抗血小板药物基因多态性与出血的关系解析.docx
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抗血小板药物基因多态性与出血的关系解析.docx
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抗血小板药物基因多态性与出血的关系解析
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抗血小板药物基因多态性与出血的关系
袁晋青张佳慧
经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous
coronary
intervention,PCI)与抗血小板药物的发展,尤其是阿司匹林联合P2Y。
:
受体拮抗剂的应用,使急性冠状动脉综合征(acute
coronary
syndrome,ACS)及PCI
患者的缺血事件显著降低,但出血发生率相应增加,
导致预后不良。
近年来,有关遗传基因在出血高危患者发病机制中的作用,以及通过基因检测提高对出血风险的预测水平,已成为国内外学者研究的热点。
本文重点讨论遗传基因对PCI术后双联抗血小板患者出血的影响及预测价值。
一、出血的发生率及危害
关于PCI围手术期出血的发生率报道不一,从2.2%~14%不等,病情越重出血率越高。
出血与ACS及PCI患者病残率及死亡率的增加密切相关。
随着GUSTO分级出血严重程度的增加,30d和6个
月病死率均不断增加。
出血事件所引发的贫血、输血率增加和停止抗栓治疗,均导致近、远期病死率增
加。
ACUITY试验显示严重出血与远期(1年)死亡风险增高显著相关…。
回顾性分析显示,输血是院内与1年病死率的独立预测因子,ACS患者接受输血将导致30d死亡风险增加近4倍旧J。
二、出血危险的预测
鉴于出血所引发的严重危害,在PCI术后双联抗血小板期间,识别出血高危患者,并建立危险分层
和有效的预测方法是预防出血的基础。
虽然与出血相关的临床危险因素明确,但由于出血是多种因素共同作用所致且难以预测。
以往单一或2种方法的预测能力极为有限,而联合几种预测方法能更为可靠地识别高危患者,可靠识别高危患者是预防出血的关键。
目前临床用于出血风险评估的方法主要包括4个方面:
即出血风险评分、遗传学分析、血小板功能检测和止血试验。
DOI:
10.3760/cma.j.issn.0253-3758,2016.02.003基金项目:
国家自然科学基金(81470486)
作者单位:
100037中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院心内科
通信作者:
袁晋青,Email:
jqyuan29007@sina.com
.专题笔谈.
CRUSADE评分是用于评估ACS和PCI术后患者院内出血风险的主要工具,包括入院时的8项基线指标:
性别、糖尿病史、血管病史、心率、收缩压、慢性心力衰竭体征、基线血细胞比容和肌酐清除率”1。
然而CRUSADE评分也有不足之处,仅使用基线指标评估出血风险,并未包括住院后的治疗因素。
源于ACUITY研究和HORIZONS-AMI研究的
ACUITY出血评分包括6项基线指标[女性、高龄、
血肌酐升高、白细胞计数、贫血、非ST段抬高心肌梗
死或sT段抬高心肌梗死(STEMI)]和1项治疗因素
(使用肝素和糖蛋白IIb/ma受体抑制剂而非比伐芦定)。
4J。
然而,ACUITY评分尚未在独立人群中得以验证,而桡动脉路径、小剂量肝素、比伐芦定的使用、强效P2Y。
:
受体拮抗剂的应用等临床因素均会改变该评分的预测价值。
CRUSADE评分和ACUITY出血评分是用于评估ACS和PCI术后患者院内出血风险的主要工具。
尽管上述2种评分方法存在某些局限性,但对ACS患者PCI术后出血均有一定的预测价值,其中CRUSADE评分的识别力更好。
2015年欧洲心脏病学会非ST段抬高型ACS指南推荐可考虑应用CRUSADE评分评估冠状动脉造影患者的出血风险呤J。
除风险评分外,近年来相关研究表明,通过血小板功能仪可检测双联抗血小板患者残余血小板反应性,血小板反应性降低即血小板低反应性与更高出血风险有相关性,为独立危险因素。
其中VerifyNow
P2Y,:
、VASP
PRI和光学比浊法对出血预测更有价
值,国内Zhang等∞o对血栓弹力图的研究发现二磷酸腺苷(ADP)抑制率也与出血风险相关。
但上述各种血小板功能检测方法所发现的血小板低反应性与出血的相关性强度不同,研究结果差异明显,甚至完全相反。
总体而言,血小板功能检测对出血的预测价值十分有限。
其原因可能与相关研究所入选患者的PCI指征、临床特征、采血时间点和定义标准不同有关。
未来尚需设计更为严谨的临床试验和采血时间以验证血小板功能检测对出血的预测价值。
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三、出血的遗传因素
除传统的出血危险因素外,在PCI术后双联抗血小板期间,遗传因素尤其是基因多态性对出血的
影响及预测价值成为研究的热点。
相关研究发现遗
传基因通过影响P2Y,:
受体拮抗剂的吸收、氧化、代谢及药物的生物利用度,从而导致出血风险增高。
1.氯吡格雷:
细胞色素P4502C19(CYP2C19)基因在氯吡格雷的代谢转化过程中发挥关键作用。
CYP2C19木17功能获得等位基因通过增加氯吡格雷活性代谢产物的生物利用度而降低血小板反应性。
而CYP2C19木2和木3功能缺失等位基因则通过影响酶的功能使代谢产物的活性降低,导致血小板高反应性。
对于服用氯吡格雷的患者,以高加索人群为受试者的前瞻性研究均显示,携带CYP2C19
:
Ic
17等位基因者,无论杂合子(D尺=1.85,95%CI
1.19—2.86,P=0.006),还是纯合子(OR=3.41,95%C/1.42~8.17,P=0.006)均与出血风险增高显著相关,为小出血或严重出血的独立预测因
素【7-9]。
PLATO研究结果表明,服用氯吡格雷的患
者中,与只携带野生型等位基因者相比,携带
CYP2C19,Ic
17等位基因者出血事件明显更高
(10.8%比8.7%,P=0.022)¨…。
但2项以亚洲人群(中国与韩国)为受试者的研究均未发现
CYP2C19木17与出血存在相关性∞,¨J。
原因在于
种族差异,相比高加索人群CYP2C19冰17携带率
15%一41%,亚洲人群CYP2C19木17等位基因携带
率极低(1.6%~2.4%)。
另有研究根据CYP2C19木2,宰3和丰17的携带情况将受试者按P2Y,:
受体拮抗剂代谢速度进行分组,仅在POPULAR研究结果显示快代谢型与出血显著相关¨2|,大部分研究均未发现各代谢组出血发生率存在明显差异。
ABCBl基因编码肠上皮细胞中的药物转运体
P.糖蛋白,在氯吡格雷的吸收过程中发挥重要作用。
ABCBl基因多态性位点C3435T已证实能减弱肠上
皮药物转运体的功能,因此推测其可以增加氯吡格雷的吸收而引发出血。
国内Zhang等旧1的一项前瞻性研究发现ABCBlC3435T位点携带可以增加STEMI患者PCI术后大出血风险,同时发现ABCBl基因中另一个多态性位点rs7779562携带者出血风
险显著降低。
然而,目前关于ABCBl基因多态性位
点与出血相关性的研究结论并不一致,PLATO研究遗传学亚组分析结果显示氯吡格雷组C3435T与出血无相关性¨…。
P2RY,:
基因编码血小板膜蛋白P2Y。
:
受体,在
ADP诱导的血小板活化、聚集,信号传导过程中具
有关键作用。
氯吡格雷通过阻断P2Y。
:
受体发挥抗
血小板作用。
Fontana等¨纠首次将P2RY,2基因上完
全连锁的4个多态性位点rs2046934、rsl0935838、
rs5853517和rs6809699命名为H2单倍型,而没有上述变异的称为H1单倍型。
目前已有研究证实,H2/H2单倍型纯合子患者对氯吡格雷具有高反应
性【14];在使用坎格雷洛(cangrelor)之后出现血小板
抑制率明显增高¨5|。
上述结论均提示H2单倍型
携带者出血风险可能增高。
国内Zhang等¨钊研究
发现,STEMI患者PCI术后接受氯吡格雷治疗者,H2单倍型中的一个多态性位点rs6809699是大出血的独立预测因子。
PONl是氯吡格雷肝脏活化过程的限速酶,研究发现Q192R多态性位点与更为有效的氯吡格雷生物活化相关。
目前关于PONl基因多态性与出血相关性研究尚无一致结论。
Bouman等017]对1982例高加索人群的研究显示,在12个月随访期,RRl92纯合子
大出血发生率显著高于QQl92纯合子。
Kang等¨驯在538例中国患者的6个月随访结果显示:
R192携
带与出血风险降低显著相关,而L55M携带者出血风险增高。
但国内Tang等¨引对670例中国人群的研究未发现PoNl基因与出血有相关性。
2.普拉格雷和替格瑞洛:
目前对于普拉格雷和替格瑞洛基因多态性与出血关系的研究较少。
CYP2C19基因在普拉格雷代谢转化过程中发挥的
作用与氯吡格雷类似。
Guisset等Ⅲ1结果显示,对于服用普拉格雷的患者,高加索人群中CYP2C19木17等位基因携带者出血风险显著高于非携带者(23%比11%,OR=2.5,95%CI:
1.2~5.4,P=0.02);但目前尚无亚洲人群的相关研究数据。
PLATO研究结果表明,服用替格瑞洛的患者,出血风险与CYP2C19基因多态性无关¨…。
ABCBl基因在普拉格雷和替格瑞洛的吸收过
程中同样发挥重要作用。
然而,PLATO研究遗传学亚组分析结果显示,服用替格瑞洛的患者是否携带C3435T与出血无相关性¨…。
近期研究者对PLATO入组人群进行的GWAS研究结果显示,尚未发现任何替格瑞洛代谢相关的基因多态性位点与出血具有显著关联性旧“。
总之,遗传因素对出血的影响在国内外人群显
著不同,存在明显地域种族差异。
在高加索人群的
研究均显示携带CYP2C19牵17等位基因与出血风险增高显著相关,是出血独立预测因素;而亚洲人
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群,包括中国人因CYP2C19卑17携带率极低,故相
关研究均未发现CYP2C19水17与出血存在相关性。
国内有限的研究表明ABCBl基因多态性和P2RY,:
基因多态性是影响中国人出血的主要遗传因素。
目前,基因多态性并非出血的强预测因素,也无资料显示基因型和出血间存在直接相关性。
尽管如
此,基因多态性仍可作为重要的出血危险因素之一,与其他预测工具联合应用有可能提高对出血的预测价值。
未来双联抗血小板发生出血的遗传机制以及遗传基因对出血的预测价值仍需进一步研究论证。
综上所述,PCI术后双联抗血小板所引发的出血为多因素所致,对于个体患者临床也难以精确预
测。
未来的研究方向应集中于多项危险因素的联合评估,如血小板功能检测、基因多态性和患者相关危险因素,以提高对出血的预测价值。
在临床实践中,
通过结合患者特征、血小板功能检测和基因多态性,
识别最高危出血患者,并制定个体化治疗方案将有
助于预防出血并发症。
参
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(本文编辑:
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