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大豆异黄酮防治阿尔茨海默病作用研究进展
大豆异黄酮防治阿尔茨海默病作用研究进展
王龙梓
(山东淄博职业学院护理学院山东淄博255314)
[中图分类号]R742[文献标识码]A[文章编号]1005-9202(2014)0--;doi:
10.3969/j.issn.1005-9202.2014.01.001
[摘要]黄酮类化合物大豆异黄酮(soyisoflavones,SI)具有弱雌激素活性,被称为植物雌激素。
近年研究发现SI可通过抗氧化作用、抗炎作用等多种机制抑制阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)病理过程。
SI及其主要活性成分有望成为防治AD的药物。
本文综述了近年来SI防治AD的研究进展。
[关键词]大豆异黄酮;雌激素;阿尔茨海默病;β淀粉样蛋白;氧化应激;炎症反应
ResearchprogressofAlzheimer'sdiseasepreventionandtreatmenteffectofsoyisoflavones
WangLong-zi
(InstituteofPharmacy,ZiboVocationalCollege,Zibo255314,China)
【Abstract】Flavonoidsofsoybeanisoflavones(SI)haveweakestrogenicactivity,calledphytoestrogens.RecentstudiesshowedthatSIcaninhibitthepathologicalmechanismofAlzheimer'sdisease(AD)byantioxidant,anti-inflammatoryeffectandOthermechanisms.SIanditsmainactivecomponentisexpectedtobecomedrugpreventionandtreatmentofAD.ThisarticlereviewedtheresearchprogressofsoyisoflavoneinpreventionandtreatmentofADinrecentyears.
【Keywords】Soyisoflavones;estrogen;Alzheimer’sdisease;amyloid-β;oxidativestress;inflammatoryreaction
阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是一种进行性致死性神经退行性疾病。
随着社会人口老龄化的发展,AD发病率逐年增加,严重威胁人类生命健康。
AD主要表现为记忆障碍和认知障碍,主要病理学特征是老年斑(senileplaques,SP)和神经元纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)的形成,以及神经元细胞和神经突触的丢失。
SP的主要成分是β淀粉样蛋白(amyloid-
[第一作者]王龙梓(1976-),男,医学硕士,山东淄博职业学院护理学院讲师。
研究方向:
神经药理学和脑血管药理学。
Tel:
(0533)2342139,E-mail:
wanglongzi76@.
β,Aβ),微管相关蛋白tau蛋白高度磷酸化导致NFTs形成。
AD的形成和发展与Aβ毒性、氧化损伤、炎症反应等原因导致的神经元细胞变性、凋亡和坏死密切相关[1]。
近年来,植物雌激素对AD的影响受到学者的广泛关注。
植物雌激素主要来源于大豆。
大豆中的植物雌激素即大豆异黄酮(soyisoflavones,SI),可模拟雌激素激动雌激素受体产生弱的雌激素活性。
SI是一种黄酮类化合物,主要活性成分有染料木黄酮(Genistein,GEN),大豆黄素(Daidzein,DAI),黄豆黄素(Glycitein,GLY)等。
近年来大量研究显示SI及其活性成分可通过多种作用机制抑制Aβ毒性、tau蛋白表达和磷酸化以及抑制神经元细胞丢失,从而产生防治AD的作用。
笔者综述了近年来SI防治AD作用及其机制的研究进展。
1SI影响AD病理学特征
1.1SI调节Aβ代谢
1.1.1SI抑制Aβ生成
Aβ为AD的主要病理变化,目前将Aβ作为研究防治AD药物的主要靶点。
Aβ的前体蛋白为淀粉样前体蛋白(amyloidprecursorprotein,APP),APP异常代谢使Aβ生成增多,形成SP。
β位点剪切酶(BACE)即β分泌酶和γ分泌酶,水解APP,促进Aβ形成[2]。
早老素1(presenilin-1,PS-1)是γ分泌酶的催化部位和活性基团。
PS-1的病理作用是促进Aβ沉积,损伤线粒体,产生自由基,导致钙稳态失调,增加tau蛋白磷酸化及释放调亡因子和提高糖原合成激酶3β(GSK-3β)活性而诱导细胞凋亡[3],最终导致SP和NFTs的形成。
在AD动物模型中,SI可抑制Aβ和D-半乳糖诱导的PS-1表达。
方正清等[4]将Aβ25~35注入大鼠单侧大脑海马制备AD大鼠模型。
造模3天后给予SI1,3,9mg·kg-1灌胃给药21天,检测结果显示:
与对照组大鼠相比,三组SI组AD大鼠学习记忆能力明显改善,海马组织PS-1表达明显降低。
HsiehHM等[5]将D-半乳糖连续给予小鼠50天诱导衰老小鼠模型,在此期间给予SI每周5天。
发现SI明显抑制D-半乳糖诱导的脑中PS-1和Aβ蛋白的表达,抑制APP裂解,高剂量SI完全逆转上述指标变化。
OkumuraN等体外实验[6]研究发现GEN下调PS-1蛋白和基因的表达,这可能与下调淋巴样细胞中泛素蛋白(ubiquilin)基因的表达有关。
上述研究提示SI可通过抑制Aβ的生成产生防治AD的作用。
1.1.2SI抑制Aβ沉积
HirohataM等[7]的体外实验研究发现,SI中的活性成分GLY在生理pH值和温度下可与不同的Aβ片段如Aβ1-42,Aβ1-40,Aβ1-16和Aβ25-35等相互作用。
荧光分析显示,GLY与Aβ25-35作用发出的荧光最强。
研究者推测GLY通过与Aβ单体、寡聚体和纤维特异结合发挥抗Aβ沉积的作用。
提示SI可抑制Aβ沉积,可作为防治AD的候选药物。
1.1.3SI影响Apo-E4的表达
载脂蛋白E(ApoE)可促进Aβ形成,减少Aβ清除,促进tau蛋白高度磷酸化和形成双股螺旋细丝以及使乙酰胆碱合成减少[8]。
蔡标等[9]发现SI可明显改善Aβ25~35诱导AD大鼠模型的学习记忆能力,使海马神经元丢失减少,显著性降低ApoE4含量。
1.2SI抑制tau蛋白磷酸化
蔡标等[10,11]采用Aβ25~35海马注射建立AD大鼠模型,造模3天后给予SI1,3,9mg·kg-1灌胃给药21天后进行指标检测,结果显示:
与对照组大鼠相比,SI可明显改善AD大鼠的学习记忆能力,显著降低AD大鼠海马组织PKG的含量、Raf-1的表达、一氧化氮合酶(NOS)和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性、NO含量和cGMP水平以及tau蛋白表达。
提示SI可通过调节NO-cGMP信号途径等抑制NO的神经毒性,通过降低AD大鼠海马PKG的含量和Raf-1的表达,抑制tau蛋白磷酸化和tau蛋白表达,改善AD大鼠学习记忆能力。
体外实验研究发现,DAI和GEN作用于人类神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y,通过灭活GSK3β和激活丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶2A(PP2A)明显降低同型半胱氨酸诱导的微管相关蛋白tau的磷酸化[12]。
1.3SI抑制神经元细胞丢失,促进神经元细胞存活
1.3.1SI抑制神经元细胞丢失
蛋白激酶C(ProteinkinaseC,PKC)途径被认为是调节AD中神经元细胞可塑性和存活率的重要分子机制。
GEN是SI中最具活性的分子,LuoS等[13]将神经细胞株PC12细胞与GEN共同孵育2小时后然后与Aβ25-35共同孵育24小时后发现,GEN预处理使Aβ25-35损伤的PC12细胞活力明显增加,细胞PKC活性也明显增加,GEN同时降低细胞内钙离子水平和阻断细胞内促凋亡蛋白caspase-3活性,而预先应用PKC抑制剂Myr则抑制GEN的神经保护作用。
研究提示,GEN可通过PKC途径保护Aβ25-35诱导的对PC12细胞的毒性,增加细胞活力,抑制神经细胞凋亡减少神经细胞丢失。
1.3.2SI促进神经元细胞存活
神经营养因子在神经元细胞的生存,生长和功能发挥上起至关重要的作用。
星形胶质细胞是脑内主要分泌神经营养因子的细胞。
XuSL等[14]将GEN应用于培养的大鼠星形胶质细胞,发现GEN诱导神经营养因子,如神经生长因子(NGF),神经胶质源神经营养因子(GDNF),脑源性神经营养因子(BDNF)的合成和分泌。
Trk受体是一个可调节哺乳动物神经系统突触强度与可塑性的酪氨酸激酶受体家族,神经营养因子是Trk受体的共同配体,神经营养因子的结合使Trk受体激活最终导致细胞存活。
PanM等[15]将17β-雌二醇、GEN或DAI与H19-7/IGF-IR神经细胞系共同培养72小时。
发现20nM至2000nM的17β-雌二醇、GEN、DAI明显促进海马神经细胞的存活和增殖,诱导和增加DNA合成的S期细胞的百分率。
而且,GEN、DAI明显增加BDNFmRNA和蛋白的表达,其作用可被选择性Trk受体抑制剂阻断。
结果提示GEN和DAI增加体外培养神经细胞的活性和增殖能力,这种作用由BDNF-Trk途径中介。
2SI通过抗氧化和雌激素样作用防治AD
活性氧主要由线粒体产生,导致氧化应激,而氧化应激诱导的线粒体损伤与AD相关。
此外,线粒体DNA(mtDNA)比其他生物大分子更容易受到氧化损伤,导致严重的线粒体功能失常。
MaWW等[16]评价了在C6神经胶质细胞中GEN对Aβ25-35诱导的mtDNA的保护作用:
C6细胞首先与50μMGEN共同孵育2小时,然后与25μMAβ25-35共同孵育24小时。
结果显示GEN通过多种途径抑制Aβ诱导的C6细胞的氧化损伤:
Aβ25-35诱导的C6细胞线粒体活性氧的增加可被GEN的预处理逆转;与Aβ组相比,还原型谷胱甘肽(GSH)与氧化型谷胱甘肽(GSSG)的比值在GEN组和GEN+Aβ组均明显升高;与Aβ组相比,GEN明显上调C6细胞和其线粒体DNA修复基因OGG1蛋白质和mRNA的表达,增加线粒体锰超氧化物歧化酶(MnSOD)水平。
此外,GEN预处理后,C6细胞中8-羟化脱氧鸟苷(8-OHdG)的水平和线粒体DNA的缺失均明显减小。
所有的胆固醇的氧化产物与AD的病变加重密切相关。
24-羟基胆固醇促进Aβ在神经血管膜积聚,然后通过增加局部活性氧水平放大Aβ的神经毒性作用。
研究发现,24羟基胆固醇明显促进Aβ1-42诱导的SK-N-BE和NT-2神经细胞系的细胞凋亡和细胞坏死。
将上述神经细胞与GEN共同孵育后,Aβ诱导的死亡和凋亡被抑制,24-羟基胆固醇的过氧化作用同时被抑制[1]。
在AD的早期阶段主要临床表现为短时记忆障碍和语言障碍[17],而SI的主要活性成分GEN可改善短期记忆损伤。
BagheriM等[18]发现大鼠海马注射Aβ1-40后出现短期记忆损伤,氧化应激标记物丙二醛(MDA)、亚硝酸盐含量升高、超氧化物歧化酶(SOD)活性降低。
应用GEN预处理后,大鼠记忆损伤明显改善,MDA含量的升高被抑制;而GEN预处理组同时雌激素受体阻断剂fulvestrant侧脑室注射则不出现上述指标的改善。
上述研究提示GEN预处理通过雌激素样途径和减弱氧化应激的作用改善海马注射Aβ1-40诱导的大鼠短期记忆损伤。
3SI通过抗炎作用防治AD
3.1SI调节炎症信号通路
XiYD等[19]给予Wistar大鼠侧脑室微渗透泵注射Aβ1-42,后灌胃给予SI14天,发现SI可改善Aβ1-42诱导的大鼠认知和记忆的损伤,维持脑Aβ平衡,在神经血管结构中调节RAGE/LRP-1表达的失常,抑制RAGE相关的NF-κB和炎症细胞因子活性。
提示SI保护AD机制可能与调节血管Aβ运输和血管炎症反应有关。
刘长安等[20]研究显示,SI可显著降低Aβ25~35诱导的AD大鼠模型海马RAGE蛋白、IL-6、含量、Caspase-3活性及ERK1/2蛋白磷酸化水平。
提示SI通过下调海马组织RAGE介导的炎症信号通路,减弱炎症反应,从而降低Aβ的神经毒性,抑制海马神经元凋亡,产生防治AD的作用。
3.2SI抑制小胶质细胞活化
炎症反应与AD密切相关,而AD的主要炎症反应由神经胶质细胞产生。
GEN、DAI可抑制AD中小胶质细胞活化诱导的炎症反应。
JantaratnotaiN等[21]研究发现GEN、DAI对NO的表达至少产生部分抑制作用:
GEN、DAI的预处理可抑制脂多糖(LPS)诱导的HAPI大鼠小胶质细胞系NO的产生,抑制iNOS的mRNA和蛋白质表达,控制iNOS表达的转录因子包括干扰素调节因子1和磷酸化STAT1的下调。
研究同时发现,GEN、DAI预处理LPS活化的HAPI细胞也可使单核细胞趋化蛋白1和IL-6mRNA,以及与多种神经功能失常相关的细胞因子和炎性趋化因子下调。
Toll样受体和NF-κB中介的信号通路在炎症反应过程中发挥关键的调节作用。
ZhouX等[22]将小胶质细胞先和GEN一起孵育2小时,再和25μMAβ25-35一起孵育24小时,发现GEN减弱Aβ25-35诱导的细胞毒性和炎症损伤。
同时,GEN显著逆转Aβ25-35诱导的TLR4和NF-κB表达的增加,抑制DNA的聚合和NF-κB的转录激活。
提示GEN能抑制Aβ25-35导致的炎症反应,这可能与调节TLR4/NF-κB炎症反应信号通路有关。
3.3SI与星形胶质细胞
AD最早期的病理改变是星形胶质细胞在Aβ沉积部位聚集。
BagheriM等[23]发现GEN预先给予大鼠1小时可减轻Aβ1-40诱导的AD大鼠模型认知和记忆缺损,缓解星形胶质细胞由于海马注射Aβ1-40后诱导的扩布,提示SI可通过抗炎作用缓解Aβ诱导的AD大鼠模型脑组织病理变化。
LiuMH等[24]将LPS和Aβ作用于培养的星形胶质细胞,星形胶质细胞活力明显降低,上调IL-1,IL-6,TNF-αmRNA等炎性介质。
DAI预处理1小时可增加星形胶质细胞数量,恢复星形胶质细胞活力,抑制Aβ或LPS诱导的IL-1,IL-6,TNF-αmRNA的表达。
VallesSL等[25]将体外培养星形胶质细胞应用GEN预治疗48小时,然后用5μMAβ治疗24小时。
发现Aβ诱导炎症介质产生,例如环氧酶2(COX-2),诱导型NOS,IL-1β和TNF-α等,这种作用可被过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的作用所拮抗。
研究应用GEN对上述Aβ诱导损伤的培养星形胶质细胞进行预治疗后发现,上述炎性介质的产生减少,同时PPAR-γ表达的增加。
结果提示,GEN抑制了Aβ诱导的星形胶质细胞损伤导致的炎症反应,这种抗炎作用可被PPARs中介和活化。
4SI通过拟胆碱作用防治AD
蔡标等[26]发现SI治疗可改善AD大鼠模型的学习记忆能力,增加海马组织乙酰胆碱(Ach)、胆碱乙酰转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AchE)的表达。
提示SI可通过增强海马组织乙酰胆碱的代谢防治AD。
为了找到多靶点有效治疗AD的化合物,ShiDH等[27]将GEN进行结构改造,合成了7位氧化修饰的GEN的衍生物GS-14,发现体外应用0.17μM浓度的GS-14选择性的抑制乙酰胆碱酯酶,对丁酰胆碱酯酶几乎无抑制作用;通过人乳腺癌细胞MCF-7增殖实验阐明了GS-14的雌激素样活性,且对ERβ选择性高;应用浓度1nMGS-14产生对Aβ诱导的SH-SY5Y细胞损伤的保护作用。
上述结果显示,GS-14可选择性抑制乙酰胆碱酯酶活性,选择性激动ERβ和神经细胞保护作用,有望成为一种多靶点治疗AD的药物。
5SI的安全性和应用前景
5.1SI诱导癫痫发作
WestmarkCJ等[28]制备易发生癫痫发作的过表达APP和Aβ的小鼠模型。
每天给予两种模型小鼠饲养含有750mg·kg-1DAI或GEN的饮食3天后,DAI治疗组而不是GEN组出现小鼠癫痫发作。
单独的体外实验研究显示,DAI明显增加体外培养野生型神经元细胞树突状AβPP表达。
结果提示DAI而不是GEN有诱导啮齿类动物模型癫痫发作的作用,这对研究SI应用的安全性有重要意义。
5.2SI防治AD的应用前景
大量研究已显示SI的主要活性成分GEN、DAI、GLY以及GEN的衍生物GS-14等具有多靶点多机制防治AD的作用。
SI应用安全性高,但其安全性仍需进一步研究。
对SI防治AD及其作用机制的深入研究可以将SI或其衍生物开发为安全有效防治AD的药物,也可以以SI为工具,进一步探索AD的病理生理机制。
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