酶标仪产品注册技术审查指导原则试行.docx
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酶标仪产品注册技术审查指导原则试行
酶标仪产品注册技术审查指导原则(试行)
本指导原则旨在指导和规范酶标仪的技术审评工作,帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容,把握技术审评工作基本要求和尺度,对产品安全性、有效性作出系统评价。
本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的,因此,审评人员应注意其适宜性,密切关注适用标准及相关技术的最新进展,考虑产品的更新和变化。
本指导原则不作为法规强制执行,不包括行政审批要求。
但是,审评人员需密切关注相关法规的变化,以确认申报产品是否符合法规要求。
一、适用范围
本指导原则适用于仅对ELISA实验结果进行比色,测量每一测试微孔吸光度值的普通酶标仪,根据《医疗器械分类目录》类代号为6840-3“半自动酶标仪”。
本指导原则范围不包含酶免仪,即具有自动加样本、加试剂,自动控温温育,自动洗板和自动判读等功能的分析系统。
二、技术审查要点
(一)产品名称的要求
酶标仪的命名应与《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称一致。
一般命名为“半自动酶标仪”、“酶标分析仪”或“酶标仪”。
(二)产品的结构和组成
酶标仪一般由光源灯、滤光片、微孔板、光电检测器、模拟信号处理单元、微机单元(显示器、键盘、打印机)、控制电路(微孔板x方向驱动机构、y方向驱动机构)组成。
酶标仪结构图见图1。
图1酶标仪结构图
酶标仪有单通道道和多通道两种类型。
多通道酶标仪有多个光束和多个光电检测器,检测速度快。
如8通道的仪器,设有8条光束(或8个光源),8个检测器和8个放大器。
多通道酶标仪的检测速度快,但其结构比较复杂,价格也较贵,多用于大中型医院。
根据测定模式,酶标仪目前主要有单波长和双波长两种。
单波长测定就是选择一个测定波长,直接测定样本的吸光度,而双波长测量是采用两个不同的波长,即测定波长(又叫主波长)和参比波长(叉叫次波长)同时测定样品的吸光度,以消除一些外在影响因素,提高测定结果的精密度和准确度。
(三)产品工作原理
酶标仪实际上就是一台变相的专用光电比色计或分光光度计。
其基本工作原理与主要结构和光电比色计基本相同。
光源灯发出的光波经过滤光片或单色器变成一束单色光,进入塑料微孔极中的待测标本,该单色光一部分被标本吸收,另一部分则透过标本照射到光电检测器上,光电检测器将不同待测样本的强弱不同的光信号转换成相应的电信号,电信号经前置放大、对数放大、模数转换等处理后送入微处理器进行数据处理和计算,最后由显示器和打印机显示结果。
微处理机还通过控制电路机械驱动x方向和y方向的运动来移动微孔板,从而实现自动进样检测过程。
工作原理见图2。
图2酶标仪工作原理图
酶标仪既可以使用和分光光度计相同的单色器,也可以使用干涉滤光片来获得单色光,将滤光片置于微孔板前、后的效果是一样的。
不同厂家生产的酶标仪出厂时配置的标准干涉滤光片的数目和波长不尽相同。
此外,近年来也出现了光栅式酶标仪。
它采用光栅进行分光,光源发出的全波谱光线经过光栅后,通过光栅上面分布的一系列狭缝的分光,就可以获得任意波长的光,波长连续可调,一般递增量为1nm.光栅式酶标仪使用方便灵活,可以通过软件选择任意波长的光,而且可以进行全波长的扫描,通过全波长扫描可以获得未知样品的吸收峰,从而可以达到检测未知样品的目的。
(四)产品作用机理
因该产品为非治疗类医疗器械,故本指导原则不包含产品作用机理的内容。
(五)产品适用的相关标准
表1相关产品标准
GB/T191-2008
包装储运图示标志
GB4793.1-2007
测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第1部分:
通用要求
GB/T9969-2008
工业产品使用说明书总则
GB/T14710-2009
医用电器环境要求及试验方法
GB/T18268.1-2010
测量、控制和实验室用的电气设备电磁兼容性要求第一部分:
通用要求
YY/T0316-2008
医疗器械风险管理对医疗器械的应用
YY/T0466.1-2009
医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号
第1部分:
通用要求
YY0648-2008
测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第2-101部分:
体外诊断(IVD)医用设备的专用要求
JJG861-2007
酶标分析仪
上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的标准。
有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。
产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。
首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查,也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家标准、行业标准是否进行了引用,以及引用是否准确。
可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准,以及所引用的标准是否适宜来进行审查。
此时,应注意标准编号、标准名称是否完整规范,年代号是否有效。
其次对引用标准的采纳情况进行审查。
即所引用的标准中的条款要求,是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。
这种引用通常采用两种方式,文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号,比较简单的也可以直接引述具体要求。
(六)产品的预期用途
该产品用于酶联免疫吸附试验(ELISA)测定吸光度值。
(七)产品的主要风险
酶标仪的风险管理报告应符合YY/T0316-2008《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的有关要求,判断与产品有关的危害,估计和评价相关风险,控制这些风险并监视控制的有效性。
主要的审查要点包括:
1.与产品有关的安全性特征判定可参考YY/T0316-2008的附录C;
2.危害、可预见的事件序列和危害处境判断可参考YY/T0316-2008的附录E、I;
3.风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T0316-2008的附录F、G、J。
4.产品的主要危害
(1)能量危害
电磁能:
漏电流,可能共同使用的设备(移动电话等)对酶标仪的电磁干扰,静电放电对酶标仪产生的干扰,酶标仪产生的电磁场对可能共同使用的设备的影响等引发的危害。
坠落:
坠落导致机械部件松动,导致测量错误、误差过大或显示异常。
(2)生物学和化学危害
生物学:
公共场所未经清洗、消毒的与人体接触的部件引起的交叉感染;酶标仪的原材料有毒有害对人体造成的危害。
化学:
使用的清洁剂、消毒剂残留引发的危害;长时间不使用的电池未经取出,导致电池漏液引发的危害。
(3)操作危害
不正确的测量:
产品的检测装置超过寿命或长时间未经校准,导致误差过大;
未按使用说明书中的要求进行测量,造成的测量失败、测量误差过大;
在制造商规定的使用环境条件外使用产品,可能造成测量误差过大,产品寿命降低;
(4)信息危害
包括标记缺少或不正确,标记的位置不正确,不能被正确的识别,不能永久贴牢和清楚易认;
不符合法规及标准的说明书,包括说明书中未对限制充分告知,未对不正确的操作、与其他设备共同使用时易产生的危害进行警告,未正确标示储存条件、消毒方法、维护信息,未对因长期使用产生功能丧失而可能引发的危害进行警告,未对合理可预见的误用进行警告等引发的危害。
表2初始事件和环境示例
通用类别
初始事件和环境示例
不完整的要求
性能要求不符合
——测量重复性、系统准确性等不符合要求
说明书未对设备及附件维护保养的方式、方法、频次进行说明
未对校准间期进行说明
制造过程
控制程序(包括软件)修改未经验证,导致产品的测量误差不符合要求
生产过程关键工序控制点未进行监测,导致各部件配合不符合要求等
外购、外协件供方选择不当,外购、外协件未进行有效进货检验,导致不合格外购、外协件投入生产等
运输和贮藏
产品防护不当导致设备运输过程中损坏等
在超出设备规定的贮藏环境(温度、湿度、压力)贮藏设备,导致设备不能正常工作等
环境因素
温度、湿度、海拔如超出给定范围后可能造成测量结果不准确。
过热、过冷的环境可能导致设备不能正常工作等
强酸强碱导致损害等
抗电磁干扰能力差,特定环境设备工作不正常等
设备的供电电压不稳定,导致设备不能正常工作或损坏等
清洁、消毒和灭菌
使用说明书中推荐的清洗、消毒方法未经确认
使用者未按要求进行防护、清洗、消毒(如:
使用错误的消毒剂)
处置和废弃
未在使用说明书中对酶标仪或其他部件的处置(特别是使用后的处置)和废弃方法进行说明,或信息不充分;未对设备废弃的处置进行提示性说明等。
人为因素
设计缺陷引发的使用错误
易混淆的或缺少使用说明书:
—图示符号说明不规范
—操作使用方法不清楚
—技术说明不清楚
—重要的警告性说明或注意事项不明确
—不适当的操作说明等
不正确的测量和计量
失效模式
由于老化、磨损和重复使用而导致功能退化/疲劳失效(特别是医院等公共场所中使用时)
表3危害、可预见的事件序列、危害处境
和可发生的损害之间的关系
危害
可预见的事件序列
危害处境
损害
电磁能量
在强电磁辐射源边使用酶标仪测量
电磁干扰程序运行
测量错误、测量结果误差过大
静电放电
干扰程序运行
导致测量结果误差过大、或数据擦除
机械能
产品意外坠落
机械部件松动,液晶板接触不良
无法测量或测量误差过大,数据无法读取,严重时延误治疗
化学
长时间不使用的电池未经取出,造成电池漏液
电路腐蚀
设备故障,无法工作
操作错误
酶标仪的测试条插入口有异物
获得不准确的结果
根据测量结果采用不准确的治疗方法
使用者的操作有误(使用者插入已使用过的血糖试纸条、在滴血标记出现以前进行测试、测试环境温度过低或过高、血样不足、电池电量不足)
得不到结果或者获得不准确的结果
根据测量结果采用不准确的治疗方法
不完整的说明书
未对错误操作进行说明
错误操作、不正确的测量
测量值误差过大,测量失败,严重时延误治疗
不正确的消毒方法
使用有腐蚀性的清洁剂、消毒剂
产品部件腐蚀、防护性能降低
不正确的产品贮存条件
器件老化、部件寿命降低
产品寿命降低、导致测量值误差过大
未规定校验周期
未对设备进行校准
测量值误差过大,测量失败,严重时延误治疗
表2、表3依据YY/T0316-2008的附录E提示性列举了酶标仪可能存在危害的初始事件和环境,示例性地给出了危害、可预见的事件序列、危害处境和可发生的损害之间的关系,给审查人员予以提示、参考。
由于酶标仪的原理、功能和结构的差异,本章给出的风险要素及其示例是常见的而不是全部的。
上述部分只是风险管理过程的组成部分,不是风险管理的全部。
生产企业应按照YY/T0316-2008中规定的过程和方法,在产品整个生命周期内建立、形成文件和保持一个持续的过程,用以判定与医疗器械有关的危害、估计和评价相关的风险、控制这些风险并监视上述控制的有效性,以充分保证产品的安全和有效。
(八)产品的主要技术指标
本条款列举的基本技术指标为典型酶标仪的指标,企业应参考相应的国家标准、行业标准,并结合临床需求、自身产品的技术特点对各项指标的具体参数做出规定。
1.性能指标
(1)外观
外观应平整、色泽应均匀、无明显伤痕、划痕、锋棱、毛刺;各调节按钮、按键和开关均能正常工作,电缆线的接插件应接触良好;样品室应密封良好,无漏光现象;指示器应正常工作,数字显示清晰、完整;运动部分应平稳,不应有卡滞、突跳及显著的空回。
(2)示值稳定性
应在±0.005范围内。
(3)波长示值误差
应在±3nm范围内。
配置不同波长的标准滤光片,标称的各波长均应通过检测。
(4)波长重复性
应在±1.5nm范围内。
配置不同波长的标准滤光片,标称的各波长均应通过检测。
(5)吸光度示值误差
应在±0.03范围内。
(6)吸光度重复性
应在1%范围内。
(7)灵敏度
应≥0.01L/mg。
(8)通道差异(多通道适用)
应≤0.03
2.酶标仪安全要求
酶标仪的安全要求应执行GB4793.1-2007和YY0648-2008中的相关内容。
3.其他功能
酶标仪如具有其他功能或特点,如微孔板振动功能、单独配置的软件功能等,也应在产品标准要求中明确并予以验证。
4.电磁兼容性
设备应满足GB/T18268.1-2010中规定的要求。
5.酶标仪环境试验
应符合GB/T14710-2009中适用条款的要求。
(九)产品的检测要求
产品的检测包括出厂检验和型式检验。
出厂检验应包括性能要求和安全要求两部分。
性能要求至少应包括以下内容:
外观、示值稳定性、吸光度示值误差、吸光度重复性、灵敏度、其他功能。
安全要求至少应包括GB4793.1-2007中附录F的内容。
型式检验为产品标准全性能检验。
(十)产品的临床要求
临床试验应按照《医疗器械临床试验规定》及《医疗器械注册管理办法》附件12的要求进行,企业可进行临床试验或与已上市产品实质性等同。
1.注册产品为在境内有已批准同类产品上市的,根据《医疗器械注册管理办法》规定,可提交同类产品对比说明和同类产品的临床试验资料,但应注意以下要求:
1.1提供与上市同类产品进行实质性等同对比的综述和数据。
要求进行对比并提供数据的内容包括但不限于:
预期用途、产品结构、工作原理、测量方式、主要技术指标、关键部件。
1.2提供同类产品临床试验的资料。
同类产品临床试验资料包括:
该同类产品其原始的临床试验方案和临床试验报告;或者已经公开的,取得广泛认可的临床试验结果并在技术文献资料或医学学术杂志中刊登和记载的,能够证明其安全使用的资料;或者国内外同类产品的原始临床试验资料(如果是外文资料,需要译文和原文同时提交)。
2.企业按照《医疗器械临床试验规定》及《医疗器械注册管理办法》附件12的要求进行临床试验,应注意以下要求:
临床试验机构应为国家食品药品监督管理局认定公布的药品临床试验基地。
临床试验方案应合理、科学,能够验证产品的预期用途。
方案中的临床病例数的确定理由应充分、科学;选择对象范围应明确,涵盖产品的预期用途;临床评价标准应清晰明确,且得到临床公认。
临床试验报告应符合方案的要求。
临床试验结果应明确,计量或计数结果可靠,并进行统计学分析;试验效果分析应明确统计结果的临床意义;临床试验结论应明确该产品的预期用途,符合临床试验目的。
下面对该产品临床试验中的审查关注点进行阐述:
(十一)该类产品的不良事件历史记录
暂未见相关报道。
(十二)产品说明书、标签和包装标识
说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》(局令第10号)的要求,同时还应符合标准GB4793.1和YY0648中第5条“标志和文件”的适用条款。
1.说明书内容
(1)产品名称、型号、规格、产品注册证编号、标准号;
(2)生产企业名称、生产许可证编号、注册地址、生产地址、联系方式及售后服务单位;
(3)产品的技术参数及正常工作条件;
(4)产品性能、主要结构、适用范围;
(5)注意事项及需要警示或提示的内容;
(6)医疗器械标签所使用的图形、符号、缩写等内容的解释;
(7)设备的运输、安装和装配说明;
(8)设备的操作:
产品正常操作的流程简图或正常操作的详细步骤,对单波长、双波长等不同测试模式的操作说明,明确校准、质控的详细方法与信息;
(9)产品日常保养及维护的要求和方法及部件定期更换或校准的要求和方法;
(10)特殊贮存条件、方法;
(11)产品耗材、配件的说明;
(12)关键部件或消耗部件的推荐使用寿命,如光源灯等;
(13)如产品有编程功能,应明确其使用方法;
(14)由于维修或处理而使设备停止使用;
(15)产品标准中规定的应在说明书中标明的其他内容。
2.标签和包装标识
至少应包括以下信息:
(1)生产企业名称;
(2)产品名称和型号;
(3)产品编号或生产日期、生产批号;
(4)使用电源电压、频率、额定功率;
(5)产品特征识别:
序列号等;
(6)面板控制和开关;
(7)可拆卸器件的识别;
(8)运输和贮存;
(9)警告和告诫。
(十三)注册单元划分的原则
酶标仪注册单元划分按照《医疗器械注册管理办法》第二十七条要求,“医疗器械产品的注册单元原则上以技术结构、性能指标和预期用途为划分依据”实施。
(十四)同一注册单元中典型产品的确定原则
1.典型产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品。
2.应考虑功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品。
3.注册单元内各种产品的主要安全指标、性能指标不能被某一产品全部涵盖时,则应选择涵盖安全指标、性能指标最多的产品作为典型产品,同时还应考虑其他产品中未被典型产品所涵盖的安全指标及性能指标。
三、审查关注点
(一)审查产品名称时应注意产品名称中不应包含产品型号规格,如:
XXXX型酶标仪。
(二)审查产品原理、结构时应首先弄清该产品是采用单色器还是滤光片或者光栅,是单波长还是双波长或者连续波长可调,是单通道还是多通道。
(三)审查产品标准时,应注意配置不同波长的标准滤光片时,标称的各波长是否均满足了波长示值误差、波长重复性的要求;是否在基本参数中明确了标准滤光片的溯源性。
(四)审查产品临床评价资料的时候,应注意对比产品与申报产品在工作原理、性能指标、预期用途上是否实质性等同。
性能指标存在差异的,应对是否会带来新风险及影响预期应用作出评价。
酶标仪产品注册技术审查指导原则编写说明
一、指导原则编写的目的
(一)本指导原则的编写目的是指导和规范酶标仪产品的技术审评工作。
(二)本指导原则旨在帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容,把握技术审评工作基本要求和尺度,对产品安全性、有效性作出系统评价。
二、指导原则编写的依据
(一)《医疗器械监督管理条例》
(二)《医疗器械注册管理办法》(局令第16号)
(三)《医疗器械临床试验规定》(局令第5号)
(四)《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》(局令第10号)
(五)关于印发《境内第一类医疗器械注册审批操作规范(试行)》和《境内第二类医疗器械注册审批操作规范(试行)》的通知(国食药监械[2005]73号)
(六)国家食品药品监督管理局发布的其他规范性文件
(七)GB4793.1-2007《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第1部分:
通用要求》
(八)GB/T19634-2005《体外诊断检验系统自测用血糖监测系统通用技术条件》
(九)YY0648-2008《测量、控制和实验室用电气设备的安全要求第2-101部分:
体外诊断(IVD)医用设备的专用要求》
三、指导原则中部分具体内容的编写考虑
(一)本指导原则中依据《医疗器械分类目录》,将酶免仪与普通酶标仪区分开,本指导原则用于普通酶标仪产品技术审评的规范。
(二)产品的结构和组成内容中,给出了酶标仪典型产品的结构示意图。
(三)在产品的工作原理中,简单介绍了酶标仪的工作原理。
(四)因产品为非治疗类医疗器械,故本指导原则不包含产品作用机理的内容。
(五)产品技术性能指标的制定主要参考了JJG861-2007《酶标分析仪》的要求。
(六)产品的主要风险中,参照YY/T0316-2008及其附录C、E、F、G、I、J中的相关规定,对酶标仪的安全性特征,危害、可预见的事件序列和危害处境判断,风险控制的方案与实施,综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法等方面做出了审查基本要求;同时,对酶标仪的危害、可预见的事件序列和危害处境判断进行了系统分析。
(七)产品的主要性能指标中给出了产品需要考虑的各个方面,有些需参照相关的国家标准、行业标准,有些则需要依据企业的技术能力。
四、指导原则编写人员
本指导原则由广东省食品药品监督管理局审评认证中心医疗器械产品注册技术审评人员起草,充分收集各方面的信息和资源,综合考虑指导原则中各个方面的内容,尽量保证指导原则正确、全面、实用。
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