WCLC肺癌靶向治疗最新进展汇总最全版.docx
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WCLC肺癌靶向治疗最新进展汇总最全版
WCLC2020年肺癌靶向治疗最新进展汇总(最全版)
EGFR突变
III期治疗模式
1. REFRACT研究:
LA-NSCLC一线使用RT+TKI±化疗与更优的PFS和OS相关
2. KINDLE研究:
EGFR(±),同步化放疗后续Durvalumab
早期辅助治疗
3. 一项研究:
EGFR阳性早期患者,手术和辅助化疗后复发率依然很高
4. ADAURA研究:
无论是否行辅助化疗,奥希替尼均有显著的DFS获益
5. EVIDENCE研究:
埃克替尼vs辅助化疗,DFS为46.95vs22.11个月
晚期靶向治疗
T790M阳性
6. NEJ032A研究:
奥希替尼vs奥希替尼+化疗,PFS为15.8vs14.6个月
奥希替尼耐药
7. RET阳性:
奥希替尼+LOXO-292,ORR为50%
8. MET扩增:
沃利替尼+奥希替尼,ORR最高可达62-65%
9. HER3阳性:
U3-1402,ORR为25%,DCR为70%
HER2阳性
10. Destiny-lung01研究:
DS-8201HER2突变疗效优于HER2过表达
11. HER2突变:
吡咯替尼+阿帕替尼,DCR高达100%
12. ZENITH20研究:
波齐替尼在经治HER2ex20ins中,ORR35.1%
EGFR20ins
13. EXCLAIM研究:
TAK-788后线治疗,PFS达7.3个月
14. CHRYSALIS研究:
Amivantamab,ORR高达40%
EGFR18外显子突变
15. SUMMIT研究:
来那替尼最佳ORR达60%
ALK融合
16. eXalt3研究:
恩沙替尼vs克唑替尼,PFS为31.3vs12.7个月
17. ASCEND-8研究(全球数据):
塞瑞替尼450mg随餐服用,ORR为75.3%
18. 阿来替尼(中国数据):
ORR为89.7%,CNS转移ORR高达95.6%
ROS1/NTRK融合
19. 拉罗替尼-NTRK:
ORR为77%;CNS转移ORR为71%
20. TRIDENT-1研究:
Repotrectinib治疗ROS1/NTRK患者疗效显著
MET14外显子跳跃突变
21. VISION研究:
Tepotinib,ORR为45.2%
RET融合
22. ARROW研究(中国亚组):
BLU-66,ORR达到56.3%
23. LIBRETTO-001研究(东亚数据):
LOXO-292,ORR为60%
KRASG12C突变
24. CodeBreak100研究:
AMG510,ORR为37.10%
TROR-2阳性
25. TROPION-PanTumor01研究:
DS-1062,PFS最高为8.2个月
二线化疗
26. J-AXEL研究:
nab-紫杉醇vs多西他赛,OS为16.2vs13.6月
EGFR突变
III期治疗模式
REFRACT研究REFRACT研究:
EGFR突变、LA-NSCLC最佳治疗模式,一线使用RT+TKI±化疗与更优的PFS和OS相关,但需前瞻性研究的进一步验证。
无法切除、EGFR突变阳性的局部晚期非小细胞肺癌(LA-NSCLC)患者的治疗模式数据缺乏,中国的研究人员利用中国12家大型癌症学术机构的数据进行了集中回顾性分析(REFRACT研究),以填补这一证据空白。
2012年至2018年期间,REFRACT研究纳入2137例进行EGFR突变分型的局部晚期肺腺癌患者,EGFR突变患者占24.1%(516例),其中,85.3%患者(440例)患者有足够数据并可进行随访而纳入疗效分析。
根据初次治疗方案对患者进行分组:
1)RT+TKI组:
放疗(RT)+EGFR-TKI±化疗(CT);2)CRT组:
同步放化疗;3)EGFR-TKI组:
仅接受EGFRTKI直至疾病进展。
CRT组104例(23.6%)患者,RT+TKI组105例(23.9%),EGFR-TKI组231例(52.5%)。
从患者确诊日期开始计算无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
研究采取拟处理概率加权法(IPTW)平衡潜在混杂因素,包括年龄、性别、吸烟状况、AJCC分期、PET-CT分期和EGFR突变类型。
研究结果:
与CRT相比,RT+TKI与PFS改善相关(HR=0.42,P<0.001)。
与TKI相比,RT+TKI与PFS改善相关(HR=0.65,P=0.008)。
与CRT相比,RT+TKI也与OS改善相关(HR=0.60,P=0.045),RT+TKI组的OS略优于TKI组(HR=0.67,P=0.12)。
研究结论:
在EGFR突变不可切除局部晚期NSCLC患者中,一线使用RT+TKI±化疗与更优的PFS和OS相关,但需前瞻性研究的进一步验证。
KINDLE研究
KINDLE研究,III期EGFR非小细胞肺癌的全球真实数据显示,不论EGFR突变状态如何,同步化放疗后续Durvalumab是目前不可切除的III期NSCLC的标准治疗方案。
EGFR-TKI在III期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的作用还未确定,多国观察性、非干预研究KINDLE针对现实世界中的TKI治疗和治疗结果进行分析。
KINDLE研究纳入三个地区3148名III期NSCLC患者的资料:
亚洲(n=1873)、中东和北非(n=1045)和拉丁美洲(n=230),这些患者在2013年1月1日~2017年12月31日期间接受EGFR突变检测和/或TKI治疗。
1114例患者(35.4%)接受了EGFR突变检测(亚洲46.2%,中东和北非16.7%,洛杉矶32.1%),31.7%的检测患者发现EGFR突变(亚洲34.3%,中东和北非地区20.0%,拉美地区28.4%)。
患者接受了5种包含TKI的起始治疗方案:
①TKIs单药治疗;②TKI联合放疗;③TKI联合化疗;④TKI联合化疗、免疫治疗(IO);⑤TKI联合放疗、免疫治疗;另外两种含TKI方案用于后续治疗:
①TKI联合IO;②TKI联合放疗和化疗。
研究结果:
EGFR突变型III期NSCLC患者(n=68)TKI单药起始治疗,而不接受放疗:
中位无进展生存期(PFS)为10.6个月(95%CI:
7.5-13.4),中位总生存期(OS)为25.4个月(95%CI:
21.6-34.9);
不可切除III期NSCLC患者(n=37)接受cCRT,EGFRm患者的中位PFS为10.5个月(5.1-16.2),中位OS为48.0个月(47.2-NC),与EGFR野生型患者(n=145)相似(中位PFS10.8个月[8.5-12.7],中位OS为40.6个月[25.6-51.2]);
不可切除III期EGFRmNSCLC患者(n=34)接受TKIs初始单药治疗:
中位PFS和OS分别为14.6个月(8.0-18.5)和24.4个月(15.4-34.9)。
研究结论:
不论EGFR突变状态如何,同步化放疗后续Durvalumab是目前不可切除的III期NSCLC的标准治疗方案。
KINDLE研究表明,在现实世界中,只有少数III期NSCLC患者接受了EGFR突变检测,而EGFR突变NSCLC患者接受的治疗各种各样。
不可切除EGFR突变患者与EGFR野生型患者接受cCRT(concurrentchemoradiotherapy)治疗的预后相似。
不可切除EGFR突变非小细胞肺癌患者在初始单药治疗时接受TKI而不接受放射治疗,其OS比接受cCRT治疗患者的OS更差。
正在进行的LAURA研究(NCT03521154)将有助于明确TKIs在经cCRT治疗的EGFRmIII期NSCLC中的作用。
早期辅助治疗
一项研究
EGFR阳性早期非小细胞肺癌,手术和辅助化疗后复发率依然很高
这项研究纳入2010年1月1日~2018年6月30日在新加坡国家癌症中心手术的IA-IIIA期EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
研究纳入的396例患者,诊断时中位年龄为64岁,63.6%为女性,80.6%为不吸烟者。
IA期占42.2%,IB期23.2%,II期15.6%,3A期18.7%。
外显子19缺失突变占48.7%,L858R为37.9%。
376例患者(94.9%)行肺叶切除术,其中88.9%的患者完全切除。
队列中腺癌占98.5%,其中腺泡亚型居多(61.9%)。
大部分II期(53.2%)和III期(73.0%)患者接受了辅助化疗。
8.6%的患者术后接受放疗。
经过46个月的中位随访:
研究结果:
1)168名患者(42.4%)疾病复发,其中41.7%的患者接受了全身辅助治疗,8.9%患者接受了新辅助治疗,中位复发时间为17个月;
2)2年DFS率:
I期患者为79.6%,II期为57.3%,III期为47.1%;
3)在分析时,有94例患者死亡,62.8%归因于非小细胞肺癌;
4)254例至少随访3年的患者中有120例复发:
IA期患者中占21.0%,IB期23.9%,II期38.7%,IIIA期52.7%;
5)在疾病复发部位方面,32.1%为局部复发,23.2%为颅内复发。
肺是最常见的远处转移部位(47.6%),其次是胸膜(20.8%)和骨(17.3%);
6)针对预先选定的无复发生存期(RFS)可能相关的临床、病理和分子特征进行外显子和RNA测序显示:
RHPN2突变、CTNBB1突变、微乳头亚型和人类白细胞抗原杂合性缺失是负向预后特征。
研究结论:
尽管已接受根治性切除和辅助化疗,EGFR突变早期非小细胞肺癌的复发率仍然很高,甚至在IA期患者也是如此。
这项研究中2年RFS与ADAURA研究对照组的数据相当,几乎有四分之一的患者出现颅内复发。
这项探索性分析强调了除了临床特征,分子特征可作为风险分层的补充。
需要进一步的研究来阐明早期EGFR突变NSCLC的个体化监测和辅助治疗策略。
ADAURA研究
NEJM丨肺癌,奥希替尼术后辅助治疗降低83%复发风险
ADAURA研究是一项随机对照Ⅲ期临床研究,探索了奥希替尼作为辅助治疗方案用于接受完整肿瘤切除的ⅠB-ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC患者的获益。
ADAURA研究在2020ESMO大会上公布最新结果,并同步发表于《NEnglJMed》。
结果显示,在470例II-IIIA期NSCLC患者中,两组无病生存期(DFS)中位随访时间分别为22.1个月和14.9个月时,与安慰剂相比,奥希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS显著延长,两组的中位DFS分别为未达到和19.6个月(P<0.001,HR=0.17),降低了83%的疾病复发或死亡风险。
II-IIIA期患者DFS
总人群DFS
总人群(IB-IIIA,682例)中,奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组,分别为未达到和27.5个月(HR=0.20,P<0.001)。
两组的2年DFS率分别为89%vs52%。
本次大会公布的是ADAURA研究的一个探索性分析结果,即既往是否术后辅助化疗对研究结果的影响分析。
在ITT人群中,无论既往是否使用辅助化疗,后续继续使用辅助奥希替尼均有显著的DFS获益。
同样的,在IB期、II期和IIIA期患者,均观察到:
无论既往是否使用辅助化疗,后续继续使用辅助奥希替尼均有显著的DFS获益。
在IB期患者中,既往使用过辅助化疗患者的DFSHR值无法计算。
既往未使用过辅助化疗而直接使用辅助奥希替尼或安慰剂患者的中位DFS分别为未达到和未达到,HR值为0.38(95%CI0.15-0.88)。
也就是说:
对于EGFR突变阳性完全切除的IB期NSCLC患者,相比安慰剂,使用奥希替尼有显著的DFS获益,这也是EGFR-TKI在完全切除的IB期NSCLC患者中,首次观察到具有统计学意义的阳性结果。
在II期和IIIA期患者中,无论既往是否使用辅助化疗,均观察到后续继续使用辅助奥希替尼有显著的DFS获益。
但值得注意的是,II期既往接受过辅助化疗患者的DFSHR值相比既往未接受过辅助化疗患者的DFSHR更低,提示EGFR突变阳性II期患者直接使用奥希替尼有显著的DFS获益,但既往使用过辅助化疗患者的获益可能更多。
而IIIA期患者正好相反,EGFR突变阳性IIIA期患者既往使用过辅助化疗后继续使用奥希替尼有显著的DFS获益,但直接使用奥希替尼辅助治疗的获益可能更多。
由于以上数据是探索性分析中的亚组分析,样本量较小,不能作为临床实践的直接证据。
EVIDENCE研究EVIDENCE研究是一项多中心随机对照Ⅲ期临床研究,旨在评估埃克替尼对比化疗辅助治疗II–IIIA期EGFR突变NSCLC的疗效和安全性。
实验组为埃克替尼125mgTID方案治疗2年;对照组为标准辅助化疗4周期(NP/PP),直至复发、不耐受或死亡,允许复发后免费交叉到埃克替尼组。
主要研究终点为DFS;关键次要研究终点为3年和5年DFS生存率、OS和安全性。
研究结果:
1)DFS:
埃克替尼治疗组中位DFS为46.95个月,标准辅助化疗组中位DFS为22.11个月(HR=0.36,95%CI0.24-0.55,p<0.0001);DFS亚组分析结果显示埃克替尼均优于标准辅助化疗。
埃克替尼治疗组和标准辅助化疗组3年DFS率分别为63.88%和32.47%。
5年DFS率时间尚未达到。
2)OS:
EVIDENCE研究OS还未达到,目前首个报道EGFR突变II-IIIA患者术后辅助III期临床研究ADJUVANT试验中靶向治疗组OS长达75.5个月。
3)安全性:
埃克替尼治疗组不良反应发生率明显低于标准辅助化疗组;3级及以上不良反应发生率为4.5%vs59.7%。
埃克替尼组患者常见不良反应为皮疹、转氨酶升高;化疗组常见不良反应为恶心、呕吐、转氨酶升高及血液毒性等。
DFS
安全性
T790M阳性
NEJ032A研究一线治疗T790M突变,奥希替尼单药优于联合化疗
奥希替尼单药已经获批用于EGFR+晚期NSCLC的一线治疗,以及初始治疗后产生T790M突变二线治疗,但是奥希替尼联合化疗的安全性尚不可知。
NEJ032A是一项随机的II期研究,以比较奥希替尼单药VS奥希替尼 +卡铂+培美曲塞一线治疗EGFR-TKI进展的患者。
研究共纳入62例,1:
1随机分为奥希替尼单药组和联合化疗组。
研究设计
PFS
研究结果:
1)奥希替尼组的中位PFS为15.8个月,联合组的中位PFS为14.6个月,(HR1.09,95%CI:
0.51-2.32,P=0.83)。
中位OS均未达到(HR2.42(95%CI:
0.82-7.15),P=0.10)。
奥希替尼组的反应率为71.4%,联合用药组的反应率为53.6%。
在奥希替尼组中,与治疗相关的不良事件(G)≥3级的发生率为45.2%,在联合组中为83.9%。
2)这是第一项奥希替尼联合化疗对EGFR致敏突变的NSCLC患者的疗效和安全性随机研究,研究未达到主要终点,从当前数据看,单药和联合化疗组的疗效相差不大,甚至奥希替尼单药效果更好,且毒副作用更小,研究进一步支持将奥希替尼单药的临床效果。
奥希替尼耐药
奥希替尼+ LOXO-292
Selpercatinib(LOXO-292)是一种高选择性和有效的RET信号抑制剂,对RET融合阳性NSCLC具有显著和持久的疗效。
RET融合也被认为是EGFR-TKI耐药机制之一,WCLC大会上公布了一项研究评估奥希替尼联合LOXO-292治疗奥希替尼耐药NSCLC患者的安全性和初步疗效。
纳入的12例患者均接受过奥希替尼治疗,58%(7例)患者接受过一代/二代EGFR-TKI治疗。
在12例患者中,10例患者可评估,其中有ORR为50%(5例)、12例患者联合治疗的中位DOR为7.4个月(0.6-16.7个月)。
对于奥希替尼耐药后出现获得性RET融合的EGFR突变NSCLC患者,使用LOXO-292联合奥希替尼治疗存在持久的缓解获益。
奥希替尼+沃利替尼
TATTON研究(NCT02143466)的初步数据表明,MET-TKI沃利替尼联合第三代EGFR-TKI奥希替尼在MET扩增的EGFR突变NSCLC患者中显示出较好的抗肿瘤活性。
本次WCLC大会上公布了两个TATTON扩展队列【B(Osi80mgQD+Savo600/300mgQD(≤55kg300mgQD)和D(Osi80mgQD+Savo300mgQD)】的最终数据。
截至2020年3月4日,B组纳入的138例患者中有69例既往接受过三代EGFR-TKI治疗出现疾病进展、51例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阳性、18例既往未接受过三代EGFR-TKI治疗且T790M阴性、D组纳入的42例既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性的患者,患者接受每日一次口服奥希替尼+赛沃替尼联合治疗,研究终点位患者的耐受性/安全性。
研究结果:
B组的ORR分别为33%、65%和67%,中位PFS为5.5个月、9.1个月和11.1个月;D组ORR为62%,中位PFS为9.0个月。
对于既往未接受过三代EGFR-TKI且T790M阴性患者,临床上的标准治疗策略为化疗,而沃利替尼+奥希替尼治疗的疗效非常可观,ORR为65%/62%,有望提供新治疗思路。
U3-1402(HER3)
EGFRTKI或含铂化疗治疗进展后EGFR突变NSCLC患者的治疗方案有限。
PatritumabDeruxtecan(U3-1402)是一种靶向HER3的抗体偶联药物,2020年ESMO大会上公布了I期研究初步结果,推荐扩增阶段使用剂量为5.6mg/kg。
本次会议上,研究者公布了I期研究剂量扩增阶段的研究结果。
2020年4月30日数据截止时,57例患者接受U3-1402(5.6mg/kg)治疗,其中56例患者可进行评估。
数据截止时,在28例仍在接受治疗的患者中,6例患者中仅1例可评估,中位抗肿瘤治疗方案数为4,51例(90%)患者既往接受了含铂化疗,中位EGFRTKI方案数为2,49例(86%)患者既往接受了奥希替尼治疗,27例(47%)患者有中枢神经系统(CNS)转移病史。
中位治疗持续时间为3.5个月,中位随访时间为5.4个月。
56例可评估疗效患者的ORR为25%,DCR为70%,中位缓解持续时间(DOR)为7个月。
最常见的≥3级治疗紧急不良事件是血小板计数下降(25%)和中性粒细胞计数下降(16%)。
几乎所有肿瘤中都有HER3表达。
这项研究在多种EGFRTKI耐药机制的患者中观察疗效,包括EGFRC797S突变、MET扩增、HER2突变、BRAF融合、PIK3CA突变。
HER2
Destiny-lung01研究
2020ASCO丨肺癌,靶向治疗最新进展
DS-8201是一种新型的抗体偶联药物(ADC),由抗HER2的人源抗体和Ⅰ型拓扑异构酶抑制剂组成。
DESTINY-Lung01是一项正在进行的多中心II期研究,评估了DS-8201用于HER2过表达和突变晚期NSCLC两个队列的研究结果。
34.7%患者入组时有中枢神经系统(CNS)转移。
91.8%曾接受过铂类为基础的化疗,73.5%接受过抗PD-(L)1治疗;既往治疗方案的中位数为3种(1-8)。
研究设计
HER2过表达疗效
研究结果:
HER2激活突变队列:
2020ASCO大会上,研究人员公布了DS-8201单药治疗(6.4mg/kg)HER2阳性NSCLC患者的ORR为61.9%,DCR为90.5%,PFS为14.0个月。
试验数据截止时,DOR和OS尚未达到。
HER2过度表达队列:
本次WCLC大会上,研究人员公布了DS-8201治疗晚期HER2过表达NSCLC的数据(OA04.05)。
结果显示,ICR确认的ORR为24.5%(95%CI:
13.3%-38.9%);中位DOR为6.0个月(95%CI:
3.2-NE);DCR为69.4%(95%CI:
54.6%-81.8%);中位PFS为5.4个月(95%CI:
2.8-7.0)。
不良反应
安全性:
安全性总体上可接受,但间质肺病可能较为严重,需要及时监测和干预。
吡咯替尼+阿帕替尼一项II期研究评估了化疗或其他TKIs经治的HER2突变晚期NSCLC患者,使用HER2-TKI吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的疗效和安全性。
2019年3月5日至2020年1月20日,研究共纳入了14名晚期NSCLC患者并接受周期28天的联合治疗【阿帕替尼(每日一次250毫克)和吡咯替尼(每日一次400毫克)】,其中7例(50.0%)患者既往接受过一线铂类化疗或阿法替尼治疗,其他患者既往接受了至少二线治疗。
研究结果:
14例可评估的患者中,ORR为35.7%(5/14),有无脑转移的患者之间ORR无差异,分别为40.0%vs.33.3%。
所有患者(10个外显子20插入,2个错义突变和2个扩增)都显示出很好疾病控制,DCR为100%。
PFS,DoR和OS的中位数分别为8.0个月(95%CI:
5.8-10.2),5.3个月(95%CI:
3.6-7.0)和12.9个月(95%CI:
3.8-22.0)月。
结论:
吡咯替尼联合阿帕替尼作为二线或后线治疗HER2突变型NSCLC患者展现出很好的临床应用前景。
ZENITH20研究
Poziotinib是一种有效且不可逆的EGFR和HER2基因20号外显子突变TKI,目前正在进行多队列、多中心、II期研究(ZENITH20)。
本次WCLC大会上介绍了EGFR和HER2基因20号外显子突变亚组的最新疗效结果。
ZENITH20研究纳入EGFR/HER220ins患者,使用Poziotinib治疗(16mg口服,每日一次)。
在这项正在进行的研究中,205名患者被纳入了前2个队列(分别是115名EGFR20ins和90名HER220ins)。
94%的患者曾接受过化疗/铂类药物治疗;65%的患者接受过免疫治疗,包括检查点抑制剂;28%的患者接受过单克隆抗体治疗;20%的患者接受过TKI治疗。
研究结果:
1)接受治疗的总体人群ORR为14.8%/27.8%,中位缓解持续时间(DOR)分别为7.4个月和5.1个月。
在可评估的患者群体中,ORR分别为18.3%/35.1%。
无论是既往接受过二线或三线治疗,患者的疗效相似。
2)在可评估的患者群体中,EGFR组的ORR为18.3%,HER2组ORR为35.1%。
其中Poziotinib二线或三线治疗EGFR20ins的ORRs为15%、16%,Poziotinib二线或三线治疗HER220ins的ORRs为30%、39%。
3)最常见的≥3级AEs是皮疹(29%)、腹泻(26%)和黏膜炎症(10%)。
小结:
波齐替尼治疗EGFRex20ins疗效差,HER2ex20ins疗效尚可,但不良反应较多,耐受性较差。
EGFR20ins
EXCLAIM研究EGFR20ins型NSCLC患者目前尚无靶向治疗策略,一线治疗仍是铂类化疗,后线治疗无明确选择。
Mobocertinib(TAK-788)是一款小分子EGFR/HER2抑制剂,用于靶向治疗EGFR20ins突变。
这是一项开放标签、多中心、3阶段I/II期临床研究,包括剂量递增、剂量扩展和EXCLAIM扩增队列阶段。
本次会议上,公布了EXCLAIM队列所有接受治疗患者(n=96)、经铂类治疗患者(来源于剂量递增、扩展队列,n=28;来源于EXCLAIM队列,n=86)的结果。
所有患者均接受Mobocertinib(160mgQD)。
入组患者为晚期或转移性EGFR20外显子插入突变NSCLC患者。
ECOGPS为0或1,既往至少接受过一种治疗。
主要终点为独立审查委员会(IRC)评估的客观缓解率(OR
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