甘草酸二铵注射液工艺规程.docx
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甘草酸二铵注射液工艺规程.docx
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甘草酸二铵注射液工艺规程
文件名称
甘草酸二铵注射液工艺规程
文件编号
YL•J03-21-036
替代文件编号
————
起草人
起草日期
年月日
审核人
审核日期
年月日
批准人
批准日期
年月日
执行日期
年月日
颁发部门
质量管理部
版本号
印数
份
分发单位
存
档
质量
管
理部
生
产
部
医学支持部
工
程
部
供
应
部
新品开发部
行政人事部
销
售
部
财
务
部
分发数量
目的
制定甘草酸二铵注射液工艺规程,使其在生产过程中有法可依,确保产品质量的稳定。
范围
本公司甘草酸二铵注射液的生产。
责任
生产部、质管部负责落实执行。
内容
1产品概述:
1.1产品名称
1.1.1通用名称甘草酸二铵注射液
1.1.2汉语拼音名称GancaosuanEr′anZhusheye
1.1.3英文名DianmmoniumGlycyrrhizinateInjection
本品为甘草酸二铵的灭菌水溶液。
含甘草酸二铵(C42H68N2O16)应为标示量的90.0%-110.0%。
1.2性状本品为无色澄明液体。
1.3剂型小容量注射剂。
1.4药理毒理本品是中药甘草有效成分的提取物,具有一定的抗炎、保护肝细胞及改善肝功能的作用。
药理实验证明,小鼠口服能减轻因四氯化钠、硫代乙酰胺和D-氨基半乳酸引起的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高。
还能减轻D-氨基半乳酸对肝脏的损伤和改善免疫因子对肝脏的慢性损伤。
1.5适应症本品用于伴有丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高的急慢病毒性肝炎。
1.6用法用量静脉滴注,一次150mg,再以10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢滴注,一日1次。
1.7注意事项
1.7.1本品未经稀释不得进行注射。
1.7.2治疗过程中应定期检测血压,血清钾、钠浓度,如出现高血压,血钠潴留、低血钾等情况应停药或适当减量。
1.8批准文号
1.9规格10ml:
50mg/支、20ml:
150mg/支
1.10贮藏密封,在干燥处保存。
1.11有效期24个月
2生产工艺流程图
十万级万级百级
3处方和依据
3.1标准处方
3.1.1规格:
10ml:
50mg
甘草酸二铵50.0g
氢氧化钠(3mol/L)适量
注射用水加至10000ml
3.1.2规格:
20ml:
150mg
甘草酸二铵150.0g
氢氧化钠(3mol/L)适量
注射用水加至20000ml
3.2制剂处方
3.2.1规格:
10ml:
50mg
甘草酸二铵1250.0g
氢氧化钠(3mol/L)适量
注射用水加至250000ml
3.2.2规格:
20ml:
150mg
甘草酸二铵1875.0g
氢氧化钠(3mol/L)适量
注射用水加至250000ml
3.3处方依据
国家食品、药品监督管理局标准标准编号:
YBH10642005以及针剂车间配液罐和联动线的生产能力
4操作过程及工艺条件
4.1称量
在称量间,称取处方要求的甘草酸二铵,将其装入已除菌、除热原的干燥容器中。
4.2配液
4.2.1操作过程
4.2.1.1将甘草酸二铵以适量30℃以下的注射用水溶解,用真空将其吸入配液罐中,定容至处方要求的体积,然后用3mol/L氢氧化钠或3mol/L盐酸调节PH值,搅拌均匀。
请验。
投料处方
计划灌装数(支)×成品标示量(50mg:
10ml)或(150mg:
20ml)
原料实际用量=
原料实际含量
加注射用水量(ml)至=计划灌装支数×每支装量(10ml或20ml)
4.2.1.2质管部取样检验,合格后转入下道工序。
4.2.1.3万级背景的百级层流罩下,将夹有0.22um微孔滤膜的二个圆盘滤器安装调试完毕,将药液依次过圆盘滤器,收集滤液备用,将过滤后的药液放在0~4℃冰柜中保存。
4.2.2工艺条件见3.3.2.
4.2.3注意见3.3.3.
4.3灌装、加塞、压盖岗
4.3.1操作过程
4.3.1.1灌装、加塞
安装灌装管路后,接上药液流通软管,调好灌装器,按2005年版药典附录IB注射剂装量检查法检查,每支装量,要求10ml规格控制在10.2-10.5ml,20ml规格控制在20.2-20.6ml。
合格后,开始操作。
前12支经QA检查澄明度、装量合格后,连续操作,转入压盖岗位。
4.3.1.2压盖
本品使用铝盖为免洗铝盖,将经检验合格的铝盖在外清室除去外包装后,用消毒剂擦拭内包装外壁,用周转车传入使用岗位即可。
将铝盖缓慢倒入理盖器内,调试压盖机,开始操作。
前12支经操作工检查外观合格后,连续操作。
本岗位的合格标准为:
压盖严密(用三指力旋动,应不松动),压盖外观不应有压歪、皱褶、项链的情况。
4.3.1.3将已压完盖的西林瓶放入专用盘中,放好标签,注明品名、批号、灌封日期,全批操作结束后,送入下道工序。
4.3.2工艺条件
4.3.2.1配液在洁净度万级下进行操作,轧盖在洁净度十万级下进行操作,除菌过滤、胶塞出料、灌装在万级环境局部百级下操作,室内温度18-26℃,相对湿度45-65%。
4.3.2.2本岗位所用各种设备、仪器必须处于完好状态.
4.3.3注意
4.3.3.1药液过滤前,要仔细检查0.22μm的微孔滤膜是否完好,应该做起泡点实验,确认合格后,方可进行过滤。
0.22μm的微孔滤膜的起泡点压力为:
≥0.35MPa.
4.3.3.2过滤结束后,要认真检查微孔滤膜是否完好,并做起泡点实验.
4.3.3.3配制后的药液3小时内过滤、除菌,之后在0~4℃冰柜中保存,从冰柜中取出后4小时内灌装、加塞、压盖完毕,如果有剩余药液再次灌封时,药液需重新过滤。
4.3.3.4灌装、加塞、压盖过程中,20分钟抽查一次装量,并随时观察加塞压盖质量。
4.3.3.5调PH值所用的盐酸、氢氧化钠、消毒用的酒精,清场时用的各种消毒剂等,班长保管,固定位置摆放,附近没有火源。
操作时要戴好防护用具,严格按操作程序去做,注意安全。
4.3.3.6配液使用新鲜注射用水,或者是制备后4小时内灭菌,24小时内使用。
质量符合本企业《注射用水质量标准》[YL·J01-09-003]。
4.3.3.7灭菌后的容器具24小时内使用。
4.3.3.8甲醛薰蒸8小时后,开启空气净化系统,排除剩余气体。
每班后用臭氧进行空气消毒。
4.3.3.9配液过程中的计算和投料必须双人复核,无误后,方可按规定投料。
4.4洗瓶岗
4.4.1操作过程
4.4.1.1将检验合格的西林瓶除去大纸箱,将小盒西林瓶整齐摆放在装瓶周转盘中,经气闸室送入洗瓶间,在超声波洗瓶机上用纯化水、注射用水清洗,用压缩空气间隔吹洗至合格,然后沿轨道进入灭菌烘干机。
灭菌除热原温度:
350℃,时间:
5分钟
4.4.2工艺条件
4.4.2.1洗瓶需洁净度十万级,干燥灭菌需洁净度百级。
4.4.2.2超声波洗瓶机,灭菌烘干机运转正常.
4.4.2.3洗瓶用水符合本企业《纯化水质量标准》[YL·J01-09-002];《注射用水质量标准》[YL·J01-09-003]。
4.4.3注意
4.4.3.1洗瓶过程中,要经常检查洗瓶用水的澄明度,不合格不得使用.
4.4.3.2西林瓶清洗后4小时内灭菌、除热原,灭菌除热原后在百级保护下8小时之内用完,超过时间要重新清洗灭菌.
4.4.3.3每隔20分钟,专人检查洗瓶机显示屏的温度并记录。
4.5胶塞处理岗
4.5.1操作过程
4.5.1.1将检验合格的胶塞在外清室除去外包装,经气闸室送入胶塞清洗室,在胶塞清洗机中注射用水清洗一遍,5分钟/遍,注射用水喷淋5
分钟,沥水5分钟,然后进行纯蒸汽灭菌。
灭菌温度为121℃,30分钟。
4.5.2工艺条件
4.5.2.1在洁净度十万级条件下进行。
4.5.2.2胶塞清洗机运转正常。
4.5.2.3洗胶塞用水符合本企业《纯化水质量标准》[YL·J01-09-002],《注射用水质量标准》[YL·J01-09-003]。
4.5.3注意
胶塞清洗后应立即转入灭菌程序,超过1小时要重新清洗,灭菌后的胶塞在24小时之内使用完毕。
4.6灌封后半成品转入中转站。
4.7灯检
4.7.1操作过程
4.7.1.1在中转岗,双方交接灭菌后的半成品,核对品名、批号、数量,并签字。
4.7.1.2检查方法及时限
取半成品3支,擦净西林瓶外壁污痕,集中放置。
检查时连续操作,于伞棚边缘处,手持西林瓶颈部使药液轻轻翻转,用目检视。
4.7.2判断标准
按以上方法检查,未发现有异物者作合格论。
同时,检查压盖情况不得有松动、压歪、皱褶、项链的情况。
可见异物
是指存在于注射剂中,在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质,其粒径或长度通常大于50um。
4.7.3该批灯检结束后,班长清查合格品数量,不合格品数量,固定位置摆放。
4.7.4质管部抽检灯检后的半成品澄明度、装量、外观质量,合格后转入中转站。
4.7.5不合格品交予中转岗,放在不合格品存放室。
4.7.6工艺条件
4.7.6.1光源
采用日光灯。
光照度1000-1500lx;用目检视。
4.7.6.2式样
采用伞棚式装置,两面使用。
4.7.6.3背景
用不反光黑色。
在右侧和底部为不反光白色(供检查有色物质)
4.7.6.4距离
供试品至人眼距离为20-25cm。
4.7.6.5检查人员视力
远距离和近距离视力测验,均为4.9或4.9以上(不包括矫正后视力)。
4.7.7注意
4.7.7.1每周用仪器检查一次伞棚照度.
4.7.7.2每年检查灯检人员视力.
4.7.7.3待包装半成品应轻拿轻放,防止炸裂碎瓶,如发现有炸裂、碎瓶,应立即剔出,并将其余药品用擦布擦干。
4.7.7.4本岗属产品把关岗位,员工工作时一定要认真仔细,一丝不苟,确保产品澄明度及外观符合质量标准.
4.8包装岗
4.9制水岗
本岗操作过程及工艺条件按《纯化水工艺规程》[YL·J03-21-007];《注射用水工艺规程》[YL·J03-21-008]执行。
5生产过程中工艺监控点、质量控制点
5.1工艺监控点
岗位
序号
工艺监控点
频次
制水岗位
1
定时监测
每天
2
生产原始记录填写及时准确。
每天
原料称量
3
外包装应完好。
每批
4
有合格报告单。
每批
5
重量称量准确,执行双人复核制度。
每批
6
称量用容器干燥,无热源。
每批
7
生产记录填写及时准确。
每天
配料
8
水温在30℃以下,符合中间药液质量标准。
每批
9
调PH值用3mol/L氢氧化钠或3mol/L盐酸。
每批
10
加水量准确,执行双人复核制度。
每批
11
过滤前后做泡点实验。
每批
12
生产原始记录填写及时准确。
每天
洗瓶岗位
13
洗后瓶澄明度符合规定。
每批
14
隧道烘箱灭菌条件:
350℃,5分钟。
每批
15
生产原始记录填写及时准确。
每批
无菌准备岗位
16
除热原用洗液浸泡30分钟以上。
(玻璃制品)
每批
17
除热原用氢氧化钠溶液浸泡2小时以上。
(胶管、不锈钢制品)
每批
18
消毒用75%酒精浸泡30分钟以上。
每批
19
灭菌条件:
121℃,30分钟,0.10Mpa。
每批
20
灭菌后物品24小时内使用。
每批
21
生产原始记录填写及时准确。
每天
洗无菌服岗位
22
无菌服无破损。
每批
23
无菌内衣、无菌外衣分开洗涤。
每批
24
百级、万级无菌服分开洗涤。
每批
25
灭菌条件:
121℃,30分钟,0.10Mpa。
每批
26
生产原始记录填写及时准确。
每批
胶塞处理岗位
27
洗后胶塞水澄明度符合规定
每批
28
胶塞灭菌条件:
121℃,30分钟。
每批
29
生产原始记录填写及时、准确。
每批
30
称量准确无误。
每批
31
剩余胶塞袋口扎严,填写物料结存卡。
每批
32
生产原始记录填写及时准确。
每天
33
空气正压。
每批
灌装加塞压盖岗位
34
空气正压。
每天
35
温度18-26℃;湿度45-65%。
每批
36
每支装量:
不低于10ml/支或20ml/支。
每批
37
压盖外观质量应美观,松动、压歪、皱褶、项链等外观不合格品不允许超过2%。
每批
38
生产原始记录填写及时准确。
每批
灭菌
39
灭菌温度,时间准确。
每批
40
药品保存数量准确无遗失。
每批
41
生产原始记录填写及时准确。
每天
灯检岗位
42
每人抽检40支,不合格品不得超过1支,误检率不超过2.5%。
每批
43
生产原始记录填写及时准确。
每批
贴签喷码岗位
44
小盒批号、流水号、有效期、生产日期准确无误,位置端正、美观、无漏印。
每批
45
瓶签号码清晰,位置端正、美观,无漏印。
每批
46
小盒、标签按规定管理。
每批
47
生产原始记录填写及时准确。
每批
包装岗位
48
大箱印字正确、清楚、无漏印。
每批
49
包装规格准确。
每批
50
小盒、标签、说明书按规定管理。
每批
51
清场符合要求,无混批。
每天
52
生产原始记录填写及时准确。
每批
5.2质量监控点(见下页)
工序
质量控制点
质量控制项目
频次
责任人
执行标准
原料
原料
合格报告单、外观
1次/批
操作人员
有合格报告单
制水
纯化水
电导率
1次/2h
制水人员
≥0.5MΩ.cm(或≤2us)
酸碱度、氯化物
1次/日
制水人员
纯化水质量标准
全项
1次/周
QC人员
纯化水质量标准
注射用水
PH值、氯化物、氨
1次/2h
制水人员
注射用水质量标准
全项
1次/周
QC人员
注射用水质量标准
PH值、氯化物、氨
1次/日
QA人员
注射用水质量标准
澄明度
澄明度:
取本品100ml,白点总数不得超过3个,不得有其它杂质异物。
理瓶
原包装瓶
检验报告单、清洁度
1次/批
操作人员
不得在日光下有明显可见的污痕及异物
洗瓶
隧道烘箱
温度
随时/批
操作人员
不低于350℃,5分钟
洗瓶
洗后瓶
清洁度
随时/批
操作人员
瓶壁应清洁透明,不得有日光下可见的明显污痕;瓶内水应澄明
洗后瓶
清洁度、澄明度
1次/批
QA人员
取洗后瓶100支,瓶壁应清洁透明,不得有污痕;瓶内白点不得超过2个/支,不得检出玻璃屑、纤维、色块杂质和异物,总不合格率≤1%。
配液
原料
合格的报告单
1次/批
操作人员
应有检验合格报告单,与使用的批号相符
配制药液
按投料单进行称量、配液、双人复核
1次/批
操作人员
应符合中间产品内控质量标准
PH值、含量、细菌内毒素等
QC人员
应符合内控质量标准
胶塞处理
原包装胶塞
检验报告单和清洁度
1次/批
操作人员
有合格报告单,在日光下不得有可见异物
处理后胶塞
清洁度
1次/批
QA人员
取最后洗塞水500ml,分别置于3个250ml三角瓶中,3瓶中白点总数不得超过3个,不得有纤维、色块、杂质和异物
灭菌情况
温度、压力
随时/批
操作人员
温度121℃,30分钟,压力0.10Mpa
灌装加塞压盖
烘后瓶
清洁度、干燥程度
随时/批
操作人员
瓶壁应干燥无污痕,瓶内应无异物
清洁度、澄明度
1次/批
QA人员
取烘后瓶50支,每支加纯化水10ml,每支中白点不得超过2个,玻璃屑、纤维、色块、杂质和其他异物总不合格率不得超过1%
灌装、加塞或压盖后半成品
装量
20分钟/次
兼职QA人员
每支装量应≥10ml或20ml,并随时自测
澄明度、装量、外观
1次/批
QA人员
取12支,每支中白点不得超过3个,玻璃屑、纤维、色块、杂质和其他异物不得超过1%,压盖松动、皱褶、项链、压歪者不应超过1%
铝盖
每箱
操作者
有合格报告单,在日光下不得有可见异物
中转
灭菌后半成品
标记、按区存放
1次/批
操作人员
每盘应有明显标记,并按区存放。
灯检
灯检品
抽查澄明度,外观
2小时/批
班组长
抽检每人合格品及不合格品,外观及澄明度均应符合规定
抽查澄明度,外观
1次/批
QA人员
取每人挑选后合格品200支进行检查,外观:
应无压盖松动、压歪、皱褶、项链的产品,外观不合格率≤1%
澄明度:
应无可见异物。
包装
待包装品
每盘标记、灯检者代号、存放区
随时/批
QA人员
每盘均应有标记、灯检者代号,按区存放
每盘
操作人员
印字
批号、内容、字迹
每支
操作人员
瓶签、小盒、大箱上印字应正确、清晰、完整,字体均匀、一致,打印位置适宜,无漏打、模糊和重打
标签
内容、数量、使用记录
每批
班组长及QA人员
每批领、用、销、退数量应准确,销毁应在QA人员的监督下进行
装盒
数量、说明书、标签
2件/人
操作及QA人员
每件取10盒,每盒中均应有说明书、塑托,塑托完整、无污损和破损,数量准确,无少药、裂瓶、漏药现象,每支贴签歪斜不得超过1mm,装盒美观、盒耳平整无翘角
装箱
数量、装箱单、印刷内容、流水号、装箱者姓名
每件
操作及QA人员
每件检查,装盒数量应准确无误,每件100盒或200盒,批号向上;每件1张装箱单,装箱单填写完整、无误、字迹清晰,字向上放在药品上方;合箱装箱单填写完整、无误,字迹清晰,字向上放在药品上方;合箱装箱应在装箱单上标明合箱批号和数量,大箱上也应印上相应批号
打包
外观
每件
操作及QA人员
胶带封合平整、边角整齐、严密、无撕毁,打包松紧适宜,打包带整齐、位置正确
清场
生产现场
每批
操作及QA人员
每批包装完成后检查,破损和印有批号的包装物应全部登记销毁,药品零头由包装班长统一保管,生产现场应无本批任何遗留物,合格后发放清场合格证
6设备一览表、主要设备生产能力
序号
名称
型号
数量
单位
生产能力(容积)
生产厂家
1
抗生素玻璃瓶超声波洗瓶机
KQC300
1
台
100-20瓶/min
哈尔滨制药成套设备厂
2
隧道灭菌烘箱
GMS400
1
台
5400-120瓶/h
哈尔滨制药成套设备厂
3
抗生素瓶多功能水剂装机
DGX6/2-15
1
台
50-300瓶/min
哈尔滨制药成套设备厂
4
八头单刀自动压盖机
KGL300
1
台
50-300瓶/min
哈尔滨制药成套设备厂
5
脉动真空灭菌器
XG·UP-1.2B
1
台
1.2m³
山东新华医疗器械股份有限公司
6
胶塞清洗机
JLXMTC
1
台
10000只/次
哈尔滨北江中药设备厂
7
配液罐
1
个
0.25m³
吉林华通制药设备有限公司
8
二级反渗透装置
1
个
2T/h
江苏宜兴环球水处理设备厂
9
列管式多效蒸馏水机
LD500/5G
1
台
0.5T/h
吉林华通制药机械有限公司
7工艺卫生和环境卫生、劳动保护
7.1物流程序:
原辅料→中间体→成品(单向顺流无往复运动)
7.2物净程序:
物品→前处理→消毒→洁净区
7.3空气净化:
洁净区利用中央空调净化应达到下面标准:
洁净度级别
尘粒最大允许数(个/m3)
微生物最大允许数
0.5um
5um
沉降菌(个/皿)
百级
万级
十万级
3500
350000
3500000
0
2000
20000
1
3
10
风速:
垂直层流≥0.3米/秒
换气次数:
万级≥25次/小时
十万级≥15次/小时
7.4人净程序:
万级:
人→门厅→更鞋→更衣→二次更鞋→更无菌内衣→气闸
洁净区←气闸←更无菌外衣←三次更鞋
十万级:
人→门厅→更鞋→更衣→二次更鞋→二次更衣→气闸
洁净区
一般生产区:
人→门厅→更鞋→更衣→生产区
7.5人净标准
区域
清洁标准
清洁部位
局百
无尘粒
无污垢
身体清洗
≥2次/周
更衣、裤、帽、鞋(必须)
戴口罩、手套(必须)
万级
无尘粒
无污垢
身体清洗
≥2次/周
更衣、裤、帽、鞋(必须)
戴口罩
(必须)
十万级
无尘粒
无污垢
身体清洗
≥2次/周
更衣、裤、帽、鞋(必须)
一般区
常规
常规
7.6工衣标准
区域
衣、裤、帽
式样
鞋
手套
处理方法
局百外衣
浅绿色
四连体
拖鞋
白色(无菌医用)
清洗、抽干、灭菌
万级外衣
浅绿色
四连体
拖鞋
无
清洗、抽干、灭菌
局百、万级内衣
白色
分体服
拖鞋
无
清洗、抽干、灭菌
十万级
浅兰色
分体服
胶鞋
无
清洗、晾干
一般区
操作人员
浅粉色
分体服
白色
跑鞋
无
清洗、晾干
管理人员
参观人员
白色
大褂
白色
跑鞋
无
清洗、晾干
7.7洁净区利用臭氧、甲醛熏蒸法对空间消毒;十万级区采用3%煤酚皂、0.15%新洁尔灭、75%乙醇,万级区采用2%苯酚、0.15%新洁尔灭、75%乙醇对地面、物品和接触药品的机械外表面进行消毒;厕所利用清洁剂清洗除垢,一般区采用常规方法处理。
8技术安全与劳动保护
8.1技术安全
8.1.1机器使用前各部轴承应加油,保证机器正常运转.空转试车时,发现异常现象及时修复。
8.1.2按设备清洁规程清洗各种设备,清洗时,切断电源,带好劳动保护,安全操作。
8.1.3机器在运转过程中,操作人员不允许随意脱离岗位。
8.1.4机器发生故障时,必须停车检修。
8.1.5遇有碎瓶随时清除,防止损坏机器。
8.1.6机器上没有安全罩,不允许进行生产。
8.1.7湿手不允许接触电闸,以防触电。
8.1.8配电盘和电机不允许用水冲洗,以防连电。
8.1.9机器严防超负荷,带病运行。
8.1.10检修动力设备时,均要切断电源,由专人监护。
8.1.11所有用电设备,在工作完毕后,均要切断电源。
8.1.12车间内各工作室操作时,一律禁止吸烟,吸烟者到指定地点。
8.1.13各工作岗位,必须有足够灭火器和消防器材,放置在固定地点,不准乱动。
8.1.14在电灯和电器设备附近,不准放易燃品,禁止在暖气片和干燥箱上放易燃物质。
8.1
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