他订类药物的研究进展.docx
- 文档编号:28769715
- 上传时间:2023-07-19
- 格式:DOCX
- 页数:13
- 大小:24.42KB
他订类药物的研究进展.docx
《他订类药物的研究进展.docx》由会员分享,可在线阅读,更多相关《他订类药物的研究进展.docx(13页珍藏版)》请在冰豆网上搜索。
他订类药物的研究进展
他订类药物的研究进展
他订类药物的研究进展动脉粥样硬化是心脑血管疾病的死因,约占心脑血管疾病死亡率的一半左右。
动脉粥样硬化即血管中胆固醇、脂肪和其他沉淀物在动脉内壁逐渐沉积,使血管壁增厚失去弹性,最终导致动脉狭窄或完全阻塞,造成心肌缺血、缺氧,从而发生一系列的症状(如胸闷、心绞痛等)甚至发生心肌梗塞而危及生命。
血浆中含有胆固醇,甘油三酯等物质,由于甘油三酯和胆固醇都是疏水性物质,不能直接在血液中转运,同时也不能直接进入组织细胞中。
它们必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入细胞。
这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。
脂蛋白绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。
根据密度的不同,脂蛋白分为极低密度脂蛋白(VLDL)低密度脂蛋白(LDL)、中密度脂蛋白(IDL)和高密度脂蛋白(HDL)等类型。
脂蛋白中的蛋白被称为载脂蛋白,载脂蛋白能介导脂蛋白与细胞膜上的脂蛋白受体结合并被摄入细胞内进行分解代谢,按其组成可分为ApoA、B、C、D、E。
其中ApoA是HDL的主要载脂蛋白,它可以结合周围组织的游离胆固醇,促进动脉壁中胆固醇的清除,缺乏时可出现严重的低密度脂蛋白血症。
所以HDL被称为好的胆固醇。
ApoB是低密度LDL的主要载脂蛋白,能把肝脏中的血脂运到血管里,被称为坏的胆固醇。
高脂血症主要是指血清总胆固醇(TC)或甘油三酯(TG)水平过高和(或)血清HDL-C水平过低,胆固醇水平异常是心脑血管疾病发生及死亡的主要原因,积极治疗可挽救生命。
高脂血症分为原发性和继发性,继发性者是由于一些全身性疾病引起血脂异常,如糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病、某些药物等。
在排除继发性后,可诊断为原发性,已知原发性高脂血症由先天性基因缺陷所致。
一般把高脂血症分成四类:
(1)高胆固醇血症:
占高脂血症的40%,血清TC含量增高,而TG含量正常。
(2)高甘油三酯血症:
占高脂血症的20%,血清TC含量正常。
(3)混合型高脂血症:
占高脂血症的40%,同时有血清TC和TG含量的增高。
(4)低密度脂蛋白血症:
血清HDL-C水平降低,这种类型的高脂血症可以单独存在,也可伴高胆固醇血症,或伴高甘油三酯血症。
降血脂药物又称血脂调节药,指一类可以调节脂质代谢的药物,能够降低过高的血清TC或TG,升高过低的血清HDL-C以改善血脂状况。
按来源及化学结构特点,可将降血脂药物分为微生物来源(生物类)合成或半合成来源(化学类)及具有降血症作用的中草药类。
化学类降血脂药物按其作用机制可分为以下几类:
(1)阻止胆固醇吸收的药物,
(2)抑制胆固醇合成或促进胆固醇代谢的药物,依据作用于胆固醇生物合成及代谢过程中不同的酶,可将该类药物分为HMG-CoA还原酶抑制剂,ACAT抑制剂及胆固醇生物合成过程中其他非关键酶抑制剂;(3)降TG类药物有贝特类和烟酸类。
HMG-CoA还原酶是胆固醇合成酶系中的限速酶,因此抑制该酶的活性,就能有效地减少体内胆固醇的合成。
他订类是该酶抑制剂的代表药物,由于降脂效果显著,已成为首选药物,也一直是研究开发的热点。
1987年,默沙东公司把洛伐他订(美降之)开发成新的降脂药物,由于疗效显著,不良反应少,耐受性好,而受到广泛的好评。
随后又有辛伐他订(舒降之)普伐他订钠,氟伐他订钠等。
药理学研究:
1调节作用:
他订类药物能显著降低TC和LDL水平。
2作用于心脑血管系统:
他订类药物可改善内皮功能,抗血小板聚集,抑制血栓形成,减轻或消除炎症反应及稳定动脉硬化斑块,甚至可使斑块变小。
那些无论有无冠心病或有无高胆固醇血症的病人,他订类药物可使冠状动脉事件的相对危险性减少30%。
3抗肿瘤作用:
对多种肿瘤细胞有抑制增殖,诱导分化或凋亡、抑制血管发生、降低侵袭转移能力等作用。
4预防老年痴呆作用:
药物不良反应:
他订类常见的不良反应有胃肠部不适、头痛、皮疹、胀气、头晕、白内障、视觉模糊及味觉障碍。
最主要的不良反应有:
1肝脏转氨酶升高:
表现为用药期间的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高。
多发生于用药最初3个月内,停药后相关酶学指标即可恢复正常。
使用他订类药的过程中,出现肝脏转氨酶升高并非一定发生毒性。
若肝脏转氨酶升高如果同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高,凝血酶原时间延长,提示肝脏毒性发生。
2肌肉毒性方面;临床表现是肌痛、肌触痛、肌无力,通常伴有肌酸激酶(CK)增高,最严重者为横纹肌溶解症。
3最新研究证实,他订类药物还会引起轻度蛋白尿。
4一些少见的不良反应如:
阳痿、血小板减少性紫癜,精神抑郁,感觉异常和脱发等。
血栓性疾病发病机制及抗血栓药物的研究发展血栓性疾病是一组因各种原因致使血液在血管内或心脏中,由流动的液体变为凝固的固体,致使血液发生不同程度的受阻后所形成的综合病症。
它可发生于动脉,静脉和微血管,从而出现各种症状和体征,严重者危及生命。
尤其心、脑血管的血栓形成是常见病和主要病死原因,有的病势凶险而危及生命。
今年来一冠脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病的发病率呈上升趋势,严重危害人类的健康。
据美国统计,由于血栓栓塞引起死亡的人数比癌症约高5倍。
1血栓的构成血栓为非均匀性结构,其主要构成物质为血小板、白细胞、红细胞和纤维蛋白,各种成分的比率因血管部位,血流条件与原发病的类别不同而略有差异。
按血栓的性质与组成可将其分为六类:
血小板血栓、白色血栓、红色血栓、混合血栓、微血栓和感染性血栓。
仅以血小板聚集组成的血小板血栓可见于某些微血管血栓,白色血栓由血小板栓子伴有纤维蛋白形成而构成,常见于动脉硬化斑块、动脉炎性病灶心瓣膜病变处。
红色血栓主要由纤维蛋白与红细胞组成,局部血流停滞是其发生的主要条件,故红色血栓多发生于静脉。
混合血栓最为常见,它可出现在动脉、静脉与心脏各个部位,形态大小不一,它虽包括了构成血栓的所有四种成分,但多种成分组成的形式却不相同。
临床上多数是以内皮损害为基础,首先形成白色血栓,当血栓突入血管腔内使血流改变并激活凝活因子后,则使纤维蛋白网形成,并网罗红细胞、白细胞与血小板,从而构成混合血栓,当混合血栓增长致使血流完全受阻时,则下游出现红色血栓。
微血栓出现于全身凝血功能亢进的情况下,微血栓主要由紧密的纤维蛋白组成,其中仅夹有少量血小板,弥漫性血管内凝血的微血栓形成即属此类。
2血栓性疾病的发展机制按血栓在循环系统内形成的部位可分为动脉血栓、静脉血栓与微血管血栓,在某些病理情况下,心脏内也可发生血栓,如瓣膜受损时所致的白色血栓、二尖瓣狭窄伴心房纤颤事形成的红色血栓等。
动脉血管血栓形成的基础病变主要是动脉粥样硬化,动脉粥样硬化斑块破溃引起血小板向破溃处粘附聚集进而启动凝血过程。
动脉血流速高,没有血小板的粘附聚集则在局部不易蓄积足够浓度的凝血酶,因此动脉血栓是白色的。
动脉粥样硬化是一个长期的炎症过程,这一过程可长达数十年,在粥样硬化斑块未破溃之前不易形成血栓,一旦动脉血栓形成即可出现动脉供血部位的缺血和坏死。
如心肌梗死、缺血性脑猝死等,所以动脉血栓是形成慢性疾病伴发急性症状。
静脉血栓形成是常见的多因素疾病,是基因的、环境和生活行为等危险因素相互作用而出现的。
静脉血栓形成时静脉血管壁大多没有明显病变,血液中可由于出现微颗粒而增加凝血活性,微颗粒由于炎症因子刺激血小板、白血胞和血管内皮细胞而释放到血液中,而在循环中的组织因子(TF),可能与微颗粒结合,这种带有TF的微颗粒与血液中凝血因子VII结合即可启动凝血过程。
静脉血栓形成的病因可分为淤血和高凝为特点。
年龄、手术、外伤、卧床不动、长途飞行、恶性肿瘤、口服避孕药等、妊娠等都是静脉血栓形成的危险因素,这些危险因素主要与淤血有关。
静脉血栓形成是急性形成伴慢性症状。
细菌内毒素促凝物质,血小板增多症等均可引起微血管血栓形成。
微血管血栓形成后,可以由于大量消耗凝血因子而表现为大出血,也可由于微血管栓塞而表现为多器官功能衰竭。
菌血症是引起微血管血栓形成的常见因素,临床上诊断为弥漫性血管内凝血者,主要原发病是菌血症。
2抗血栓药物血栓形成和溶解与血液凝固、血小板激活和纤溶过程有关。
目前,临床常见的抗血栓等药物治疗主要针对这些过程,适时的应用抗血栓药物是防治血栓性疾病的主要措施。
依其作用机制的不同可分为抗血小板药、抗凝药、纤维蛋白溶解药。
2.1抑制血小板聚集的药物血小板聚集形成白色血栓,是止血过程的一个重要环节,血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成,因此抑制血小板聚集药在治疗血栓性疾病中发挥着极其重要的作用。
抗血小板药包括抑制血小板花生四烯酸代谢的药物、增加血小板内环核苷酸的药物,作用于血小板膜特异激动剂和受体的药物、抑制ADP诱导血小板凝血药。
2.1.1影响花生四烯酸代谢的药物血小板膜磷脂经磷脂酶的A2作用后释放出花生四烯酸(AA)AA在环氧酶的作用下可以代谢产生不稳定的前列腺素内过氧化物PGG2和PGH2,这些内过氧化物在血栓素A2(TXA2)合成酶或PGI2合成酶的作用下合成TXA2或PGA2,在血小板中TXA2合成酶的含量远比PGI2合成酶丰富。
TXA2是目前发现的最强的缩血管物质与最强的血小板聚集剂之一。
而PGA2是血小板功能的抑制剂。
在正常情况下,二者活性保持平衡则机体保持正常的生理功能,如果TXA2生成过多,则会出现血栓性疾病,所以如果抑制或减少TXA2的生成或抑制TXA2的活性,则可以治疗和预防血栓性疾病。
此类药物按作用环节可分为磷脂酶抑制剂(盐酸阿的平)、TXA2合成酶抑制剂、环氧化酶(COX)抑制剂(阿司匹林、吲哚布芬)、TXA2/前列腺素H2(PGH2)受体拮抗剂。
目前应用最多和最广的应是环氧酶抑制剂的阿司匹林。
2.1.2增加血小板中CAMP含量的药物血小板的聚集功能受到血小板内GAMP浓度的调节,增加血小板中CAMP的浓度则抑制血小板聚集。
血小板中的CAMP主要是通过抑制膜磷脂的分解和TXA2的形成来影响血小板的功能。
临床上所应用的增加血小板中CAMP含量的药物包括两种,第一种通过增加腺苷酸环化酶(AC)活性,提高CAMP的生成速率,增加血小板中CAMP的浓度,已开发的此类药品有PGI2、伊洛前列素和噻氯匹定等。
2.1.3作用于血小板膜特异激动剂和受体的药物血小板膜上有很多受体,如腺苷二磷酸(ADP)受体,凝血酶受体,5羟色胺受体,TXA2/PDH2受体和纤维蛋白原受体等。
2.2抗凝血药抗凝血药也是抗血栓治疗的重要药物,以凝血过程中的某些凝血因子或凝血酶为药物作用的靶标,抑制和破坏他们的活性,既可破坏凝血过程的某个环节,又能抑制血液凝固和血栓的形成。
抗凝血药包括肝素,直接抗凝血药酶药,组织因子同路抑制剂等。
2.2.1抑制凝血因子的药物2.2.1.1肝素和肝素类低分子量肝素(LMWH)是由L1H经过解聚和分离所得的低分子量片段,LMWH具有皮下注射吸收完全,生物利用度高(大于80%),半衰期较长,副作用小和一般不需要实验室监测凝血指标等特点,疗效至少和UH相似,LMWH的主要副作用有出血,注射部位瘀点、瘀斑,血小板减少等,一般不需特殊处理,LMWH减量即可,严重这可用拮抗剂鱼精蛋白中和。
2.2.1.2戊聚糖钠戊聚糖钠是一种新的选择性Xa因子抑制剂,其最具优势的地方是临床使用方便,每天固定剂量皮下注射一次,无需根据体重计算用量。
2.2.1.3维生素k拮抗剂目前临床上最常用的华法林,凝血因子II、VII、IX、X在肝中合成为无生物活性的前体,需经维生素K羟化才具有生物活性。
华法林可抑制羟基化,从而发挥抗凝作用。
华法林最常见的副作用的出血,如皮肤出血,鼻钮、牙龈出血、胃肠道出血等,重者可有脑出血。
如有明显皮肤粘膜出血,应停用华法林。
严重出血者不仅立即停用华法林,还应同时酌情给予维生素K,新鲜冰冻血浆,凝血酶原复合物等。
2.2.2抑制凝血酶的活性药物凝血酶是凝血酶原经蛋白酶切割而成的,它是一种蛋白水解酶,主要是通过对多种凝血因子的蛋白水解作用参与到凝血过程。
所以药物如果直接抑制或破坏凝血酶的活性,则可以高效,快捷地抑制血栓的形成。
水蛭素是凝血酶最强的特异性抑制剂,它结合在凝血酶的非催化位点上从而使凝血酶失活,在抗凝过程中不需要与抗凝血酶III形成复合物,且其分子小,能够进入血栓内,对动静脉血栓均有效,故是较好的抗凝剂和抗血栓药物。
但水蛭素必须注射给药,且药效短,其须在肾中进行,这对肾功能有很大损害,不适合肾功能不全的病人使用。
比伐卢定的作用和水蛭素相似,都是凝血酶特异性的抑制剂,它与凝血酶结合,抑制了凝血酶的活性,但凝血酶可以缓慢地切断比伐卢定中的化学键,从而使凝血酶恢复功能。
阿加曲班通过快速和可逆地结合凝血酶来发挥抗凝血作用,作用特异性强,直接与凝血酶结合,不但能够灭活血液中游离状态的凝血酶,还能够灭活与纤维蛋白结合了的凝血酶,并间接抑制凝血酶的产生,极低浓度时即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应。
与肝素或水蛭素比较,在相同的抗凝水平下,其抗血栓形成的特异性高,出血并发证的危险性也更小。
2.3纤维蛋白溶解药2.3.1第一代溶解药以链激酶(SK)和尿激酶(UK)为代表。
链激酶应用最早,目前临床上应用最为广泛,能与纤溶酶原结合,形成SK-纤溶酶原复合物,促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶,溶解纤维蛋白,尿激酶则能直接激活纤溶酶原形成纤溶酶,二者共性是溶栓力强但缺乏溶栓特异性,易导致出血等的严重不良反应。
2.3.2第二代溶栓药以组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)为代表,包括重组人组织型纤溶酶激活剂(rt-PA)、阿尼普酶、尿激酶原等。
2.3.3第三代溶栓药此类药的优点可使其滴注的速度更快,专一性更强。
瑞替普酶、兰替普酶、替尼普酶、盂替普酶等。
2.3.4第四代溶栓药PAI-I抑制剂,其溶栓活性肯定,可以避免现有溶栓药易出血,费用高,不能口服的缺点。
近几年来,抗血栓药物的研究和开发迅速发展,大量抗血栓形成,抑制血小板活性和溶解血栓的药物不断出现,为血栓相关疾病的治疗和预防打下了坚定的基础。
但是,这些药物并不是十全十美,还存在缺点和问题,仍需不断努力。
七是对工作细节重视不够。
作为办公室负责人,存在抓大放小,不能做到知上、知下、知左、知右、知里、知外,有时在一些小的问题上、细节上没有做好,导致工作落实不到位,出现偏差。
八是工作效率不是很高。
面对比较繁重的工作任务,工作有时拈轻怕重、拖拉应付、不够认真。
存在不推不动、不够主动,推一推动一动、有些被动。
比如,文稿材料的撰写,有时东拼西凑、生搬硬套、缺乏深入思考。
有时也存在着推诿扯皮现象,不能及时完成,质量也难以保证。
对于领导交办的事项,有时跟踪、督导的不够,不能及时协调办理,缺乏应有的紧迫感,缺乏开拓创新精神,致使工作效率不高。
二、产生问题的原因分析认真反思和深刻剖析自身存在的问题与不足,主要是自己没有加强世界观、人生观、价值观的改造,不注重提高自身修养,同时受社会不良风气的影响,在具体应对上没有很好地把握自己,碍于情面随波逐流。
产生问题的原因主要有以下几方面。
(一)自身放松了政治理论学习。
对政治理论学习的重要性认识不足,重视程度不够。
尤其是在处理工作与学习关系方面,把工作当成硬任务,把学习当作软指标,对政治理论学习投入的心思和精力不足,缺乏自觉学习的主动性和积极性。
(二)宗旨意识有所淡化。
由于乡镇工作比较辛苦,从基层回到机关工作后,产生了松口气的念头,有时不自觉产生了优越感和骄傲自满的情绪。
听惯了来自各方面的赞誉之声,深入基层少,对群众的呼声、疾苦、困难了解不够,没有树立较强的大局意识和责任意识,使得自己有时会片面地认为只要做好本职工作,完成领导交办的任务就行了,而未能完全发挥自身的主观能动性,缺乏做好工作应有的责任心和紧迫感。
(三)忧患意识不强。
只是片面看到了自身工作生活环境的变化,吃苦耐劳的精神有些缺乏,开拓进取、奋发有为、敢于冲锋、勇于担当的锐气有所弱化。
有做太平官的意识,身处领导岗位,求新、求发展意识薄弱,表率作用发挥得不够好,忽视了工作的积极性、主动性和创造性。
(四)勤政廉洁意识有所弱化。
随着自身经济条件的改善,降低了约束标准,勤俭节约的传统美德有些淡化,对奢靡之风的极端危害性认识不足,没有引起高度重视。
诚然,造成自身存在问题的原因远不止这些,还有很多,如自身的固化思维方式,缺乏居安思危的深层次思考等。
三、今后的努力方向和改进措施查摆问题,剖析根源,关键在于洗澡治病、解决问题。
本人决心从党性原则出发,端正态度、认真对待,在今后的工作中采取强有力措施,立行立改,取得实效。
(一)求真务实办公室主任作为承上启下、协调全局、沟通内外的重要角色,要立足发展、改革的新形势、新情况,以务实的作风和良好的品质做出表率。
一是增强大局意识。
要站在全局高度想问题,立足本职岗位做工作。
要注重换位思考,真正做到想领导之所想、谋领导之所谋,及早提出比较成熟的意见和建议,供领导决策参考。
要善于从纷繁复杂的事务性工作中解脱出来,理清思路,明确目标,发挥自己应有的作用。
二是增强超前意识。
要认真研究领会组织意图和领导思路,围绕领导关心的重大问题进行广泛深入的调查研究,为领导决策提供真实情况和可靠依据。
要广泛搜集资料,研究各乡镇、机关单位的新情况、新经验、新做法,借他山之石来攻玉,为领导提出决策预案。
因此,在想问题、办事情时,要赶前不赶后,尽可能早半拍、快半拍,提高敏感性,增强主动性。
唯其如此,才能变被动为主动,参谋才能参在点子上,助手才能助到关键处。
三是增强创新意识。
要强化服务理念,做深、做透、做好服务工作;要以协调、配合作为服务的主要手段和方法,做到服务不越位;要围绕解决难点和热点问题开展服务,切实通过服务和协调把大家普遍关心、关注的热点焦点问题解决好,以实际行动取信于民。
(二)勤政为民办公室既是贯彻落实县委、政府决议的执行部门,也是督促落实县委、政府决议的监督部门。
破除官僚主义,勤政为民应当做好四件事。
一是善于走进群众。
从群众中来,到群众中去,是党的各项工作能够取得成功的一大法宝。
开展群众路线教育活动,破解官僚主义,依靠的依然是人民群众。
工作中,要力戒高高在上、脱离群众、脱离实际的官老爷做派,多与群众接触,从群众中汲取智慧和力量,养成问计于民的好习惯。
二是勇于解难事。
务实从严,是每个党员干部对待工作的正确态度。
要把这种态度落实到每一项工作中去,要戒除贪图淫逸、讲求舒适、怕吃苦、饱食终日、碌碌无为的不良作风,承担起肩上的责任,做到为官一任,作为一方。
三是简化办事程序。
要急群众所急、想群众所想,尽最大可能提高办事效率,加快办事速度,一切从实际出发,勤俭从政,效率为先。
四是接受监督。
联系群众更要相信群众,加强民主更要多听民声。
工作中时时处处应该考虑到群众利益,自觉主动接受群众监督,让工作开展得更有人气和活力。
(三)艰苦奋斗要统筹制定领导干部办公用房、住房、配车、秘书配备、公务接待等工作生活待遇标准,落实不赠送、不接受礼品的规定,切实解决违反规定和超标准享受待遇的各种问题。
要结合治治病的要求,按照中央八项规定,边学边查边整改,对照镜子,深挖思想根源,净化心灵,摒弃享乐主义,坚持艰苦奋斗,以良好的精神状态和奋发有为的面貌赢取人民群众信任。
(四)廉洁自律作为党员干部,无论什么时候,群众本色不能变,群众情怀不能淡。
要自觉加强党性修养,牢记全心全意为人民服务的宗旨,净化思想、洗涤灵魂、增强党性、明确航向。
在始终保持为人民服务中追求高雅的生活情趣、锻造健全和谐的心理状态、
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 类药物 研究进展