本较高。
因此(发展一条避免以上缺点的3-氮杂二环[3.1.0]己烷的实用合成方法显得尤为重要)关于化合物3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成还没有一个很好的方法,而且国内也未见报道。
本文在文献工作基础上对化合物3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成方法进行了改进,探索出了一条适合工业化生产的方法。
1.23-苄基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷合成路线
参考了国内外许多的文献以及目前哌啶的合成研究进展的基础上设计出如下路线:
1以衣康酸二甲酯为原料,与苄胺反应生成N-苄基-5-氧代吡咯烷-3-甲酸甲酯[7];
化学式
2还原[8];
化学方程式
3与甲基磺酰氯反应[9]并关环[10];
化学方程式
4还原[11]得产物。
化学方程式
本实验由以上5步反应来完成,由于条件和时间有限在这里以衣康酸二甲酯为代表来合成此类化合物,期望本实验路线产率高,污染小,耗能少,并且适合工业化生产。
2.实验
2.1实验仪器与试剂:
表1实验仪器
Tab.1Experimentinstrument
仪器名称
生产厂家
85-2型恒温磁力搅拌器
上海司乐仪器有限公司
N-1100旋转蒸发仪
EYECA
OSB-2100水 浴锅
EYECA
CCA-20低温冷却泵
河南予华仪器有限责任公司
SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵
郑州长城工贸有限公司
ZF-20D暗箱式紫外分析仪
河南省予华仪器有限公司
BSA2243电子天平
Sartorius
BRUKERDRX-500氢核磁共振仪
Bruker
LC-MS
Agilent
表2实验试剂
Tab.2Experimentreagent
实验试剂
生产厂家
衣康酸二甲酯
天津基准化学试剂有限公司
苄胺
上海达瑞精细化学品有限公司
硼氢化钠
上海达瑞精细化学品有限公司
甲基磺酰氯
上海达瑞精细化学品有限公司
正丁基锂
湖北能特科技股份有限公司
氢化铝锂
苏州联统仪器仪表试剂有限公司
三乙胺
江苏强盛化工有限公司
四氢呋喃
国药集团化学试剂有限公司
无水硫酸钠
中国上海试剂总厂
碳酸氢钠
无锡市展望化工试剂有限公司
六甲基二硅胺烷
上海达瑞精细化学品有限公司
2.2反应方程式
合成路线
2.3实验步骤
2.3.1化合物Q-2-2的合成
操作步骤
1HNMR(400MHz,CDCl3):
δ2.66-2.81(m,2H),3.18-3.23(m,1H),3.45-3.49(m,2H),3.70(s,3H),4.40-4.52(m,2H),7.22-7.35(m,5H)。
2.3.2Q-2-3的合成
操作步骤
收率68%。
1HNMR(400MHz,CDCl3):
2.40-2.27(m,1H),2.47-2.53(m,1H),3.08-3.12(m,1H),3.31-3.36(m,1H),3.43-3.57(m,3H),4.33-4.47(m,2H),7.19-7.33(m,5H)。
2.3.3Q-2-4的合成
操作步骤
2.3.4Q-2-5的合成
操作步骤
1HNMR(400MHz,CDCl3):
0.58-0.61(m,1H),1.06-1.12(m,1H),1.78-1.83(m,1H),1.94-2.00(m,1H),3.14-3.18(m,1H),3.37-3.42(m,1H),4.28-4.40(m,2H), 7.18-7.35(m,5H).
2.3.5Q-2-6的合成
操作步骤
1HNMR(400MHz,CDCl3):
0.29-0.35(m,1H),0.77-0.80(m,1H),1.29-1.32(m,2H),2.32-3.35(d,2H),2.92-2.9(d,2H),3.59(s,2H),7.20-7.28(m,5H)。
3.结果与讨论
3.1实验条件探索及化合物的表征
3.1.1化合物Q-2-2的合成
化合物Q-2-2的合成比较简单,主要注意滴加苄胺的速度不宜过快,但此步反应的机理很复杂包括:
Michael加成反应和酯的胺解反应。
图1化合物Q-2-2氢谱
Fig.11HNMRofthecompoundQ-2-2
3.1.2化合物Q-2-3的合成
反应溶剂甲醇中含水量不宜过高,应为部分水分会与硼氢化钠反应,另外硼氢化钠一定要分批加入,反应过程中放出大量热且产生气泡,如果不分批加入可能会引起冲料甚至爆炸。
图2化合物Q-2-3氢谱
Fig.21HNMRofthecompoundQ-2-3
3.1.3化合物Q-2-5的合成
从化合物Q-2-3合成化合物Q-2-4反应温度要保持在0℃,温度过高,反应液颜色变深产生不知名的副产物,滴加甲基磺酰氯的速度不宜过快,另外甲基磺酰氯有刺激性气味,加入反应液中会产生少量气体,故最好在加样漏斗上套个气球。
刚开始合成Q-2-4后处理时旋干的唯独过高,产物部分变质,因为Q-2-4不稳定不宜放置时间过长,且不能经过过色谱柱得到纯的产物,所以Q-2-4最好处理完之后直接进入下一步反应。
从Q-2-4合成Q-2-5,要保持在无水无氧的环境中,且温度要保持在-15℃以下,其中LiHMDS最好现做现用。
图3化合物Q-2-5氢谱
Fig.31HNMRofthecompoundQ-2-5
3.1.4化合物Q-2-6的合成
氢化铝锂的还原反应要特别小心,氢化铝锂比较活泼,遇水会剧烈反应,故氢化铝锂还原要用干燥的四氢呋喃作溶剂,加完氢化铝锂后升温到回流的过程中药特别注意,一般加热到62℃的时候,反应液中会产生大量热,经常会出现冲料现象,建议在做氢化铝锂还原时,反应瓶要用大一号的或者是在上方加一个防爆球以防止冲料。
另外氢化铝锂还原产物比较纯,一般得到的纯度都可达到99%。
图4化合物Q-2-6氢谱
Fig.41HNMRofthecompoundQ-2-6
图5化合物Q-2-6氢谱
Fig.5LC-MSofthecompoundQ-2-6
4.总结
本实验由衣康酸二甲酯经五步反应,得到3-苄基-3-氮杂二环[2,1,0]己烷,总收率为20%。
化合物Q-2-6是经过1H-NMR、LC-MS检测后确认得到的。
化合物Q-2-6对以后类似的此类合成反应提供了重要的参考价值。
参考文献
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319-323
[2]WeintraubPM,SabolJS,KaneJM.Halideioneffectsintherhodium-catalyzedallylicsubstitutionreactionusingcopper(I)alkoxidesandenolates.Tetrahedron.2003,14(22):
3613-3618.
[3]高凯,李建其.抗抑郁药D0V21947的微波促进合成[A].中国医药工业杂志,2008,39
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[4]刘侠,邵佳,丁小东,杨劲松.抗抑郁药DOV216303的合成方法改进[A].化学研究与应用,2010.
[5]刘明亮,郭惠元.(1α,5α,6α)-6-叔丁氧羰基氨基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷合成路线图解[B].中国医药工业杂志,2000,31(12):
1175-1183.
[6]孙艳萍.01021Merck/DOV签订抗抑郁药开发协议[J].国外药讯,2005,
(1):
10.
致谢
走的最快的总是时间,来不及感叹,大学生活已接近尾声,四年多的努力与付出,随着本次论文的完成,将要划下完美的句号。
回忆我在徐州医学院学习四年的中,很多的点点滴滴都令人难以忘怀。
在大学四年里,不仅学习了专业知识,也更多的学习到了很多人生的知识。
这些都成为我人生中最宝贵的财富。
在这里,首先要感谢在座的各位答辩组专家,在这炎热的酷夏,百忙中抽出时间指导我的论文答辩,谢谢你们给我上大学里的最后一堂课;感谢徐州医学院药学院对我的培养,对我的支持与鼓励。
感谢我的论文指导老师高丰雷老师,在高老师的帮助下,论文得以不断的完善,最终完成了整篇论文。
在此,我要对他表示深深的感谢和崇高的敬意;感谢我的父母,他们含辛茹苦把我养大,此刻的我将向他们交出学生生涯的画卷;感谢从小学到大学的各位老师,你们传授我各方面的知识,教我做人的道理;感谢我从小到大的同窗好友,你们陪我度过无数的日月新辰,陪伴着我一起学习,一起成长;还有10药1各位兄弟姐妹以及我的舍友,我们一起走过人生最灿烂的季节,一起笑,一起见证各自的成长,一起走向人生的另一段生涯;还要感谢所有关心我的人……谢谢你们!
在此次毕业设计过程中我也学到了许多了有机合成的知识,实验技能有了很大的提高,对论文的写作有了进一步的了解。
另外,我还要感谢我的校外指导老师徐卫良博士和我实习时带我的储玉平师父,最后,我要感谢苏州滋康医药有限公司以及帮助、关心我的学长、学姐、老师、同学,谢谢你们!
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- 苄基 氮杂二环 310 己烷 实用 合成 方法 研究