《泊沙康唑临床应用专家共识》要点.docx

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《泊沙康唑临床应用专家共识》要点

《泊沙康唑临床应用专家共识》（2020）要点

近年来,随着各类免疫缺陷人群及危重疾患的增多,侵袭性真菌病（IFD）的整体发病率逐年上升,且非白念珠菌、曲霉及毛霉等真菌感染的比例在血液科、呼吸科、器官移植科等科室普遍呈升高趋势。

泊沙康唑属于第二代三唑类抗真菌药物,其抗菌谱和药物代谢过程有别于其他三唑类药物,口服混悬液、肠溶片和注射剂分别于2005、2013和2014年经美国食品药品监督管理局批准先后上市。

在我国,泊沙康唑口服混悬液于2013年上市,肠溶片也于2018年12月上市,在IFD的预防和治疗领域适用范围广泛。

1临床药理学特性

11作用机制及分子结构特征

12药代动力学（PK）

泊沙康唑的吸收会因剂型不同而有差异,主要在胃部溶解,在十二指肠部位吸收。

肠溶缓释片剂使用独特的热熔挤压工艺将药物分散在pH敏感的高分子聚合体中,有效避免药物在低pH的胃部释放,利于在中性pH的小肠溶解,从而使泊沙康唑吸收达到最大化。

注射针剂几乎在注射完毕时即可达血药峰浓度,且除首日双倍剂量外每日仅需给药1次,适用于不能耐受口服剂型的患者。

13治疗药物监测（TDM）

在深部真菌病的预防治疗中,基础疾病、合并用药、饮食情况、诊疗措施等多种因素都会对抗真菌药物的吸收、分布、代谢和清除产生影响,TDM既是保证治疗充分的重要手段,又是避免过度药物暴露、减少药物相关不良反应的重要措施。

专家建议：

有条件的医疗机构应积极开展泊沙康唑的TDM,监测指标为泊沙康唑血药谷浓度。

首次泊沙康唑血药谷浓度监测的采血时间建议为用药后第5天。

用于预防IFD时,泊沙康唑的血药谷浓度应维持在0.7mg/L以上；用于治疗IFD时,泊沙康唑的血药谷浓度应维持在1.0～1.25mg/L以上。

14药物间相互作用

泊沙康唑的主要药物相互作用结果及应对措施见表2。

15安全性及耐受性

泊沙康唑口服混悬液常见不良反应为恶心、头痛、呕吐、腹痛、皮疹等,症状较轻微,大多数情况下不需要停药,长期治疗（≥6个月）时QT间期延长、肝酶升高等不良反应的发生率仍然保持在较低水平。

泊沙康唑缓释片剂常见不良反应同样为胃肠道不良反应,目前尚未发现药物浓度升高增加不良反应发生率的证据。

泊沙康唑静脉针剂使用中可能出现注射部位反应,如血栓性静脉炎,多次给药应通过中央静脉导管给药。

专家建议：

对于服用口服混悬液后出现消化道不良反应的患者,应对血药浓度和突破性真菌感染进行监测。

对于有肝脏基础疾病患者,在使用泊沙康唑期间应监测肝酶水平。

对于基础心电图有QT间期延长或接受泊沙康唑治疗期间同时使用其他可

导致QT间期延长的药物时,应加强心电图监测。

16抗菌谱/抗真菌活性

泊沙康唑抗菌谱既包含常见的念珠菌、隐球菌和曲霉,也包含毛霉、球孢子菌、镰刀菌、多育赛多孢子菌等罕见真菌。

与棘白菌素和其他三唑类药物相比,泊沙康唑抗菌谱更广,抗菌活性较强（表3）。

泊沙康唑目前是除两性霉素B及其脂质制剂之外唯一具有抗毛霉活性的抗真菌药物。

泊沙康唑对念珠菌一直保持着较高的敏感率,对多数非白念珠菌也具有较好抗菌活性。

2临床应用

21在IFD预防中的临床应用

211预防血液肿瘤化疗后IFD

2111血液肿瘤患者预防IFD的必要性血液系统疾病患者本身多存在白细胞质量及数目的异常,当接受化疗,尤其是高强度化疗后,自身免疫功能进一步降低,极易发生IFD。

2112泊沙康唑预防血液肿瘤患者继发IFD的临床研究结果

2113说明书及相关指南对泊沙康唑的推荐

对AML/MDS（中性粒细胞减少）患者,泊沙康唑是国内外权威指南高级别推荐的抗真菌预防药物（表4）,其中明确指出,急性白血病（包括MDS）初次诱导或挽救化疗患者、预期粒细胞缺乏持续>10d、伴有严重粒细胞缺乏等高危因素的患者应进行预防治疗,药物首选泊沙康唑,其次为氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑等,疗程覆盖整个粒细胞缺乏阶段。

专家建议：

现有研究结果表明,预防性抗真菌治疗可以降低血液肿瘤化疗后粒细胞缺乏继发IFD的风险,可以获益的人群包括：

接受初次诱导化疗或挽救性化疗的急性白血病（包括MDS）患者、既往有IFD病史需接受化疗的恶性血液病患者、预计化疗后粒细胞缺乏（ANC<0.5×109/L）持续时间>10d的恶性血液病患者、化疗后粒细胞缺乏（外周血ANC<0.5×109/L）持续时间>7d的恶性血液病患者等。

本共识建议：

（1）泊沙康唑可以做为预防恶性血液病（包括MDS）化疗后粒细胞缺乏（外周血ANC<0.5×109/L）继IFD的首选药物；

（2）预防用药疗程应持续至粒细胞缺乏恢复（外周血ANC>0.5×109/L）。

212预防HSCT患者发生IFD

2121HSCT患者预防IFD的必要性国外的临床研究结果显示,异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后罹患IFD的危险因素包括急性白血病、脐带血移植、伴移植抗宿主病（GVHD）、巨细胞病毒感染、预期粒细胞缺乏>14d、铁负荷过量等。

2122泊沙康唑预防HSCT患者继发IFD的临床研究结果

2123相关指南对泊沙康唑的推荐国内外权威指南一致明确推荐（表5）,allo-HSCT及伴GVHD等高危因素的患者应进行预防治疗,且药物首选泊沙康唑,其次为米卡芬净、氟康唑、伊曲康唑等。

疗程应自预处理开始,一般至少覆盖移植

后3个月。

合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制药物治疗的患者则疗程应延长至GVHD临床症状控制,免疫抑制剂基本减停为止。

专家建议：

allo-HSCT是发生IFD的高危因素,接受allo-HSCT的恶性血液病患者无论是在预处理后的粒细胞缺乏期还是在使用免疫抑制剂治疗移植后GVHD期间都容易发生IFD,对此类患者进行预防性抗真菌治疗是十分必要的。

现有的相关循证医学证据支持将泊沙康唑做为allo-HSCT预防性抗真菌治疗的首选药物。

预防应从预处理开始,疗程覆盖整个粒细胞缺乏期,HSCT治疗患者一般至少覆盖移植后3个月,伴GVHD的患者预防应持续至GVHD消失或免疫抑制剂停用。

213预防重型再生障碍性贫血（SAA）发生IFD

SAA患者持续、严重的中性粒细胞减少的典型特征是发生致命性感染的最主要原因,其感染发生率高,相关病死率也高,因此必须进行感染预防。

常规应用覆盖曲霉菌的药物进行抗真菌预防。

此外,SAA患者如果接受免疫抑制治疗还会进一步增加真菌感染的风险和死亡风险。

专家建议：

SAA伴有严重粒细胞缺乏、接受抗ATG/ALG治疗、allo-HSCT患者IFD发生风险高,应进行抗真菌预防治疗。

此类患者进行预防性抗真菌治疗时应选择具有抗霉菌活性的药物,泊沙康唑可作为首选药物之一。

对于合并粒细胞缺乏的患者,预防性抗真菌治疗应持续至ANC>0.5×109/L为止。

对于接受allo-HSCT患者,抗真菌预防从预处理开始,直至粒细胞缺乏恢复。

对于接受ATG/ALG治疗的SAA患者,应于开始应用ATG/ALG前1～7d开始,持续用药至ATG/ALG治疗后或ANC>0.5×109/L。

214预防实体器官移植（SOT）患者继发IFD

SOT术后继发IFD的风险与移植器官的种类、GVHD的严重程度、抗排异治疗的强度、移植后是否再次手术、术前是否存在真菌定植、术后是否继发巨细胞病毒感染等有关。

SOT患者一旦发生IFD,不仅影响移植器官功能,还会危及患者生命,因此应采取合理措施积极预防IFD。

专家建议：

目前泊沙康唑用于预防SOT患者IFD的临床研究开展尚少,尤其缺乏多中心RCT临床数据,但在现有的小样本病例报道中显示出了较好的临床效果,因此,可以作为SOT患者预防IFD的备选抗真菌药物,用于常规抗真菌药物不适用或不能耐受、但确实需要进行预防性抗真菌治疗的SOT患者（尤其是肺移植患者或心肺联合移植患者）。

215IFD预防治疗的药物经济学

22在IFD治疗中的临床应用

221泊沙康唑在念珠菌病治疗中的应用口咽念珠菌病是人类免疫缺陷病毒感染者的常见并发症,治疗口咽念珠菌病（包括氟康唑和/或伊曲康唑难治性口咽念珠菌病）是泊沙康唑的重要适应证之一。

专家建议：

治疗口咽念珠菌病是泊沙康唑的重要适应证之一,对于氟康唑或伊曲康唑等治疗失败的难治性口咽念珠菌病,泊沙康唑可作为首选治疗药物。

222泊沙康唑在曲霉病治疗中的应用

2221侵袭性曲霉病

专家建议：

现有临床研究数据尚不支持将泊沙康唑口服制剂作为治疗侵袭性曲霉病的一线药物,但是,对于病情稳定的非重症感染患者,泊沙康唑可作为备选治疗药物或标准一线治疗方案治疗失败（包括临床疗效不佳或不能耐受）后的挽救性治疗药物。

2222慢性肺曲霉病

专家建议：

研究结果显示泊沙康唑治疗CPA的临床疗效与伏立康唑、伊曲康唑等CPA一线治疗方案相似,在其他唑类药物治疗失败或不能耐受的CPA患者中,泊沙康唑具有一定良好疗效。

建议在CPA的初始治疗时将泊沙康唑作为备选方案。

对于伏立康唑或伊曲康唑治疗失败或不能耐受的CPA患者,泊沙康唑可以作为挽救性治疗药物之一。

223泊沙康唑在毛霉病治疗中的应用

专家建议：

对于存在毛霉感染流行环境暴露的粒细胞缺乏患者或GVHD患者,建议将泊沙康唑作为预防性抗真菌治疗的首选药物。

在毛霉病的初始治疗中,建议泊沙康唑作为两性霉素B类抗真菌药物的备选,用于病情稳定的非危重患者或不能使用两性霉素B类抗真菌药物的患者。

在毛霉病的挽救性治疗中（包括难治性病例及不能耐受病例）,泊沙康唑可作为替换两性霉素B类抗真菌药物的首选药物。

224泊沙康唑治疗其他少见IFD的临床研究

专家建议：

有小样本的回顾性病例研究或个案报道显示泊沙康唑治疗球孢子菌病、镰刀菌病、尖端赛多孢子菌病等少见IFD也可能获得较好疗效,但仍需高质量的临床研究对其疗效进行准确评价。

对于标准方案治疗失败的上述少见IFD,泊沙康唑可以作为挽救性治疗的药物选择之一。

225泊沙康唑在IFD治疗的药物经济学

3特殊人群使用

31泊沙康唑在青少年/儿童患者中的应用

专家建议：

泊沙康唑用于预防和治疗≥13岁的青少年患者IFD是有效和安全的,在儿童和青少年中其PK和临床疗效与成年患者相似。

虽泊沙康唑目前暂未获批<13岁人群预防治疗适应证,但在预期氟康唑、伊曲康唑预防效果欠佳或不耐受情况下仍可考虑使用。

泊沙康唑口服混悬液12mg·kg-1·d-1,分3次口服方案在大部分儿童患者中预防疗效显著且安全性良好。

32泊沙康唑在老年人中的应用

老年人服用同等剂量泊沙康唑药物浓度较高。

研究显示老年患者在使用泊沙康唑时无需调整剂量,但应该密切监测肝功能。

33泊沙康唑在肥胖患者中的应用

目前,不建议在肥胖人群中对泊沙康唑剂量进行调整,但在肥胖人群中（体质量指数≥35kg/m2）应适当延长泊沙康唑与雷诺嗪、鲁拉西酮等通过细胞色素P450-3A酶代谢药物的使用间期。

34泊沙康唑在肝功能不全患者中的应用

肝功能不全对泊沙康唑PK无显著影响。

因此,肝功能不全患者服用泊沙康唑无需进行剂量调整。

35泊沙康唑在肾功能不全患者中的应用

肾功能不全并不影响泊沙康唑治疗IFD的疗效和耐受性。

36泊沙康唑在重症患者中的应用

泊沙康唑在ICU患者中的使用需要密切监测和更多探索。

泊沙康唑作为第二代三唑类抗真菌药物,2005年国外首次上市以来十几年的临床实践证明,其在血液恶性肿瘤化疗粒细胞缺乏患者及伴GVHD的HSCT患者中预防IFD效果和获益显著优于其他常用抗真菌药物；同时在侵袭性曲霉病、CPA、毛霉病及球孢子菌病等较罕见真菌感染的挽救及一线治疗中也展现出明显的优势,较同类药物更具药物经济学价值,为临床真菌感染防治提供了更多选择。