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肠溶包衣技术
肠溶包衣技术
肠溶包衣技术
一、肠溶包衣的配方和工艺
(1)概述
许多制剂因药物性质而带有刺激性,也有些制剂因胃液或酶的作用会遭失效。
尤特奇?
(丙烯酸共聚物)可用于这些制剂的包衣,同时还可控制制剂在胃肠道定位释放。
(2)产品
尤特奇?
L,尤特奇?
S,尤特奇?
FS
这三种丙烯酸聚合物含有羧基,因此具有阴离子化合物的性质。
用这类尤特奇?
包衣,药物在和>pH7的环境中释放,起到在小肠和结肠定位释放的作用。
药物释放还取决于包衣厚度和生理环境中药物的溶解性质。
这些尤特奇?
聚合物以水分散体,粉末和有机溶剂溶液等形式供应。
尤特奇?
聚合物可作为常见的口服剂型,片剂,胶囊和颗粒的包衣材料。
尤特奇?
聚合物化学组成溶解≥PH
L30D-55,L100-55甲基丙烯酸
丙烯酸乙酯
L100,甲基丙烯酸
甲基丙烯酸甲酯
(50:
50)
S100甲基丙烯酸
甲基丙烯酸甲酯
(30:
70)
FS30D甲基丙烯酸
丙烯酸甲酯
甲基丙烯酸甲酯
(3)药物因素及溶解机制
十二指肠溶解:
尤特奇?
L100-55或水分散体尤特奇?
L30D-55在大于的介质中溶解。
优点:
有效而稳定的肠溶包衣成膜剂在小肠上段可迅速溶解。
空肠和回肠中溶解:
尤特奇?
L在大于介质中溶解。
尤特奇?
L和尤特奇?
S混合物在介质中溶解。
优点:
药物和粉末状尤特奇?
混合制粒可控制药物释放速率。
结肠给药:
尤特奇?
S和尤特奇?
FS30D在大于介质中溶解。
优点:
可制备安全的pH触发型结肠给药制剂。
这几种不同类型的聚合物可按不同比例相互混合,以控制不同的释放速率。
体外试验得到的溶出度曲线必须由临床试验验证。
(4)肠溶包衣的其它辅料
增塑剂
增塑剂可降低玻璃化温度和最低成膜温度。
柠檬酸三乙酯之类的增塑剂还可增加包衣的柔性。
加入亲水性增塑剂有时可避免成膜过程中聚合物和增塑剂的相分离。
尤特奇?
L30D-55,尤特奇?
L100-55以及尤特奇?
L100和尤特奇?
S100的有机溶液需要l0—20%
增塑剂(按聚合物的干重量计算)。
合适的增塑剂有:
柠檬酸三乙酯,癸二酸二丁酯和丙二醇。
尤特奇?
L100和尤特奇?
S100配制水分散体需要50%一70%增塑剂,最好使用柠檬酸三乙酯。
其它常用增塑剂均不适合。
尤特奇?
FS30D是一种柔性聚合物,有良好成膜性,不用再加增塑剂,有时少量增塑剂会增加膜的柔性,改善制剂工艺。
例如:
为了避免肠溶颗粒压片时的膜破损,可加入5%增塑剂增加膜的柔性。
抗粘剂
聚合物溶液和水分散体在干燥过程中会变得很粘。
为了避免包衣变粘,芯料相互粘连,水分散体包衣液中应加入抗粘剂。
单硬脂酸甘油酯加入量为2—20%,最好为5%(按聚合物重量计算)。
滑石粉加入量为25—100%,最好为50%(按聚合物干重量计算)。
色素
包衣液配方中可含有色素。
合适的色素包括:
二氧化钛白色色素,铝色淀和氧化铁色素。
为了提高水分散体包衣液的物理稳定性,建议在加入色淀或氧化铁之前将聚合物(例如尤特奇?
L30D-55)部分中和。
加入色素(例二氧化钛,色淀)会提高衣膜的渗透性,所以须增加聚合物的包覆量。
(5)工艺参数
尤特奇?
聚合物可用于各种常用口服固体制剂(例如:
片剂,胶囊剂和颗粒剂)的薄膜包衣。
这些聚合物也可用于小丸,颗粒和缓释片剂的黏合剂。
聚合物水分散体或有机溶液(醇类,丙酮)可直接使用。
尤特奇?
L100-55,L100和S100可以用水分散体或有机溶液进行包衣。
尤特奇?
粉末也可加入水中,加碱部分中和聚合物的羧基,配制成水分散体。
肠溶包衣的合适聚合物包覆量:
片剂为每平方厘米表面积4-6mg;小丸,颗粒或结晶(粒度约为其重量的10—30%。
聚合物包覆量与它们的表面结构,机械强度和药物溶解度有关。
水性包衣混悬液中固体物料的合适含量为20—25%,有机包衣溶液中固体物料的合适含量为10%。
工艺参数
流化床中颗粒包衣包衣锅中包衣
片床温度(水分散体)20-30℃30-35℃
片床温度(有机溶液包衣)约25℃约30℃
(6)测试方法
溶出度测定和崩解度试验一般分两步操作:
先在酸性介质(例:
HCL),再在缓冲溶液(例:
或磷酸缓冲溶液)中进行测试。
二、尤特奇?
L30D-55水分散体包衣液的配制
(1)简述
尤特奇?
L30D-55是阴离子甲基丙烯酸酯聚合物,不溶于酸,溶于以上的介质中,
具有较低的水蒸汽渗透率。
配制包衣液的设备:
匀浆机(例:
高剪切匀化机胶体磨)用于辅料混悬液的制备;可调速搅拌机用于水分散体和辅料混悬液的混合及包衣过程中的搅拌。
为了避免聚合物水分散体凝聚,建议在着色包衣液中加入羧甲基纤维素钠作为稳定剂。
(2)基本配方
1.无色肠溶包衣(滑石粉为抗粘剂)
配方(适用于Φ8mm.重200mg的中等大小片剂30kg或Φ小丸8kg)
尤特奇?
L30D-555300g
滑石粉800g
柠檬酸三乙酯160g
水3740g
合计:
10000g
包衣液中固体含量%
包衣液中聚合物含量%
2.着色肠溶包衣(滑石粉为抗粘剂)
配方(适用于Φ8mm.重200mg的中等大小片剂30kg或Φ小丸10-15kg)
(1)聚合物水分散体
尤特奇?
L30D-554710g
水1755g
(2)色素混悬液
滑石粉640g
柠檬酸三乙酯140g
二氧化钛175g
羧甲基纤维素钠(2%水溶液的粘度约30mPas)55g
聚乙二醇600055g
水2470g
合计:
10000g
包衣液中固体含量%
包衣液中聚合物含量%
将羧甲基纤维素钠溶于505g水,聚乙二醇溶于110g水。
将这两种溶液加入剩余水中,总水量为2470g。
将滑石粉,二氧化钛和色素加到上述混合溶液中,用匀浆机匀化20—30分钟。
将上述匀化过的混悬液缓慢地倒入尤特奇?
水分散体中,同时低速搅拌。
持续搅拌至包衣工艺结束。
随着包衣液体积减少,应调慢搅桨转速,避免泡沫产生。
3.无色包衣液(单硬酯酸甘油酯为抗粘剂)
配方(适用于Φ8mm.重200mg的中等大小片剂35kg或Φ小丸10-15kg)尤特奇?
L30D-555867g
柠檬酸三乙酯176g
单硬酯酸甘油酯(单酯或双酯的混合物.符合NF标准)88g
吐温80(33%的水溶液)108g
水3761g
合计:
10000g
包衣液中固体含量%
包衣液中聚合物含量%
取水1700g,加热至70℃。
加入柠檬酸三乙酯和吐温80,用匀浆机匀化,加入单硬脂酸甘油酯匀化10—20分钟。
加入剩余的水。
用普通搅拌机持续搅拌至这一混悬液温度降低至30℃以下。
最后将此单硬脂酸甘油酯混悬液缓慢倒入尤特奇?
水分散体中,同时低速搅拌。
持续搅拌至包衣工艺结束。
随着包衣液体积较少,应调慢搅桨转速,避免泡沫产生。
4.肠溶衣片的表层着色包衣
配方(适用于Φ8mm,重200mg的中等大小片剂35kg或Φ小丸10-15kg)1、聚合物水分散体
尤特奇?
L30D-551670g
水3335g
2、色素混悬液
滑石粉830g
柠檬酸三乙酯50g
二氧化钛/色素500g
羧甲基纤维素钠(2%溶液的粘度约30mPas)35g
聚乙二醇600080g
水3500g
合计:
10000g
包衣液中固体含量%
包衣液中聚合物含量%
将羧甲基纤维素钠溶于315g水,聚乙二醇6000溶于160g水。
将这两种溶液倒入剩余水中(总水量为3500g)。
滑石粉,二氧化钛,色素和柠檬酸三乙酯倒入上述溶液中,用匀浆机匀化20—30分钟。
将此混悬液缓慢倒入尤特奇?
水分散体中,同时低速搅拌。
持续搅拌至包衣工艺结束。
随着包衣液体积减少,应调慢搅桨转速,避免泡沫产生。
三、尤特奇?
L100—55配制成水分散体的操作
(1)概述
尤特奇?
L100-55是尤特奇?
L30D-55的喷雾干燥产物。
将这种粉末配制成水分散体的过程中要加入少量碱或有机碱,这时聚合物中6%摩尔的羧基被碱中和,得到约的胶乳状分散体。
这种分散体可以用和尤特奇?
L30D-55一样的工艺使用。
这样形成的聚合物膜的抗酸性不会因重新配制成水分散体而受到影响,而这种聚合物要在以上才形成可溶
性的盐。
(2)基本配方
约70kg中等大小片剂(Φ8mm,重200mg)
包衣用配方
尤特奇?
L100-553000g
1NNaOH(4%W/W)100Og
水(<30℃)6000g
合计:
10000g
聚合物含量%
干物质总含量%
中和量6%摩尔
在12—15升容器中倒入水6000g,边搅拌边分几次加入尤特奇?
L100-55。
要保证粉末很快润湿,充分分散,没有块状物和泡沫产生。
搅拌5—10分钟后,呈细流状缓慢(费时约5分钟)加入1N氢氧化钠溶液1000g,再继续搅拌30分钟。
如有泡沫产生,在停止搅拌前5-10分钟加入甲基硅油乳液10—20g。
最后形成胶乳状水分散体。
在配制过程中可以看到最初液面周边的颗粒状物消失,形成乳白色低粘度液体。
将胶乳用筛过滤,除去可能存在的沉淀或块状物,滤液便可用于包衣工艺。
加入增塑剂,滑石粉和二氧化钛或色淀,按照尤特奇?
L30D-55的使用方法进行包衣。
如果使用这样配制的水分散体,就不必再加入Na-CMC之类的稳定剂。
普通可调搅拌器很适用于配制水分散体。
水中加入粉末形成混悬液后,搅拌强度要适中,既不沉淀,也不产生很多气泡。
加入1NNaOH时,由于液体变粘,要调节搅拌速度,再搅拌一段时间后,液体粘度会减小。
四、尤特奇?
L100和尤特奇?
S100的有机溶液
(1)概述
尤特奇?
Ll00和尤特奇?
S100是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
它们不溶于胃液,也不溶于水,可用碱中和形成可溶性盐。
它们溶于异丙醇之类有机溶剂,配制成包衣液可形成抗酸的肠溶薄膜。
中国用户习惯用95%乙醇作为溶剂。
(乙醇的浓度不能低于90%)尤特奇?
Ll00也可用有机溶剂配制成包衣液。
(2)基本配方
Ⅰ.无色肠溶包衣液
用于包覆12kg片芯(Φ8mm.重200mg)或3kg小丸(Φ—
尤特奇?
L100625g
柠檬酸三乙酯63g
滑石粉125g
异丙醇9187g
合计:
10000g
包衣液固体含量%
包衣液聚合物含量%
异丙醇可用95%乙醇代替
将尤特奇?
Ll00溶于适量溶剂;滑石粉和柠檬酸三乙酯加入适量溶剂中,用匀浆机匀化约10分钟,然后倒入尤特奇?
L100溶液中,在包衣过程中用搅拌器不断搅拌混悬液,以免滑石粉沉淀。
Ⅱ.有色外层肠溶包衣液
用于包覆50kg已包无色肠溶层的片剂(Φ8mm.重200mg)或15kg小丸(Φ尤特奇?
L100500g
滑石粉467g
硬脂酸镁134g
二氧化钛166g
色素166g
聚乙二醇600067g
水134g
异丙醇/丙酮8366g
合计:
10000g
包衣液固体含量%
包衣液聚合物含量%
异丙醇/丙酮可用95%乙醇代替
将尤特奇?
L100溶于适量溶液中,将滑石粉,硬酯酸镁,钛白粉和色素倒入适量溶液中,将聚乙二醇溶于水,加到上述混悬液中,用匀浆机匀化,将匀化后的混悬液倒入尤特奇?
L100溶液中,用搅拌器搅拌混悬液,以免滑石粉沉淀。
Ⅲ.有色肠溶包衣液
用于包覆20kg片芯(Φ8mm,重200mg)或5kg小丸(Φ—
尤特奇?
L1001094g
聚乙二醇600065g
滑石粉190g
二氧化钛/色素125g
水130g
异丙醇8396g
合计:
10000g
包衣液中固体含量%
包衣液中聚合物含量%
异丙醇/丙酮可用95%乙醇代替
配制方法参见第Ⅱ节
五、尤特奇?
L30D-55用于乙酰水杨酸的肠溶包衣
(1)典型配方
用于1kgASA结晶的包衣(粒度 尤特奇?
L30D-55265g
柠檬酸三乙酯8g
滑石粉40g
甲基硅油乳化液1g
水186g
合计:
500g
混悬液固体含量:
%
混悬液聚合物含量:
%
将柠檬酸三乙酯(增塑剂),滑石粉(抗粘剂)和甲基硅油乳液(消泡剂)加入水中,将此混悬液用合适的匀化机(例:
高切匀浆机,胶体磨或球磨机)进行匀化。
临使用前加入尤特奇?
L30D-55水分散体,搅拌均匀,经40目筛过滤,喷雾操作过程中,不断搅拌。
(2)操作
用于肠溶包衣液的结晶和颗粒最好外表平整,质地紧密。
针形结晶和孔隙多的颗粒容易破碎或容易吸收包衣液,所以不适合包衣。
用气动喷枪,将包衣混悬液喷雾到约30℃处于流化状态的颗粒上。
设定合适的喷液速率,进风量和进风温度,使包衣操作连续进行,而且没有颗粒粘连。
在包衣过程中,结晶维持在25-30℃,而且流动顺畅。
一旦出现颗粒聚结,应中断喷液,让颗粒干燥,恢复正常流化状态。
随后降低喷液速率,继续喷液。
撒入微粉硅胶,滑石粉或硬脂酸镁可改善颗粒流动性。
(3)工艺参数
物料
结晶ASA结晶,粒度平均粒度(呈高斯分布),堆密度g/ml,
水含量%,水杨酸含量%。
投料批量1kg
喷雾用包衣液总量500g,相当于固体129g,或结晶量的%(W/W);聚合物含量80g。
相当
于结晶量的8%(W/W)。
设备
包衣设备Uni-Glatt流化床包衣机(顶喷)
输液泵蠕动泵,硅胶管内径Φ3mm
喷雾装置气动喷枪,喷嘴直径Φ
喷枪与物料间距100mm
包衣工艺参数
预热喷雾干燥
耗时5分38分3分
进风风门设置304030
进风风量1m3/分分1m3/分
进风温度42℃40℃40℃
排风温度32℃26℃30℃
物料温度30℃25℃28℃
雾化喷气压力bar
喷液速率分--
喷液速率包衣混悬液/分/Kg物料=固体/分/Kg物料
蒸发速率分/Kg物料
总耗时46分
后续干燥在40℃烘箱中干燥2小时.或铺在浅盘中干燥过夜
结果
外观均匀的包衣结晶
产品详述粒度分布平均粒度(呈高斯分布)堆密度ml,含水量
%,水杨酸含量%
贮存期包衣ASA结晶在室温放置19个月,水杨酸含量保持在%。
说明别本包衣实例已在WSG30型和WSG60型流化床中分别包覆50kg和
150kgASA结晶。
(4)分析结果
按USP规定的人工胃液进行抗酸试验(不加酶),在HCl溶液中2小时,然后转入到肠液中(分段调节至。
包衣ASA结晶扫描电镜照片(放大倍数500倍)
六、尤特奇?
L30D-55用于硬胶囊的肠溶包衣
粉末,颗粒和对包衣辅料不稳定的药物,以及某些液体,可填充在明胶胶囊中,然后进行肠溶包衣。
这种剂型可替代包衣片和包衣颗粒,也可在Ⅰ期,Ⅱ期临床试验中使用评估肠溶制剂的疗效。
为了提高尤特奇?
聚合物薄膜和胶囊壳之间的附着力,建议先包覆一层HPC底层。
为了使薄膜层保持完整,也就是使肠溶功能不受影响,最好在上下胶囊的接缝处贴上封带。
(1)典型配方
底层包衣
Klucel?
EF(HPC)=聚合物
水
=干燥物料
喷雾包衣液中聚合物含量%
喷雾包衣液中固体含量%
聚合物包覆量cm2
固体物包覆量cm2
取2/3水加热至>50℃,温和搅拌,加入KlucelEF,再搅拌60分钟。
最后加入剩余的水,冷却至35℃以下。
肠溶包衣层配方(柠檬酸三乙酯为增塑剂,吐温80为乳化剂)
尤特奇?
L
柠檬酸三乙酯
吐温80(33%水溶液)
水
合计:
喷雾包衣液中聚合物含量%
喷雾包衣液中固体含量%
聚合物包覆量cm2
固体包覆量mg/cm2
尤特奇?
L30D-55用水稀释,边搅拌边倒入柠檬酸三乙酯和33%吐温80水溶液。
不加滑石粉之类的抗粘剂,或只加单硬脂酸甘油酯,可得到透明包衣层。
肠溶包衣的包覆量为4—6mg/cm2表面积。
根据不同的胶囊质量,有时需要更大的包覆量。
(2)操作
硬胶囊可以不必事先粘封带在普通包衣锅或改良的包衣锅中进行包衣。
为了避免失水使胶壳变脆,不要将胶囊预热至25℃以上。
喷液速率用蠕动泵控制。
包衣液在包衣过程中应持续搅拌,以免沉淀产生。
同理,应尽量选用细的输液管。
在包衣过程中物料温度保持在25-28℃,有利于获得均匀的薄膜。
喷液条件应严格监控,过分干燥会使胶壳变脆。
当聚合物羧基与胶囊壳有反应时,也会出现胶壳变脆现象。
先包覆一层隔离层可以避免这一现象。
(3)操作参数
物料
胶囊硬胶囊,囊长,Φ,胶囊重,表面积
喷雾包衣液底层:
704g混悬液
肠溶包衣层:
混悬液,包衣增加重量为聚合物/cm2
设备
包衣锅Φ350mm
喷雾系统气动喷枪,喷嘴直径Φ
泵蠕动泵,Φ2mm内径的输液管
包衣操作参数
Ⅰ底层包衣
雾化喷气压力
干燥空气体积分
进风温度45℃
物料温度25-28℃
包衣时间160分
喷液速率分/kg胶囊
Ⅱ肠溶层(用尤特奇?
L30D-55)
干燥空气体积分
进风温度27-30℃
物料温度20℃
雾化喷气压力
包衣时间215分
喷液速率分/kg胶囊
结果按照USP崩解度测试规定,在HCI中2小时,符合要求;然后在磷酸盐缓冲液中
于30分钟内崩解。
说明长时间贮存,发现胶囊有变脆倾向。
(4)分析结果
硬胶囊扫描电镜照片
七、尤特奇?
L和尤特奇?
S用于片剂的肠溶包衣
下列新开发的肠溶包衣液配方中含有微晶纤维素,可以减少片芯边角的磨损。
但微晶纤维素用量过多,会增加包衣的渗透性,影响包衣的效果。
(1)典型配方
包覆1kg药片的配方(片芯Φ11mm.重640mg)
尤特奇?
L/S34g
癸二酸二丁酯3g
滑石粉9g
微晶纤维素(粒度~25μm)3g
异丙醇239g
丙酮332g
合计:
620g
喷雾混悬液固体含量%
喷雾混悬液聚合物含量%
异丙醇和丙酮混合成为混合溶剂。
将尤特奇?
L/S溶于适量溶剂中。
滑石粉和癸二酸二丁酯加入适量溶剂中,用匀浆机匀化10分钟,倒入尤特奇?
L/S溶液中。
在包衣过程中持续搅拌。
(2)操作及操作参数.
参见下小节“尤特奇?
L和尤特奇?
S用于片剂的着色肠溶包衣”
八、尤特奇?
L和尤特奇?
S用于片剂的着色肠溶包衣
(1)典型配方
底层包衣
(Φ8mm,重200mg片芯10kg或Φ小丸3kg的配方)
尤特奇?
L290g
柠檬酸三乙酯29g
滑石粉58g
异丙醇4195g
合计:
4572g
包衣液中固体含量%
包衣液中聚合物含量%
将尤特奇?
L溶于适量溶剂,滑石粉和柠檬酸三乙酯加到适量溶剂中,用匀化器匀化10分钟。
将混悬液倒入尤特奇?
L溶液中。
包衣过程中持续搅拌。
有色表层包衣
(Φ8mm,重200mg片lOkg,或Φ小丸3kg的表层有色包衣配方)
尤特奇?
L170g
滑石粉160g
硬酯酸镁46g
二氧化钛57g
色素57g
聚乙二醇600023g
水46g
异丙醇/丙酮(1:
1)1168g
合计:
3428g
包衣液中固体含量%
包衣液中聚合物含量%
尤特奇?
L溶于适量溶剂中。
将滑石粉,硬脂酸镁,二氧化钛和色素倒入适量溶剂中,再倒入聚乙二醇水溶液。
此混悬液用匀化器匀化约10分钟。
将尤特奇?
L溶液倒入混悬液中。
包衣过程中持续搅拌。
(2)操作
片芯置于包衣锅中,转动包衣锅,用气动喷枪将包衣混悬液喷雾到30℃的片芯上。
调整好喷液速率,进风量和进风温度,使得喷雾操作能持续进行。
包衣过程中,片床温度维持在25—30℃,片剂能顺畅流动。
在包衣液中加入适量抗粘剂(如:
滑石粉,硬脂酸镁或高领土)能避免片剂相互粘连。
一旦出现粘连,应暂停喷液,待片剂表面干燥,片剂恢复顺畅流动时再继续喷液。
(3)操作参数
物料
片芯空白片芯,片径Φ8mm,厚4mm,重200mg;片芯由70%乳糖,10%玉米淀粉,20%微
晶纤维素组成;片芯硬度40N,脆碎度1%,水中崩解时间30秒。
投料量lOkg
包衣液8000g,固体含量885g(相当于%,W/W),聚合物含量460g(相当于%,W/W
片重;聚合物与其它辅料含量之比约1:
1)
设备
包衣锅Brucks包衣锅,不锈钢,Φ500mm,倾角30o
输液系统蠕动泵,输液管内径Φ4mm
喷雾系统WaltherZenith气动喷枪,喷嘴Φ,圆形雾炬
喷嘴与片床间距120mm
包衣参数预热喷雾包衣液喷雾抛光液抛光干燥
持续时间3分160分2分30分10分
进风量分分分分
进风温度50℃50℃50℃--50℃
片床温度30℃20-25℃20-25℃----
锅转速10转/分30转/分30转/分10转/分1O转/分
雾化空气压力 喷液速率--50g/分25g/分----
(5g包衣液/分/公斤片芯=固体/分/kg片芯)
蒸发速率分/kg片芯
聚合物包覆量cm2
喷液操作连续
总操作时间3小时25分
抛光10%聚乙二醇6000溶液(1:
1丙酮和水混合溶剂)50g
出料干燥在浅盘中于室温中放置过夜,或在40℃烘箱中2小时
结果
外观表面光滑发亮的包衣
抗酸性耐受HCl介质中2小时的抗酸试验.在介质中15分钟内崩解稳定性65℃或37℃/80%RH4个月,或室温22个月均稳定
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