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卒中研究得与失
评点2007年卒中研究得与失
肃南县人民医院
心内科副主任医师
贾云
2008年2月,Stroke杂志依惯例公布了卒中研究领域上年度最重要的研究进展,涵盖遗传学、危重症处理和急救医学、急性期治疗、血管性认知功能损害、预防和医疗服务、保健政策、介入神经放射学、康复治疗、影像学、人群研究、神经元细胞死亡等领域。
1.急性期治疗
药物治疗
自由基清除剂能否改善患者预后尚存争议 动物实验显示,自由基清除剂NXY-059能减少梗死面积,促进功能恢复。
在人群中进行的第一项Ⅲ期临床试验SAINTI也报告了阳性结果,提示NXY-059可降低急性缺血性卒中致残率。
但随后的SAINTⅡ未得到相同结论。
去氨普酶应用前景不明 SITS-MOST研究证实静脉溶栓安全有效。
DIASⅡ研究试图再次证实纤维蛋白特异性纤溶酶原激活物去氨普酶的有效性,但与之前结果相反,去氨普酶未显示出有效性,且接受大剂量治疗的患者死亡率升高。
去氨普酶的应用前景仍不明朗。
动脉溶栓有效可行 动脉溶栓理论上优于静脉溶栓,可增加药物局部作用并减少全身反应。
PROACT-Ⅱ试验首次证实动脉溶栓有效,MELT试验证实动脉溶栓是一种可行的治疗选择。
出血3小时内使用rFⅦ可能有效 颅内原发出血的致死和致残率高于缺血性卒中,且治疗措施有限。
前期FAST试验显示,在出血3小时内应用重组因子Ⅶ(rFⅦ)有效。
增加剂量虽然可明显减小血肿体积,但患者90天死亡率和残疾率无显著差异。
FASTⅢ期试验结果备受期待。
INTERACT研究初期结果表明应将颅内出血患者的血压控制在140/90mmHg以下。
初步证据未显示急性期血糖控制有益 GIST是最早的关于卒中急性期血糖干预的多中心研究,表明无论在90天死亡率或功能改善方面都无明显获益。
非药物治疗
氧疗作为一种潜在疗法有明显优势,氧易通过血脑屏障到达靶细胞,可能通过多途径起作用,且脑组织可耐受高浓度氧。
最近研究表明,吸入高流量常压氧(NBO)对卒中有快速治疗作用,可延缓卒中后缺血细胞的死亡,应在症状出现后尽早使用。
NBO不仅可治疗短暂性局灶性卒中,对长期皮层缺血也有保护作用。
动物实验提示高压氧(HBO)比NBO更有效,能降低血脑屏障损伤,可与自由基清除剂联合使用。
据此可总结出一种联合疗法,即先用NBO,然后联合使用HBO和注入超氧溶剂或溶栓治疗。
其他气体治疗也可能有效。
氢气能选择性还原毒性羟基,且有抗氧化、抗凋亡作用,在缺血/再灌注损伤中有神经保护作用。
氧氦合剂(30%氧、70%氦)对减少梗死面积比NBO更有效,可能与氦能提高线粒体内氧再摄取及存储细胞能量有关。
氙有神经递质调节作用,在脑缺血中可能有神经保护作用。
神经治疗激光系统利用红外线激光技术无创性地将能量传入大脑。
红外线治疗刺激缺血半暗带内线粒体ATP合成,从而挽救组织,抑制凋亡,促进神经功能恢复。
关于经颅多普勒超声能量可否用于提高动脉再通概率的研究已启动。
2.血管性认知功能损害
2007年发表的研究结果表明:
①卒中后记忆障碍呈非线性病程,目前对卒中后认知功能损害及远期转归了解甚少;②无明确卒中或短暂性脑缺血发作史而出现卒中样症状的病史与认知损害相关,后者发生率随可调整心血管危险因素的增加而升高;③对非痴呆/轻度认知功能损害患者,既往卒中史可增加痴呆发生风险。
神经病理学 Schneider等对148例存在记忆障碍老年患者的尸检结果表明,与皮层梗死相比,皮层下梗死患者痴呆发生概率升高4倍,认知功能降低超过1/3,情景记忆、语义和工作记忆降低更明显。
伴阿尔茨海默病(AD)样病理改变时工作记忆损害更严重。
神经血管单元(NVU)通过血管功能障碍在AD和血管性认知功能损害(VCI)的关联中起重要作用。
例如,NVU相关脑血流调节和血脑屏障运输可损害Aβ淀粉样蛋白(AB)的清除,导致脑内可溶性和纤维样AB增加。
受NVU调节的脑灌注降低还可加重缺血性损害。
心血管危险因素 生活方式可能与认知功能损害相关,增加VCI或AD发生风险。
Scarmeas等研究表明,地中海饮食降低AD发病风险及AD患者死亡率。
脑内炎症反应导致的神经元受损可能是认知功能损害、卒中、AD和帕金森病的共同通路。
白介素1和TNFα可能作为预测AD发生的标志。
早期(中年)应用非类固醇类抗炎药可防止老年人认知能力减退,尤其是对于携带一个或多个APOEe4拷贝的患者。
脑淀粉样血管病和微出血 Greenberg等报告了多例脑淀粉样血管病(CAA)相关炎症的病例,患者有认知或行为减退、癫痫和头痛等症状。
Seo等认为,由MRI发现的脑内微出血灶的数量可作为认知功能损害和痴呆严重程度的独立预测因素。
偏头痛危害认知功能?
有先兆的偏头痛与女性缺血性卒中、严重心血管疾病和心肌梗死发生风险升高相关,可能损害认知功能。
但最近研究表明,偏头痛患者认知功能减退较无偏头痛者轻。
作者推测某些治疗偏头痛的药物可能至少部分地起保护作用。
女性认知功能 Rocca等研究表明,绝经期前行单侧或双侧卵巢切除术者认知功能损害的风险增加,年轻者风险尤大,推测可能在神经保护方面存在年龄窗。
治疗 研究表明加兰他敏和降血压治疗可能改善认知功能。
CADASIL病(伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病)作为皮层下VCI的模型,其胆碱能神经元的损害为皮层下VCI拟胆碱药物治疗提供了依据。
神经影像学扩散张量白质束成像和磁共振扩散张量成像有助于阐明认知功能损害的受损部位。
3.遗传学本领域2007年最鼓舞人心的进展是全基因组关联分析(GWA)研究获得了几种复杂疾病一致的、可重复的基因标记。
GWA初步成果:
冠心病与9p21显著相关。
2007年的两个变化使GWA研究获突破。
一是大样本量,二是新型高通量微点阵技术能快速、节约地完成10万至100万个单核苷酸多态性(SNP)的基因扫描。
2007年GWA研究中与卒中关系最大的是在几个白人样本中发现冠心病(CAD)与9p21带区显著相关。
相关性最强且可重复的SNP标记位于CKDN2A和CKDN2B之间。
但要理解其生物学功能,也许需研究微小RNA或发现某些新的调节机制。
并且该区域不能完全解释CAD的家族聚集现象,提示可能存在其他相关基因。
由于缺血性卒中与CAD的病因和发病机制有相似之处,9p21带区也成为卒中的候选基因。
一些小样本研究已报告某些卒中表型与9p21相关。
但首个GWA研究未显示某单一位点(包括9p21)明显影响缺血性卒中发病风险。
GWA结果的局限:
预测强度低与假阳性 复杂疾病GWA研究的局限之一是危险位点的临床和生物学重要性的比值比较低。
这些位点仅提示疾病易感性而非病因,其预测程度远低于传统危险因素如吸烟、糖尿病、血脂异常甚至家族史。
另一个问题是多重比较和病例选择偏倚引起的假阳性。
目前研究只是应用基因组两千万个SNP中的一部分进行的,还有很多基因尚未被分析。
应用SNP进行GWA研究也许只是一个中继站,未来5-10年中应用新的全基因组测序技术可能会在病例对照研究中获得完整资料。
4.介入神经放射学 2007年的研究推进了对接受颈内动脉支架置入术(CAS)患者危险因素的认识。
对有症状颈内动脉狭窄患者,高龄和神经症状出现2周内接受CAS与围手术期卒中或死亡风险升高相关。
一项前瞻性随机试验对比了有症状患者行CAS或颈动脉内膜剥离
术(CEA)的结果。
CAS患者MRI弥散加权成像(DWI)显示病变较多,但两组发生认知改变的患者数相似。
另一项研究发现带保护伞CAS组70%的患者DWI显示病变,11%的患者出现持续36小时以上的神经症状。
CEA组无患者DWI显示病变。
针对CAS中血压控制情况,目前已经有了相应的共识。
CAS时进行严格的血压管理有助于降低患者脑出血发生率,减少高危患者脑出血和过度灌注综合征的发生。
CASES-PMS研究显示,所有CAS患者30天卒中/心梗/死亡发生率为5%。
CAPTURE试验显示为6.3%。
两项资料均提示结果与术者经验水平无关。
ACAS及NASCET研究统计的合并症发生率相似,预后与术者经验有一定关联。
颅内血管成形术及支架置入Wingspan支架已被广泛用于症状性颅内血管狭窄患者。
一组45例患者30天卒中/死亡发生率为4.5%。
6个月时狭窄由74%降至28%,全因卒中率和全因死亡率分别为9.7%和2.3%。
研究证实,有症状的严重(≥70%)或中度(50%~70%)颅内动脉狭窄患者接受球囊扩张支架治疗的围手术期及1~2年随访中,卒中或出血发生率无明显区别。
急性卒中治疗
IMS-Ⅱ试验发现,在急性卒中发生3小时内接受动静脉联合重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)治疗者症状性脑出血发生率为9.9%,高于NINDS-rtPA试验的观察值。
单用MERCI取栓器或与动静脉溶栓剂联合使用的患者颈内动脉远端及大脑中动脉近端再通率分别达53%和63%,但再通患者中6%发生症状性出血。
再通者中预后良好者(改良Rankin评分≤2分)多于未再通者,但90天死亡率仍达30%。
动脉瘤 关于弹簧圈能否减少动脉瘤复发且不增加并发症的随机试验正在进行。
对复杂动脉瘤的处理可选择带球囊的弹簧圈。
一些新型支架可辅助宽颈动脉瘤的弹簧圈治疗。
一种新方法是在弹簧圈上存放有存活和迁移能力的成纤维细胞,并经微导管运送至病变处。
这或可成为血管内干预的新技术。
对无症状、未破裂动脉瘤的最佳处理方案仍有争议,多数研究者认为需进行随机对照试验观察介入和手术治疗的效果。
动静脉畸形(AVM) 有人描述甘露醇可增强非黏附性液体栓塞剂Onyx的效果,经动脉注射Onyx前给予25%甘露醇可诱发血管高渗性损伤和AVM血栓形成。
血管痉挛 国际蛛网膜下腔出血动脉瘤试验(ISAT)数据显示,介入治疗与外科手术组患者症状性血管痉挛发生率无显著区别。
5.预防和公共医疗服务
华法林在非瓣膜性房颤患者
缺血性卒中一级预防中的合理应用 非瓣膜性房颤(AF)患者卒中一级预防中抗栓药物的有效性与安全性与对照组相比,华法林和抗血小板药物分别使卒中发生率下降64%和22%。
前者更有效,颅外大出血绝对增加值很小。
非瓣膜性AF患者卒中的危险因素最强、最恒定的卒中独立预测因素包括既住短暂性脑缺血发作TIA或卒中、高龄(>75岁)、高血压病史和糖尿病,而心衰和冠心病作为独立危险因素的证据不足。
老年患者抗凝治疗的安全性和有效性老年患者抗凝相关颅内出血的发生概率明显增加。
美国和欧洲联合指南建议,对存在≥2个危险因素的AF患者应给予抗凝治疗,对75岁以上年龄组高出血风险患者应给予低于靶目标国际标准化比值(INR)的方法治疗。
另两项试验为老年患者华法林和阿司匹林抗凝治疗的安全性和有效性提供了证据。
一项发现华法林(INR2~3)较阿司匹林(300mg/d)副作用更少,患者耐受性更好。
另一项对75岁以上AF患者接受华法林(INR2~3)和阿司匹林(75mg/d)进行一级预防的终点进行盲评。
两项研究都支持对75岁以上非瓣膜性AF、无禁忌证的患者行抗凝治疗。
对短暂性脑缺血发作
需快速评价和合理治疗 一项系统回顾和荟萃分析表明,TIA后第2天和第7天卒中风险分别为3.1%和5.2%。
四个不同患者队列证实了加利福尼亚和ABCD积分系统对2天卒中风险的预测价值。
据此衍生的统一积分系统ABCD2基于5个因素:
年龄≥60岁(1分)、血压≥140/90mmHg(1分)、一侧瘫痪(2分)或语言受损(1分)、持续时间≥60分钟(2分)或10~59分钟(1分)、糖尿病(1分)。
ABCD2可用于确定随后2天处于卒中高、中和低风险的TIA患者,但不能特异性识别伴≥50%颈动脉狭窄或AF的TIA患者,且其用于筛查无需紧急评价的TIA患者的价值尚待证实。
研究表明,对非住院TIA患者,得到专家门诊紧急诊断和治疗者90天卒中风险从10.3%降至2.1%。
另一项研究表明,经24小时接诊的院内TIA评估门诊处理的患者90天卒中率为1.24%,而ABCD2系统预测值为5.96%。
这两项研究支持对TIA患者行紧急评估。
FASTER试验评价TIA或小卒中后24小时内两种联合治疗(氯吡格雷+阿司匹林与阿司匹林+辛伐他汀)的疗效。
与安慰剂相比,氯吡格雷+阿司匹林组90天卒中风险降低,辛伐他汀组卒中风险升高,但均无统计学显著性。
尚不能根据该研究对TIA患者的急诊干预做出结论。
6.重症/急诊医学
ICH止血治疗:
FAST研究
既往一项ⅡB期研究表明,重组活化Ⅶ因子(rFⅦa)可显著阻止颅内出血(ICH)急性期血肿扩大,减少出血量,降低患者死亡率并改善预后。
旨在证实该结论的FAST试验却未显示rFⅦa可改善临床转归。
比较两项研究发现,FAST试验存在严重的随机失衡。
另一个重要干扰因素是晚发的内科并发症而非出血本身所致的死亡或严重残疾,如院内感染、肾功能衰竭、心律失常等。
两项研究均表明,在ICH后第3~4小时期间很少出现活动性出血。
FAST试验最重要的经验是止血治疗必须针对有活动性出血者。
将来关于rFⅦa对ICH疗效的研究有必要将时间窗缩短至2.5小时或更短。
目前主张rFⅦa只用于急性颅内出血患者华法林抗凝的急诊逆转,以实施神经外科手术。
MR灌注-弥散错配:
DIASⅡ研究
有两项研究显示,3小时后针对MRI确定风险组织的治疗与3小时内开展者安全性及临床疗效相似。
一些大型卒中中心已选择患者在扩大时间窗内进行溶栓治疗。
DEFUSE试验显示,只有存在MR灌注-弥散错配的患者才受益于溶栓和早期再灌注。
该研究有助于建立这一概念:
MR灌注-弥散错配能确定可能受益于延迟(3~6小时)灌注的患者。
DIASⅡ试验是基于MR灌注-弥散错配,扩大时间窗来评价静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)的作用。
研究未提示去氨普酶对存在CT或MR错配的患者有临床疗效。
结果令人失望,但仍推进了对如何选择发病3小时后可能受益于再通治疗的患者的认识。
单侧骨瓣减压术:
DESTINY、DECIMAL和HAMLET研究
一些非随机研究证实单侧骨瓣减压术可提高患者生存率,但它是否影响患者生活质量成为备受关注的问题。
Vahedi等报告了对欧洲三项试验(DESTINY、DECIMAL和HAMLET)的汇聚分析结果,提示单侧骨瓣减压术使患者存活概率增加超过一倍,死亡绝对风险减少49%。
更重要的是,该手术并不增加致残危险。
虽然上述试验有样本量小和开放式设计等缺陷,但该分析表明,大脑中动脉(MCA)供血区梗死后,行单侧骨瓣减压术能明显降低患者死亡率,且并不严重影响功能。
骨瓣减压术后存活的老年患者预后显著差于年轻患者,因此对60岁以上患者何时行骨瓣减压术尚无定论。
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