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非甾体抗炎药综述
非甾体抗炎药综述
一.简介
非甾体抗炎药(non-steroidalanti-inflammatorydrugs,NSAIDs)是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。
临床应用极为广泛,是仅次于抗感染药的第二大类药物。
非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物,具有抗炎、止痛和解热等作用,主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗,能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等,广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗,且无成瘾性和依赖性的特点。
据不完全统计,全世界大约有1亿多人在服用NSAIDs,其中有一半以上是老年患者。
每天约有3000万关节炎患者服用NSAIDs,在我国最保守估计每年至少有500万OA患者和420万RA患者在服用NSAIDs。
在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/5~1/4,因此,可以说NSAIDs是临床医师特别是骨科大夫应用较多
肠道、肝脏和肾脏等毒副作用仍然很严重而逐渐少用。
1969年,
布洛芬(异丁苯丙酸)上市,随之丙酸类NSAID的萘普生(甲氧萘丙酸);苯乙酸类NSAID的双氯灭痛(双氯芬酸);昔康类NSAID的炎痛喜康(吡罗昔康)等相继面世。
它们既能保持良好的疗效,又能明显降低药物不良反应的发生率和严重程度,受到医患双方的偏爱。
20世纪80年代,新型烯醇酸类NSAID,如美洛昔康;磺酰苯胺类NSAID,如尼美舒利;萘基烷酮类,如萘丁美酮先后上市,在维持原有NSAID疗效的基础上,这些药物的副作用又有所下降。
20世纪90年代由于环氧合酶-1(COX1)和环氧合酶-2(COX2)的发现及其生理作用的揭示,先后研制出COX2特异性抑制剂即昔布类NSAID,已经上市的药物包括塞来
昔布(Celecoxib,西乐葆)、罗非昔布(Rofecoxib,Vioxx,万络)、瓦德昔布(Valdecoxib,戊地昔布)、帕瑞昔布(Parecoxib)、依妥昔布(Etoricoxib)等。
治疗类风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(OA)、各种原因引起的疼痛、肿瘤以及神经退行性疾病有很好的疗效。
21世纪初,新型的NSAID替尼达普(Tenidap)上市,它是脂氧合酶(5-LOX)环氧合酶(COX)双效抑制剂。
理论依据是,花生四烯酸经历COX和5-LOX两种酶的代谢,在NSAID阻断前列腺素合成的同时,LOX催化的代谢产物白三烯(Leurotriens,LTS)之生成将相对增加,而LTS又是一类重要的致炎物质,这就要求新型NSAID必须对COX和5-LOX产生双重抑制作用。
替尼普达除了用于类风湿性关节炎效果显著外,对银屑病也有效,不良反应仅为轻微的胃肠不适。
达布飞龙(Darbufelone)、利克飞龙(Licofelone)正在研发试验中。
三.分类
NSAIDs有多种分类方法。
1..按化学结构分为7大类:
甲酸类:
也称水杨酸类,代表药物是阿司匹林等;乙酸类:
代表药物为双氯芬酸钠、吲哚美辛等;丙酸类:
代表药物为布洛芬、奈普生等;昔康类:
吡罗昔康、美洛昔康等;昔布类:
塞来昔布、罗非昔布等;吡唑酮类包括氨基比林、保泰松等;其他:
尼美舒利等。
2.根据其对花生四烯酸(AA)的不同代谢途径来分类。
按其对环氧酶(COX)、脂氧酶(LOX)的代谢途径作用强度不同可分为环氧酶抑制剂、环氧酶/脂氧酶抑制剂或脂氧酶抑制剂。
3根据NSAIDs的作用机制,可分为以下几类:
COX-2选择性抑制药:
塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。
COX-1高选择性抑制药:
阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡罗西康、托美汀等。
COX-1低选择性抑制药:
布洛芬、对乙酰氨基酚等。
COX无选择性抑制药:
萘普生、氟比洛芬、双氯芬酸、萘丁美酮等。
四.作用机制
非甾体抗炎药主要通过抑制环氧合酶(cyclooxygenase,COX),阻断花生四烯酸转化为前列腺素(prostaglandins,PGs),从而产生解热、镇痛和消炎作用,其作用机制主要分为以下几种。
1.环氧酶和脂氧酶途经在关节炎症中,重要的炎症因子主要有前列腺素和白三烯,它们均可促进白细胞趋化,增加血管通透性,促进组织红肿;此外,前列腺素还可以使痛觉神经末梢增敏,产生疼痛。
大多数组织中的磷脂都含有花生四烯酸。
在炎性、肿瘤等各种病理条件下,各种组织细胞受到刺激的细胞膜磷脂在磷脂酶A2的作用下释放花生四烯酸(AA),AA有两种主要代谢途经:
!
花生四烯酸经过脂氧酶(LOX)作用产生白三烯;花生四烯酸经过环氧酶作用催化形成前列腺素PGG2,再经内过氧化物酶催化形成PGH2,PGH2在异构酶作用下生成PGE2,在血栓素合成酶作用下生成血栓烷素TXA2和血栓素TXB2。
前列腺素(PGs)、血栓烷素(TXs)、白三烯(LTs)是三种主要参与炎性反应的生物活性物。
而NSAIDs主要是通过抑制环氧化酶(COX)、阻断前列腺素和血栓素TXA2的产生而起到抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集等作用,。
2.COX家族/COX异构体理论目前,发现三种COX酶,COX-1,COX-2H和COX-3.一般认为COX-1和COX-2为两种同工酶:
。
研究表明,COX-1属于体内的正常成分,在大多数组织中均有表达,激活后促进前列腺素的合成,具有保护胃黏膜及调节肾血流量等功效。
COX-2是诱导酶,存在于炎症部位,如滑膜细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞内,在致炎因子的诱导下激活,其产物导致炎症介质释放,诱发疼痛和炎症。
NSAIDs对两者抑制强度的差异可导致不同的药理效应:
抑制COX-1可减少胃肠道及肾脏等部位生理性前列腺素的产生,从而表现出各种毒副作用;抑制COX-2则可抑制炎症组织前列腺素的产生,从而发挥抗炎、消肿和镇痛作用。
然而,随着对COX研究的进展,越来越多的证据显示两种COX生理和病理功能上有很大重叠:
发现COX-1不仅是结构酶,也是诱导酶;而COX-2不仅是诱导酶,也是结构酶3。
正常情况下,各组织细胞中仅表达非常少量的COX-2,但当病理状态下炎症处,COX-2表达急剧增加,尤其是在急性炎症反应中起主要作用。
但是生理情况下,COX-2也在大脑、输精管和肾皮质的表达较多,在小鼠的实验中证实COX-2的基因表达对其正常生理功能是有影响的,提示适量的COX-2基因在某些组织某些特定时期的表达是身体所必需的。
因而,不断有基础研究和临床研究表明COX-2选择性抑制剂会造成尿钠和尿量减少、急性尿潴留,可能影响骨骼修复3,8。
特异性COX-2抑制剂(如罗非昔布)因打破体内COX-1与COX-2的平衡而具有潜在的心血管危险性,因而传统所谓(COX-2抑制作用越特异,副作用越小)的观点可能是错误的。
2002年,Simmons研究组发现COX-1的变异型,命名为COX-3,而它在人体内的作用机制和前两种同工酶也不同。
但人体内COX-3是不是COX-1的变异或COX同工酶目前还没有肯定的答案9。
3NSAIDs的作用机制除此之外还包括:
解除氧化磷酸化偶联;从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽;抑制溶酶体酶释放;抑制补体活化;拮抗激酶活性及其产生;抑制氧自由基产生;抑制白细胞聚集和黏附8。
不同的NSAIDs因为化学结构的不同,在体内发挥抗炎作用的途经也存在差异,不能仅依靠COX理论去解释。
五.临床研究进展
1.临床新用途
1.1预防肿瘤的发生、发展及转移
研究发现NSAIDs在癌症的预防和治疗上有一定疗效,在防治的种类上也从以前的大肠癌扩展到胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、肺癌以及前列腺癌等多个器官的肿瘤。
目前大量流行病学和实验室研究表明NSAIDs能抑制甚至逆转大肠癌癌前病变。
已经证实阿司匹林可预防结肠直肠癌,塞来昔布可预防皮肤癌,罗非昔布可预防结肠直肠癌.舒林酸(Sulindac)应用于家族性腺瘤性息肉病(familialadenomatouspolyposis,FAP)患者的治疗,能显著减少息肉的数量,预防结直肠腺瘤的复发,降低结肠腺癌的发生1.
NSAIDs抑制肿瘤的机制与抑制COX-2的活性,阻断前列腺素的合成,诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成、肿瘤转移的作用有关。
肿瘤组织及血清中PG的合成及含量明显增高,可采用NSAIDs抑制PG合成。
经过NSAIDs预处理的癌细胞,经静脉输注后,在毛细血管中的迁移能力、体内的扩散能力均显著降低,因此COX的活性在人及实验动物肿瘤发生中起重要的作用。
诱导肿瘤细胞凋亡:
肿瘤细胞受到凋亡相关因素的诱导,发生凋亡能起到预防、治疗肿瘤的作用。
大量研究表明,COX2的过度表达与消化道肿瘤的发生、发展密切相关。
将HCA-7细胞在体外用PGE2预处理后,发现bc1-2蛋白的表达增加了4~5倍,并且还观察到促丝裂原活化蛋白激酶(mitogcnactivatcdprotcinkinas,MAPK)的增加,这一现象可以被MAPK抑制剂PD-098509所阻断。
这一结果表明,在肿瘤细胞中,由于COX-2的高表达导致PGE2大量产生,因而抑制细胞凋亡。
因此,COX-2抑制剂可能通过抑制COX-2催化活性而减少PGE2产生,从而抑制癌细胞生长并诱导其凋亡。
COX-2究竟抑制凋亡的哪些中下游信号通路还不完全清楚,但至少与bc1-2通路、一氧化氮(nitricoxide,NO)通路和神经酰胺的产生三条通路有关。
另外大量实验证明,NSAIDs能够影响凋亡相关基因或蛋白,使促进凋亡基因p53、bax等表达上调,而抑制凋亡基因如bcl-2蛋白表达下调,从而促进肿瘤细胞凋亡,。
改变细胞周期及抑制氮甲n-甲酰溶肉瘤素(n-formylsarcolysin-kB,NF-kB)的激活:
研究证实16,NSAIDs抗癌机制之一与抑制NF-kB活性有关。
如有研究表明阿司匹林可抑制NF-kB的激活,从而抑制炎症因子的黏附,为阿司匹林发挥治疗作用提供了另一个机制。
1.2在眼科中的应用
眼部理化损伤、过敏以及内眼术后等使眼内组织的细胞膜的磷脂在磷脂酶A2的作用下产生游离的花生四烯酸(AA),游离的AA被脂氧化酶催化生成白三烯(LT),还可经环氧合酶催化生成PG,以上介质可引起血管扩张、通透性增加和白细胞趋化等,导致眼内炎症发生。
研究表明,NSAIDs通过抑制COX阻止PG的生物合成及释放,从而阻止炎症介质对眼部刺激及损伤,发挥较强的抗过敏、缓解瘙痒、消炎止痛作用,并在手术中维持瞳孔扩大。
从而抑制或减轻眼部炎症反应,促进局部组织修复和新生血管形成及白内障、青光眼等各类手术的术后顺利康复,。
1.3心脑血管血栓性疾病的预防和治疗
在心、脑血管系统,COX产物调节着血小板和血管壁之间复杂的关系。
前列环素(PGI2)是内皮细胞产生的一种重要的前列腺素(PG)类化合物,发挥着抗血小板聚集的作用;而血小板有将花生四烯酸转化成缩血管、促血小板聚集的血栓素A2(TXA2)的COX-1。
大量研究认为,小剂量阿司匹林可减少COX-1依赖的血小板TXA2产生,发挥其抗血小板聚集和预防动脉血栓形成的临床作用;现已应用于血栓事件的一级和二级预防,并被证明是血栓性疾病最重要的治疗,如冠心病、心肌梗塞和中风等。
但是,NSAIDs在预防或治疗心血管病的同时,可以增加心血管疾病的危险性和不良心血管事件的发生20,
1.4NSAIDs用于治疗阿尔茨海默病:
阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)是一种最常见的老年期痴呆综合征。
长期服用NSAIDs可减缓Alzheimer的发展和推迟发病年龄。
对鼠神经胶质细胞的研究发现,内毒素明显诱导COX2mRNA在细胞内的表达和前列腺素E2的释放16。
新的研究表明,长期应用如布洛芬、萘普生一类抗炎药可以预防或推迟阿尔茨海默病的发病、降低其危险性。
目前认为20,,NSAIDs可通过作用于COX、β淀粉样蛋白、过氧化物酶体增殖子活化受体γ和NF-κB等,来减轻脑内炎症和改善认知功能,但由于所用剂量较大,故而严重的胃肠道不良反应限制了NSAIDs用于AD的长期治疗。
1.5对皮肤病的治疗
有研究表明,在多种皮肤病中,如银屑病、血管炎、结节性痤疮和掌跖脓疱病等的皮肤表皮内PGs水平是升高的,PGs可增加血管的通透性,并证实NSAIDs对皮肤病的治疗是有效的。
NSAIDs可通过抑制COX与AA的结合以及外源刺激诱导的COX-2表达,从而抑制PGs的产生而阻断炎症反应,从而改善或减轻炎症性皮肤病的局部损伤和反应。
国内研究认为,NSAIDs可以改善或减轻炎症性和紫外线相关性皮肤病的局部损伤及发挥对皮肤肿瘤的防治作用20,,。
1.6其他
国内林承矩等报道,服用阿司匹林等NSAIDs可以预防胆结石复发,其机制可能是NSAIDs可以抑制胆囊壁上分泌的PG介导的胆囊运动功能损害。
有研究报道,小剂量阿司匹林能有效地预防妊娠高血压综合征的发生,其机理是阿司匹林可抑制TXA2和纤维蛋白的合成,降低抗凝血酶Ⅲ的消耗。
Altman等为观察抑制COX-2对冠心病发展的可能作用,对入住冠心病监护病房的急性冠状动脉综合征的120例患者进行临床研究,到90d时治疗组各项指标占明显优势,说明冠心病患者中抑制COX-2导致的炎症反应有一定的遏制病情发展作用。
Chenvard等选用塞来昔布对严重冠心病男性患者28例进行双盲、交叉试验的临床研
究,经14d治疗发现,塞来昔布组改善高分辨超声测得的血管壁扩张、氧化低密度脂蛋白及环磷酸腺苷受体蛋白明显优于对照组。
认为塞来昔布是抑制血管内皮细胞的COX-2,使内皮细胞功能得到改善。
在传统的解热镇痛、抗炎和抗风湿方面,NSAIDs也在不断的发展和完善。
小剂量肠溶性阿司匹林已被有效地应用于心肌梗死、脑卒中或其他栓塞性疾病的预防。
人们通过改变剂型不断提高其疗效,同时减少不良反应。
如戴芬(德国生产)是双氯灭酚的双释胶囊,由两种不同释放功能的微粒组成;一种是肠溶包衣微粒,能在肠道内崩解,快速释放出双氯灭酚,很快被吸收;另一种是缓释型微粒,能保持长时间释放双氯灭酚,这两种微粒相配合,使药物的动力学作用得到了改善。
2.NSAIDs研究和发展的趋势,,
2.1 延长半衰期,方便患者用药 例如:
吡罗喜康(炎痛喜康)就是第一个长效的抗风湿药,它的t1/2为45h,每日只需服20mg,长期服用不致产生蓄积中毒。
2.2 通过改变剂型,来减轻对消化道的副作用 如戴芬(德国生产)它是双氯灭酚的双释胶囊,由两种不同释放功能的微粒组成;一种是肠溶包衣微粒,能在肠道内崩解,快速释放出双氯灭酚,很快被吸收;另一种是缓释型微粒,能保持长时间释放双氯灭酚,这两种微粒相配合,使药物的动力学作用得到了改善。
另外,有扶它林乳膏,消炎痛贴片以及消炎痛控释片(意施丁),后者的单次剂量药效可维持24h;布洛芬研制出三种新剂型:
布洛芬可溶性胶囊,布洛芬快速吸收干糖浆,布洛芬控释微粒(芬必得),这此些改进都可以提高药物的生物利用度,并可延缓和定向释放药物,从而减少药物对胃肠道的刺激。
2.3 研制复方制剂,增强镇痛作用,减少副作用 奥湿克:
含双氯芬酸钠50mg,米索前列腺素20Lg,米索前列腺素除具有抑制胃酸分泌的作用外,尚具有强大的细胞保护作用,尤其适合于预防和治疗由于口服NSAIDs引起的胃和十二指肠溃疡。
达宁:
含无水萘磺酸右丙氧芬50mg,对乙酰氨基酚250mg。
鲁南贝特:
含氯唑沙宗150mg,对乙酰氨基酚250mg,这两个复方复制剂在镇痛效应方面,都显示出协同(相加或增强)作用,镇痛效果较好,但是,达宁和鲁南贝特最好不要同时服用,因为它们都含有对乙酰氨基酚。
氨糖美辛:
含吲哚美辛25mg,盐酸氨基葡萄糖75g,盐酸氨基葡萄糖是硫酸软骨素的基本成分,能促进糖多糖的合成,提高关节滑液的黏性。
泰必治注射液(瑞士生产):
A、B液各1支,用前混合,肌注。
A液含保泰松400mg,氟美松4mg,利多卡因2mg;B液含维生素B122.5mg,利多卡因2mg。
维生素B12参与三羧酸循环,合成神经髓质中的脂蛋白,利多卡因可以减少局部疼痛,扩张血管,加快药物的吸收。
2.4 改变化学结构,减少对胃黏膜的刺激 非普拉宗是世界上唯一的具有胃黏膜的保护作用的NSAIDs,它的特征是,在化学结构中引入了抗溃疡作用的功能基—戊烯基,使之既保留了消炎镇痛作用,又减轻了不良反应,尤其是避免了同类药物对胃黏膜的刺激作用。
2.5 选择性地抑制COX-2,降低对胃和肾脏的不良反应 美洛喜康(莫比可)、依托度酸为选择性COX-2抑制剂,其COX-2öCOX-1的选择比率分别为3~77∶1及10∶1,而新型特异性COX22抑制剂主要是coxib类两种药:
塞来昔布和罗非昔布,二者COX-2:
COX-1的选择比率分别为375∶1,800∶1,对COX22选择性更高,两者在化学结构上有一定的差异,但在药理机制和药效方面大致相同,其耐受性、上消化道安全性与安慰剂类似.
2.6 抑制52脂氧化酶,减少白三烯的生成 替尼达普(美国)、替美加定(丹麦),它们对COX及52脂氧化酶都有抑制作用,因为白三烯是花生四烯酸的代谢产物,也是一种炎性介质,因而抑制了52脂氧化酶,也就减少了白三烯的生成,使消炎镇痛作用更强,不易诱发哮喘.
3新型NSAIDs的研究
严重的不良反应限制了非甾体抗炎药的使用。
开发新的非甾体抗炎药或新型制剂来提高非甾体抗炎药的疗效,减小非甾体抗炎药的不良反应变得尤其重要。
近年来,国内外学者根据其副作用发生机制进行了大量的研究,主要有COX与5-LOX双重抑制剂、一氧化氮供体型非甾体抗炎药以及一些新剂型的研究。
3.1COX与5-LOX双重抑制剂花生四烯酸是通过环氧合酶和脂氧化酶两种途径代谢,环氧合酶代谢途径的产物为前列腺素类,脂氧化酶代谢途径的产物为白细胞三烯类炎症介质(leurotriens)。
在使用非甾体抗炎药后,由于阻断了前列腺素的合成而负反馈导致5-LOX代谢途径加速,使5-LOX催化的代谢产物白细胞三烯类介质生成相对增加而使炎症加重并且致使非甾体抗炎药引发的副作用发生。
GaddiA等人提出同时抑制COX及5-LOX两条代谢途径可以减少前列腺素及白细胞三烯的生成,能更有效地控制炎症的发展35。
3.2一氧化氮供体型非甾体抗炎药早在20世纪80年代MoncadaS等人就通过化学和生化实验证明一氧化氮可以使血管内皮细胞松弛。
内源性的NO是在NO合成酶(NOS)作用下通过氧化L-精氨酸产生的,其是炎症反应重要调节物质,能够抑制激活的中性细胞释放氧化物和防止中性细胞粘附、迁移。
NO发挥许多类似PGs的作用,如刺激粘液分泌、扩张粘膜血管来维持粘膜的血流量等。
传统的非甾体抗炎药由于抑制COX的活性而产生胃肠道及心血管副作用,而NO可以通过刺激粘液分泌、维持粘膜的血流量、舒张血管平滑肌来抵消传统非甾体抗炎药的胃肠道及心血管副作用。
因此,将疗效确切临床使用较多的传统NSAIDs与释放NO的物质通过化学键连接在一起,设计合成能够释放NO的NSAIDs将可以更好地满足临床用药的要求。
其既可以保留非甾体抗炎药的药效,又可以降低其副作,,。
3.3非甾体抗炎药新剂型的研究非甾体抗炎药的各类制剂均被广泛应用于临床,如片剂、胶囊剂、颗粒剂等传统剂型。
而传统剂型不可避免的会出现不良反应,尤其是特殊人群用药。
因此,研究开发一些新剂型来降低非甾体抗炎药的胃肠道及心血管不良反应也已成为国内外研究热点。
如缓控释胶囊或片剂、毫微粒、微粒、微乳等剂型,通过对非甾体抗炎药的剂型进行改造或创新均可以提高其生物利用度,减小不良反应。
将单一药物制备成复方制剂对于减小非甾体抗炎药的不良反应也将起到很大的作用,尤其是胃肠道不良反应35。
伴随着NSAIDs在临床上的更加广泛的应用及其在药理学领域的不断深入研究,人们对其产生的不良反应的机制认识将得到不断的提升,并且随着新一代的NSAIDs的不断问世如COX与5-LOX双重抑制剂,一氧化氮供体型非甾体抗炎药等,或者新剂型的开发,如缓控释胶囊或片剂、毫微粒、微粒、微乳等,使NSAIDs在临床上的应用拥有更加光明的未来。
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