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药物制剂总论
药物制剂总论
据预测,本世纪初世界所有销售药品中约10%将以新颖释药剂型出现,2000年时,该市场销售总额近300亿美元(表1)。
至2005年,世界释药系统产品销售额将达534亿美元。
在此期间,释药系统市场销售份额可望每年增长1%,估计届时占所有药品销售市场的20%。
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近年来,国外许多大公司增加了对释药新技术新产品的投资及开发,或与专门从事新制剂新剂型及新释药器具开发的释药系统公司合作开发,释药系统新产品不断涌现。
同时,释药系统公司不断壮大,有的公司在今后几年内增长率为25%。
1996年,50个释药系统公司总收入逾22亿美元(表2)。
世界领先的10家释药系统公司为谢勒(RSSchererCorporation)、阿尔扎(AlzaCorporation)、伊兰(ElanCorporation)、杜拉制药(DuraPharmaceuticals)、明日之星制药(NexsterPharmaceutical)、安德克斯(AndrxCorporation)、拜维尔国际(BiovailCorporationInternational)、脂质体(TheLiposomeCompany)、凯维制药(KVPharmaceuticalCompany)和保健—化学(Health-ChemCorporation)公司。
表1 各种释药系统市场预测
新制剂类型
市场规模(亿美元)
占比例(%)
1993年
2000年
口服缓、控释制剂
23.00
82.50
29.73
其它口服新制剂
2.00
70.00
25.23
透皮制剂
22.00
58.00
20.90
脂质体
0.50
19.00
6.85
新注射剂
0
16.00
5.77
吸入剂
0
15.00
5.41
聚合物释药系统
0
13.00
4.68
眼用制剂
0
4.00
1.44
总计
47.50
277.50
100.00
自20世界90年代以来,由于释药系统显著的突破及不断发展,其市场得到迅速扩大。
1996年,此释药系统市场总销售额为228亿美元。
近年来,令人瞩目发展较快的药物剂型及品种有口服速释制剂、控释制剂、无氯氟烃吸入剂、鼻腔给药制剂、治疗药输液剂、脂质体、透皮控释制剂和颊含制剂等。
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近年来,我国加强了药物制剂的研究,1986年时我国制剂研究转折的年头,首次将制剂研究课题列为“七五”国家科技攻关项目,“八五”、中国医药资讯网WWW.YY2000.COM“九五”国家重点科技攻关项目中药物制剂研究课题的设立,以及《国家级药物制剂新产品开发指南》第一、二辑的出版。
大大推动我国药物新制剂新剂型的研究与开发,获准生产的新制剂新剂型不断增加(表2、3)。
表2 1985-1993.3我国首次批准的制剂数(按剂型分)
剂型
数目
剂型
数目
普通片剂
323
埋植剂
1
胶囊剂
185
气雾剂
1
胶丸剂
5
喷雾剂
4
丸剂
2
粉雾剂
4
颗粒剂
45
软膏剂
34
散剂
17
乳膏剂
25
干混悬剂
5
凝胶剂
8
泡腾制剂
8
洗剂
3
冲剂
1
搽剂
4
口服液体制剂
77
酊剂
2
缓释片、胶囊
25
胶体制剂
3
缓释滴丸
1
胶浆剂
2
控释片
12
贴剂
11
控释滴丸
2
滴剂(包括眼、耳、鼻)
43
口胶剂
2
栓剂
24
注射液
193
测试用试剂盒
11
粉针剂
48
测试用固体膜
1
试制条
1
表3 1985-1997年首次批准的各类中药新制剂新剂型
剂型
数目
剂型
数目
(硬)胶囊剂
152
口服造影剂
2
软胶囊剂(滴剂)
12
口服(煎)膏(滋)剂
2
(普通)片剂
77
注射液
7
咀嚼片
2
(冻干)粉针剂
2
含片
6
气雾剂
9
贴片
2
外用膏剂
11
泡腾片
1
软膏剂
4
颗粒剂
66
乳膏剂
1
冲剂
44
热敷剂
1
丸剂
31
糊剂
1
散(粉)剂
9
(涂)膜剂
2
袋泡(茶)剂
5
油剂
1
口服液
118
外用液体制剂
10
合剂
6
栓剂
4
糖浆剂
4
滴眼液
3
口服乳剂
3
眼敷膏
1
药酒
4
滴耳液
1
灌肠剂
1
药用辅料
2
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1口服制剂
口服制剂发展趋势主要是长效(1日1次和1日2次的控释、缓释制剂)和服用更为方便的剂型,以改善病人的顺应性,尽可能减少服用次数和药物的不良反应。
由于控释制剂可较长的时间内维持稳态血药浓度,释药可长达24小时。
避免多剂给药血药浓度很大波动,因而减少了不良反应。
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1.1速释制剂
近年来,速释制剂发展较快,速溶片、速液化咀嚼片(Quick-liquifyingchewabletablet)、水散片和自乳化释药系统(Self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDS)/自微乳化释药(Self-microemulsifyingdrugdeliverysystems,SMEDDS)等水中分散型速释制剂不断涌现。
1996年世界速溶片销售额近2亿美元。
在今后5年中,美国和日本的速释制剂市场将得到迅速发展。
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1.1.1口服冻干剂
70年代末,英国韦思(Wyeth)公司开始研制该制剂。
1981年后,谢勒(R.P.Scherer)公司参与重点在研究高效低耗的工业化生产,产品的商品名为Zydis。
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Zydis系-不需用水送服可快速溶于舌上的多孔冻干薄片。
在美国,应用此技术上市的产有白厅-罗宾斯(Whitehall-Robins)公司的抗感冒、抗过敏OTC速溶片(商名DimetappColdandAllergyQuickDissolvTablets),先灵-普劳公司的抗组胺药氯雷他定制剂(ClaritinRediTabs)和兰素-威尔康公司的ZofranODT(5H3桔抗剂止吐药翁丹塞隆),采用此技术制备的一些其他处方药正在等待FDA批准上市。
在别国上市的其他产品有韦斯/谢勒公司的奥沙西泮速溶制剂(Expidet)、默克公司的PepcidinRapitab(法莫替丁)、辉瑞公司的FeldeneFast(毗罗昔康)、杨森公司的ImodiumLingual(洛派丁胺)和伊兰(Elal)公司的Zelapar。
(司来吉兰)等已与辉瑞公司达成协议,共同开发商品名为伟哥(Viagra)的阳萎治疗药西迪纳菲(Sildenafil)Zy速溶制剂,还正与奥里昂(Orion)公司合作开发抗帕金森氏病药阿扑吗啡冻干速溶片。
1.1.2微粒载体技术
美国富滋技术(FuiszTechnologies)公司采用闪释给药(Flashdose)技术开发布洛芬、对乙酚基酚、喹诺酮类抗生素、止吐药和中枢神经系统药速溶于口腔内的新制剂。
此技术以剪切成型(Shearform)的糖类、多糖类基质或其它载体初结晶,与药物等添加物混合形成可压性微粒后直接压片。
采用微粒载体可克服小剂量药物混合不匀、大剂量药物流动性和可压性差的缺点,且可以较低的压力直接压片。
1.1.3药物预处理
将药物先用水分散性粘合剂混合包裹后与纤维素类溶胀剂。
易溶性多醇类和水溶性稀释剂混匀直接压片,因采用崩解性能很好的交联羧甲基纤维素钠和易溶的甘露醇为辅料,片剂一接触唾液即溶,尤其适于幼婴儿服药。
西玛(Cima)公司采用微囊包裹药物,添加甘露醇、山梨醇等易溶辅料制成口服释药系统,品名为OraSolv,片剂不需咀嚼或服用水即可快速溶于口内。
该公司正在为一些大制药公司开发口服速溶制剂,如为葛兰素-威尔康公司开发处方药和OTC市场的OraSolv制剂,为齐内卡(Zeneca)公司开发的抗偏头痛药佐米坦(Zolmitiripan)速溶片已在欧盟申请上市。
1.1.4分散片
分散片置水中迅速崩解成均匀的混悬液,由于其服用方便、吸收快和生物利用度高等特点,日益受人关注。
BP1980、1988、1995,1998和1999年版均收载了阿司匹林、复方阿司匹林和复方磺胺甲噁唑分散片,国外已上市的药物品种有那可汀、阿昔洛韦和拉莫三嗪等10余个品种。
国内已批准的药物品种有10多个。
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1.1.5自乳化释药系统(SEDDS)/自微乳化释药系统(SMEDDS)
此种制剂是将药物与油、表面活性剂、辅助表面活性剂(Cosurfactant)混合制成。
近年来,研究人员将此技术应用于药物制剂,亲脂性药物溶于油溶液中口服后可在胃内乳化。
1.2缓、控释制剂
1996年世界释药系统市场估计为228亿美元,其中口服控释制剂为103亿美元,几乎占一半。
1996年口服控释制剂销售领先的产品为Prilose(奥美拉唑)30亿美元、ProcardiaXL(硝苯地平10亿美元、CardizemCD(地尔硫卓)8亿美元和Trental(己酮可可碱)5.04亿美元。
近年国外上市的缓、控释制剂品种有维拉帕米择时控释渗透泵片、双嘧达莫缓释胶囊、毗格他尼缓释胶囊、盐酸阿夫唑嗪缓释片、盐酸坦苏嗪缓释胶囊、日服一次的素普生控释片、柳氮磺胺毗院缓释片、布地奈德控释胶囊、酒石酸苯甲曲秦缓释胶囊、兰素拉唑缓释胶囊、吲达帕胺缓释片、尼索地平缓释片、盐酸氢吗啡酮控释胶囊、盐酸曲马朵缓释胶囊、盐酸文拉法星控释胶囊、盐酸安非他酮缓释片、帕罗西汀控释制剂、奥昔布宁渗透泵片、复方非洛地平(马来酸依那普利)控释片、复方马来酸地尔硫卓(马来酸依那普利)控释片、复方盐酸维拉帕米(群多普利)控释片和复方氛雷他定(伪麻黄碱)控释片等。
我国在70年代和80年代初开始研究口服缓释、控释制剂。
近年来,无论是进行研制的单位数量,还是涉及的药物品种制剂类型都不断增多和扩大,近年批准的药物品种有30余个。
择时释药系统系根据时辰动力学(Chronopharmacokinetics)原理,定时定量释出有效治疗剂的药物,日益引起人们的关注。
文献报道该系统的其他名称还有脉冲释药(PlusedRelease)、定时钟(TimeClock)、闹钟(AlarmClock)和控制突释系统(ControlledExplosionSystems)等。
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临床实践表明,许多常见病(如哮喘和关节炎等)发病呈近似昼夜变动,心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦是可预测的波动。
例如,哮喘在睡眠期间发作是活动期间的100多倍,通常近似昼夜节律变动,最佳给药时间是清晨4点。
高血压病人开始醒来时体内儿茶酚胺浓度增大,在最初几小时内病人最可能出问题。
因此,最佳给药时间是清晨3点左右。
过敏性鼻炎、关节炎、偏头痛、中国医药资讯网WWW.YY2000.COM消化道疾病、癫痫和癌症等其他常见病发作均呈近似昼夜波动。
择时治疗本身并非是新方法,这可追溯至本世纪60年代,当时已采用早晨给药或改变口服时间使药物不良反应减至最小程度。
近似昼夜变动个体间略有差异,但可预测大多数严重症状的时间。
若个人不能按白日工作夜晚睡眠的常规习惯,节律的起步阶段则不同,如倒班工人。
假如他们每日保持相同的睡眠/清醒周期,仍可进行择时治疗。
为适应择时治疗的需要,近年来研人员开发了多种类型的新释药系统。
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已上市的口服缓、控释制剂在较长的一段时间内较普遍制剂或多或少地维持了均匀的血药浓度,保证了缓释或药物的长效。
在治疗期间需反复用药的某些药物,使用缓、控释制剂可造成疗效降低和副作用增大。
尤其是受"首过效应"大量代谢降解的药物(如左旋多巴和丙氧芬),缓释会造成降解量增大,继而药物生物利用度降低。
此外,药物与受体相互作用长期刺激使之灭活,产生耐受性,从而降低疗效,如硝酸酯类药物。
而且,如上文所述一些疾病发作近似昼夜波动,择时释药系统可选择重要时刻释出有效治疗剂量的药物(图1)。
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如上所述,药物制剂须能在预定的时间内快速释出药物、保证疗效,而减少日服次数。
因而,控释制剂开发观念发生转变-重点从按零级释药的控释剂型转向择时释药。
赛尔(Searle)公司与阿尔扎(Alza)公司合作,采用渗透泵片新技术制成的维拉帕米择时释药系统已上市。
伊兰、(Poli)、赛利克斯(Therics)和赞邦(Zambon)等公司亦正开发择时控释制剂。
国内有的单位正在此领域进行探索。
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2吸入剂
1996年吸入剂市场约为73亿美元,其产品为经口或鼻腔吸入制剂,包括采用各种新颖释药装置的水混悬液,溶液和干粉制剂等。
根据蒙特利尔条约将禁止使用氯氟烷抛射剂,美国自1996年1月起禁止使用它。
由于定量吸入剂(MDI)使用方便、价廉有效,对公众的医疗保健至关重要,其含氯氟烷的产品可望暂时除外。
然而,来自140个蒙特利尔条约国的专家组已提出至2005年全面禁止使用氯氟烷抛射剂。
为达此目的,美国FDA提出将吸入剂分为两种治疗型制剂:
MDIβ-激动剂和吸入皮质激素类药物,每类先在1个产品中逐渐停止使用氯氟烷,尔后推广至全部产品。
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不少国外公司已开发了新给药器具及无氯氟烷抛射剂,经毒性试验批准的无氯氟烷抛射剂有HFA-134a和HFA-227。
已上市无氯氟烷的沙丁胺醇MDI商品名有Airomir(3M公司)、Saltanol(葛兰素-威尔康公司)和ProventilHFA(先灵-普劳公司)等,全世界现已有8种含氢氟烷的新吸入剂,更多的亦快要上市。
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定量吸入剂主导了当前世界哮喘吸入剂市场,使用的病人逾80%(约7000万人)。
估计1年使用4亿罐,预测至2000年1年增至8亿罐。
主要品种(约70%)含支气管舒张剂沙丁胺醇或糖皮质激素倍他米松,甾体类吸入剂是哮喘市场上单种最大增长的类型。
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美国FDA已批准塞普拉柯(Sepracot)公司第1个沙丁胺醇单一异构体左沙丁胺醇吸入剂,商品名Xopenex。
此新产品被批准为喷雾器使用的吸入溶液,用于治疗和预防哮喘病人的支气管痉挛。
Xopenex适用于12岁及其以上病人用药,但塞普拉柯公司正推广适用于2岁以上病人。
舒喘宁用于2岁以上病人。
然而,Xopenex是目前市场上适用于预防和治疗唯一快速作用的支气管舒张药。
从沙丁胺醇消旋体去除(S)-异构体,因(R)-异构体(左沙丁胺醇)对治疗哮喘有特异的作用,故药物作用更强。
其(S)-异构体无益作用,且干扰了(R)-异构体总的疗效。
Xopenex作持续时间长达8小时,可1日三次给药,而沙丁胺醇需1日四次用药。
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美国爱罗金(AeroGen)公司欲扮演肺部释药的重要角色,它拥有新颖的液体气雾剂专利技术:
小巧、轻便和无抛射剂雾化液体的气雾剂。
此电子控制液体气雾剂给药器被开发成两种特殊的产品,用于释放生物技术新药和呼吸系统老药。
AeroDose为单剂或多剂液体吸入剂,用于肺部释放一系列呼吸系统药物、蛋白质和肽类药物。
藉此系统,爱罗金公司保持雾化药物在呼吸范围内逾80%,保证其在下呼吸道或肺深部沉积。
由于其气雾剂质优和容易使用,使呼吸系统药物可有效地替代目前的含抛射剂定量吸入剂。
释放大分子药物优于其他肺部释药新技术(如干粉吸入剂):
降低单位剂量费用、提高剂量重现性和蛋白质稳定性。
AeroNeb为无噪音、轻便和易携带的喷雾剂,可稳定喷散释出大小一致的小药滴。
去年4月,美国FDA批准了此给药器具,将由爱罗金公司自己销售来替代大容量掀压器系统。
目前正处于前期产品,今春在美国上市。
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在爱罗金公司的两个产品中,拥有较大市场的是AeroDose吸入剂。
已与制药公司签订了一些合作协议。
正在研究的吸入剂供潜在应用于FDA批准的抗哮喘药、注射给药的蛋白质和肽类药物(如胰岛素和降钙素)和基因治疗。
正在约翰-霍普金斯医疗中心进行胰岛素肺部释药可行性研究,可望不久可获得其他蛋白质药物的临床数据。
还正在研究此吸入剂可能替代抛射剂驱动的定量吸入剂(用于释放吸入性呼吸系统药物治疗哮喘和肺部慢性梗阻性疾病)。
小分子药物(如吗啡)是用AeroDose全身性释药其他可能的目标。
美国杜拉公司开发了肺部干粉吸入系统Spiros,并采用相同的核心技术正在研制3种Spiros干粉释放系统;30剂盒式;16剂泡罩碟式释药系统和专为生物技术产品(如肽类和蛋白质类物)设计的单剂给药系统。
该系统采用分散干粉的电池动力呼吸触动的推进器,将均匀的药物剂量释至肺部而与病人吸力大小无关。
杜拉公司计划将30剂盒式沙丁胺醇、30剂盒式倍氯米松和异丙托澳按泡罩碟式制剂陆续申请上市。
美国专长于将大分子药物释至肺部的吸入治疗系统公司应用大分子药物干粉制剂以提高药物稳定性和疗效,可像气雾剂那样强药物深深释至肺部以达到全身性吸收。
已进行的临床前工作显示,促卵泡激素(用于女性不育症)、肝素(预防深部静脉血栓)、α-干扰素(治疗肝炎)、β-干扰素(治疗多发性硬化病)均可通过肺部吸收良好。
吸入治疗系统公司5个产品进入临床试验,进展最快的是与辉瑞公司合作开发将胰岛素释至肺部(表4)。
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表4吸入治疗系统公司研究与开发的系统产品
药名
潜在应用
合作者
进展
全身性释药
胰岛素
α1蛋白酶抑制剂
未公开
鲑鱼降钙素
α-干扰素
β-干扰素
促卵泡激素
肝素
糖尿病
α1蛋白酶缺陷
骨质疏松
骨质疏松、变形性骨炎,
高钙血
乙型、丙型肝炎
多发性硬化病
女性不育症
术前、术后预防血栓
辉瑞
Centeon
阿尔扎
—
—
—
—
—
III期临床
II期临床
I期临床
I期临床
可行性研究
可行性研究
可行性研究
可行性研究
局部释药(治疗肺部疾病)
白介素1r
抗胰蛋白酶α1
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哮喘
肺气肿、囊性纤维性
Imnunex
未公开
I/II期临床
临床前
阿拉迪姆(Aradigm)公司拥有多件涉及肺部释药技术的美国专利,覆盖在吸入启动系统中控制胰岛素释出的方法(US5,392,768),涉及自标准定量气雾剂罐内最佳化释药的SmartMist哮喘治疗系统(US5,394,866),涉及自微剂量指示器(MDI)气雾剂罐内最佳化释药的方法(US5,392,768)和AERx肺部胰岛素释放系统"控制呼吸"技术(US5,672,581)。
最后一项技术正处于早期临床试验阶段。
近年来,国内成功地开发了不需抛射剂的新型吸入剂-粉雾剂,已批准的药物有硫酸沙丁胺醇和丙酸倍氯米松等粉雾剂。
2.1口腔吸入剂
吸入剂市场中几乎一半是呼吸道甾体类药物产品,其总值为21.97亿美元(表5)。
另一方面,定量吸入剂主导了当前世界哮喘吸入剂市场,使用的病人逾80%(约7000万人)。
估计1年使用4亿罐,预测2000年增至8亿罐/年。
表5 甾体类药物口腔吸入剂市场
药名
商品名
生产厂商
1996年销售额(亿美元)
布地奈德
Pulmicort
Turbuhale
阿斯特拉
7.06
倍氯米松
Beclovent
葛兰素—威尔康
6.11
氟替卡松
Flovent
葛兰素—威尔康
3.10
曲安西龙
Azmacort
RPR
2.65
倍氯米松
Vanceril
先灵—普劳
1.52
氟尼缩松
Aerobid,Aerobid-M
福雷斯特(Forest)
1.46
地塞米松
DexacortRespihale
梅德瓦(Medeva)
0.07
总计
21.97
2.2鼻腔吸入剂
1996年,世界甾体类药物鼻腔吸入剂销售总额为10.39亿美元(表6)。
近年来,随着新上市的鼻腔吸入剂不断增多其市场将不断扩大。
新产品中含主药成分有降钙素、氟尼缩松、异丙托溴铵、盐酸左卡巴斯汀、奈多罗米、烟碱、夫沙芬净、富马酸莫米松、曲安缩松、舒马坦、甲磺酸二氢麦角碱和甲氧普胺等。
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表6 甾体类药物口腔吸入剂市场
药名
商品名
生产厂商
1996年销售额(亿美元)
氟替卡松
FlonacNasal
葛兰素—威尔康
2.85
倍氯米松
BeconaseAQNasal
BeconaseAerosol
葛兰素—威尔康
葛兰素—威尔康
2.30
倍氯米松
Vancenase
先灵—普劳
2.28
布地奈德
Rhinocort
阿斯特拉
1.59
曲安西龙
VasacortAQNasal
VasacortNasalInhaler
RPR
1.05
氟尼缩松
Nasalide,Nasarel
罗氏/杜拉(Dura)
0.25
地塞米松
DexacortforNasalInhalation
梅德瓦
0.07
总计
10.39
近年来,国内批准的鼻腔喷雾剂有盐酸左卡巴斯汀等。
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3外用制剂
3.1透皮制剂中国医药资讯网WWW.YY2000.COM
目前,世界透皮制剂市场主要由贴膏和凝胶剂组成,大多用于激素替代治疗(治疗绝经期综合症、骨质疏松和性腺机能减退)、心血管疾病(高血压和心绞痛)和中枢神经系统疾病(戒烟、晕动症和疼痛/炎症)。
1996年,。
世界透皮释药系统总销售额约为25亿美元。
至2000年,透皮制剂市场可望达到53亿美元。
近年上市的透皮制剂新品种有周效雌二醇透皮释贴膏、雌二醇屈孕酮)贴膏复合包装制剂、雌二醇凝胶剂、硝酸异山梨酯透皮喷雾剂和复方左炔诺孕酮(雌二醇)透皮控释贴膏等。
美国FDA已批准恩多制药(EndPharmaceutical)公司的5%利多卡因贴膏,用于治疗疱疹后神经痛引起的疼痛。
恩多公司自欣德保健(HindHealthCare)公司获得Lidoderm美国市场此贴膏将由帝国制药公司生产。
它通过将利多卡因释入表皮和皮层内达到皮肤镇痛,此镇可减少受损神经的疼痛,而无完全丧失感觉或麻木(利多卡因较弱局部麻醉皮肤表面,但不渗入神经)。
某些病人1日需几片Lidoderm贴片,而其他人只用1片即可维持较长时间。
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阿根廷贝塔(Beta)公司上市了非甾体消炎药双氯芬酸二乙胺透皮贴膏,商品名为OXASAT用于解除骨骼肌和其他炎症有关的疾病。
此产品是英国埃塞卡尔一霍尔丁斯(EthicalHolding)南美分公司为贝塔公司开发的,其正在寻找此贴膏的其他市场许可者。
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