TS735200复方板蓝根颗粒颗粒工艺验证方案.docx

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TS735200复方板蓝根颗粒颗粒工艺验证方案

TS735200复方板蓝根颗粒颗粒工艺验证方案

文件形成：

文件类别：

技术标准

文件编码：

TS-7352-00

起草/修订人：

日期：

审核人：

日期：

批准人：

日期：

执行日期：

颁发部门：

质量治理部

文件操纵：

印制本数：

发出本数：

分发部门：

质量治理部（）生产技术部（）物资治理部（）

财务治理部（）设备工程部（）销售部（）

行政人力资源部（）

变更记载:

原登记号

原批准日期

原执行日期

本次变更缘故及内容

确认/验证小组会签

部门

职务或岗位

姓名

签字日期

复方板蓝根颗粒工艺验证方案

1．主题内容：

本方案规定了复方板蓝根颗粒生产工艺的验证方法及标准。

2．适用范畴：

本方案适用于复方板蓝根颗粒生产工艺验证。

3．简介：

3.1.概述：

依照四川广元蓉成制药工艺验证治理规程有关规定，在变更生产场地和设备时需要对其生产工艺进行全面的验证，确保现行的工艺流程能够连续稳固的生产出合格的产品。

公司新建提取车间、口服固体制剂车间，其生产线目前试生产品种为复方板蓝根颗粒，为确认按制订的复方板蓝根颗粒生产工艺规程进行操作，能始终生产出质量稳固可靠的合格产品，特制订本验证方案对复方板蓝根颗粒生产工艺进行验证。

我们对复方板蓝根颗粒的生产过程中提取、浓缩、制粒、分装（内包装）等生产关键工序进行验证。

把每一操作工序段作为一个验证小节，每项小节包括单元项目、执行文件、取样及检验方法、可同意标准、验证记录等几个方面。

本次复方板蓝根颗粒试生产在我公司提取车间、口服固体制剂车间进行，验证批次为三批。

具体验证时刻以生产部实际生产时刻为准。

3.2.验证产品差不多信息：

3.2.1.产品名称和产品代码：

3.2.1.1.产品名称：

复方板蓝根颗粒

汉语拼音名：

汉语拼音：

FufangBanlangenKeli

3.2.1.2.产品代码：

C-010

3.2.2.产品概述

3.2.2.1.剂型：

颗粒剂

3.2.2.2.规格：

每袋装15g

3.2.2.3.批量：

720kg

3.2.2.4.产品特点

3.2.2.4.1.性状：

本品为棕色的颗粒；味甜、微苦。

3.2.2.4.2.功能与主治：

清热解毒，凉血。

用于温病发热，出斑，风热感冒，咽喉肿烂，流行性乙型脑炎，肝炎，腮腺炎。

3.2.2.4.3.用法用量：

口服，一次15g，一日3次，重症加倍；小儿酌减。

预防流感、乙脑，一日15g,连服5日。

3.2.2.4.4注意事项：

糖尿病患者慎用。

3.2.2.4.5.贮藏：

密封，防潮。

3.2.2.4.6.有效期：

二年

3.2.2.4.7.批准文号：

国药准字Z51022154

3.2.3批生产记录编号：

SC-SRD-09-028-00

4．验证目的：

4.1.本次验证旨在证明在生产场地和设备变更的情形下，按复方板蓝根颗粒生产工艺规程、有关GMP治理规程、标准操作程序及验证文件的要求，连续进行三批试生产，证明设计的工艺过程的有用性，设计的生产工艺和设计产品质量能够符合复方板蓝根颗粒的质量标准。

确认本生产工艺稳固、操作程序合理、设备与生产能力相匹配、质量监控点合理，具有可靠性和重现性，保证生产处于受控状态，确保能连续地生产出合格的产品。

4.2.本方案确定了在实际操作条件下需要监控的关键工艺参数和变量，概括了对中间品样品的取样与检测要求，并规定工艺监控及产品检测的可同意标准。

4.3.为幸免记录重复，批生产记录作为原始记录备查，验证方案中只记录重点操纵项目、重点结果和数据。

5．实施验证人员及要紧职责：

部门

人员

姓名

职责及分工

生产技术部

工艺及生产调度员

负责验证方案的起草及组织实施；负责验证工作的技术指导，起草验证报告

车间主任

负责实施验证方案；负责将本部门相关的验证数据收集到方案中，并上报

经理

负责验证方案及报告的审核及监督实施

设备工程部

设备治理员

负责验证方案中设备的完好运行，为验证提供必要的资料和数据

质量治理部

OA现场

监控员

负责监督整个验证过程严格按照批准的验证方案进行

QC检验员

负责验证方案涉及的有关项目的抽样检测并出具检验报告

确认/验证治理员

负责验证工作的组织与和谐，协助验证方案的起草；组织收集、整理验证资料；并对验证过程中显现的变更或偏差进行评判和处理，负责对验证结果进行分析、评判并依据验证报告出具验证合格证

6．验证实施所需的条件：

依照GMP的要求，需要在验证开始之前确保人员培训及考核合格；公用工程系统（厂房设施、HVAC系统、二级反渗透纯化水系统、压缩空气系统）运行良好，均已体会证合格；关键生产设备和检验设备均已验证或校验合格；生产所用原辅料、内包装材料是由合格供应商提供的符合我公司质量标准的产品；计量器具经校验合格、生产用物料经检验符合厂定质量标准；生产用批生产记录、中间产品和成品检验标准操作规程及检验记录等文件均已签批并可用；已编制取样打算等条件应符合工艺验证的前提条件。

6.1.人员培训:

验证开始前先查阅培训记录是否齐全，确认相关人员已进行了GMP相关知识培训、工艺规程和操作程序的培训、安全与防护等的培训，并通过考核合格，能够胜任并能完成相关的工作。

判定标准是：

人员均培训合格上岗。

（见附件一：

复方板蓝根颗粒要紧生产相关人员培训合格确认表）

6.2.要紧生产设备的确认:

依照复方板蓝根颗粒工艺的要求，要求确保与本生产工艺验证有关的要紧生产设备均差不多过确认，并处于有效状态。

（见附件二：

复方板蓝根颗粒要紧生产设备确认表）

6.3.要紧检验设备的确认:

依照复方板蓝根颗粒原料、中间体及成品质量标准的检验要求，要求确保与本验证有关的关键检验设备均差不多过确认或检定，并处于有效状态。

（见附件三：

复方板蓝根颗粒要紧检验设备确认表）

6.4.物料:

依照复方板蓝根颗粒工艺的要求，要求确保所有与本产品验证有关的物料均由合格供应商提供并经公司质量治理部门检验合格。

（见附件四：

复方板蓝根颗粒生产所需物料合格确认表）

6.5.计量器具:

依照复方板蓝根颗粒工艺的要求，要求确保所有与本验证有关的计量器具处于校准有效状态。

（见附件五：

复方板蓝根颗粒生产关键计量器具校准合格确认表）

6.6.公用工程系统（见附件六：

公用工程系统确认表）

6.6.1.二级反渗透纯化水系统：

依照该工艺的要求，一样生产区用水为都市自来水供水，符合国家饮用水标准，生产工艺用水要求使用二级反渗透纯化水，因此试生产前二级反渗透纯化水系统应通过确认并并在使用有效期内。

6.6.2.HVAC系统：

依照生产工艺的要求，要求HVAC系统在试生产前应经确认并在使用有效期内，确保洁净度符合要求。

6.6.3.压缩空气系统：

依照生产工艺的要求，与药品直截了当接触的压缩空气应通过确认并在使用有效期内。

确保压缩空气质量在生产使用过程中符合要求D级洁净度要求。

6.7.文件、记录：

文件、记录均在年月已签批并可用。

6.8.取样：

已制定取样打算，在单元验证中表达。

7．变更和偏差处理：

验证过程中假如显现偏差和变更，应赶忙通知确认与验证小组并对偏差和变更进行详细记录（参见偏差处理单，变更处理单），分析偏差产生的全然缘故并提出解决方法。

所有偏差和变更得到有效处理后，验证方可进入下一步骤。

偏差处理单和变更处理单通过批准后其原件必须附在验证报告中。

变更和偏差处理记录

□本次验证无变更和偏差情形□本次验证发生变更和偏差情形

显现时期

变更和偏差说明

处理措施

处理结果

备注

检查人/日期：

复核人/日期：

8．验证方法：

此次验证为同步验证，以《复方板蓝根颗粒工艺规程》SC-TS-09-002-00为依据，以符合GMP要求生产车间为差不多生产条件，严格按照相关的GMP治理文件和各岗位标准操作程序操作，在正常生产状态下验证3个连续而且成功的批次。

验证批量：

720kg。

8.1.本验证方案适用于复方板蓝根颗粒的生产工艺验证，依据本次验证的目的，在本次验证中将要研究的工艺步骤如下：

序号

工艺步骤

简述

验证范畴

1

称量、配料

按复方板蓝根颗粒稠膏批生产指令称量、配料

□适用■不适用

2

提取

将中药饮片按工艺要求进行提取

■适用□不适用

药液过滤筛网

■适用□不适用

3

浓缩

将药液按工艺要求进行浓缩

■适用□不适用

收膏温度、相对密度

■适用□不适用

4

称量、配料

复方板蓝根颗粒按批生产指令进行称量、配料

□适用■不适用

5

制粒

采纳湿法制粒工艺

■适用□不适用

6

筛分

颗粒在方形筛进行筛分颗粒

■适用□不适用

7

总混

颗粒用二维运动混合机混合10分钟

■适用□不适用

8

分装

将颗粒按工艺要求进行分装

■适用□不适用

9

外包装

将内包装好的复方板蓝根颗粒进行外包装

■适用□不适用

8.2.本次验证中要紧生产物料情形：

8.2.1.提取工序：

物料名称

物料代码

进厂物料批号

第一批

第二批

第三批

板蓝根饮片

RZ-012

大青叶饮片

RZ-014

8.2.2.制粒、分装工序：

物料名称

物料代码

进厂物料批号

第一批

第二批

第三批

复方板蓝根颗粒稠膏

J-018

蔗糖

F-005

玉米淀粉

F-006

复方板蓝根颗粒药用复合膜

B-046

8.3.批投料处方：

8.3.1.提取工序：

产品名称

复方板蓝根颗粒

批量

720kg

物料投料清单及用量

物料名称

物料代码

单位

配料量

折算/说明

板蓝根饮片

RZ-012

kg

288.0

大青叶饮片

RZ-014

kg

432.0

8.3.2.制粒、分装工序：

产品名称

复方板蓝根颗粒

批量

720kg

物料投料清单及用量

物料名称

物料

代码

单位

配料量

折算/说明

复方板蓝根颗粒稠膏

J-018

kg

54.0～61.2

蔗糖

F005

kg

684

玉米淀粉

F-006

kg

7.2

复方板蓝根颗粒复合膜

B046

kg

18.36～25.2

8.4.生产工艺流程图：

8.4.1工艺流程图

物料工序检验入库中间站

煮提二次，每次1h、每次加5倍量水

d=1.08-1.10（80℃测）放冷

混均

24h

d=1.30-1.35（30℃测）

80目

14目

12目筛

注：

虚线框内为D级洁净区。

8.5.生产设备与容器：

时期

接触容器

制造时期与产品

直截了当接触的设备

1.提取浓缩：

水提取罐、双效浓缩器

2.制剂：

万能粉碎机、湿法制粒机、摇摆式颗粒机、FS-0.6X2.0型方形振荡筛、EYH-2000型二维运动混合机、DXDK40II自动颗粒包装机

3.与产品接触部分：

304不锈钢

盛药液容器

不锈钢桶、不锈钢盆、不锈钢瓢、周转桶、药用塑料袋

内包装材料

药用复合膜

8.6.关键工艺参数点：

工艺时期

工艺参数操纵项目

操纵范畴

提取

煎煮次数

2次

煎煮时刻

每次1小时

溶剂加入量

每次5倍量水

过滤筛网

100目，完好

1次

浓缩

浓缩真空度

一效0.02～0.04Mpa。

二效0.06～0.08Mpa

温度

一效80—90℃。

二效60—70℃

Ι收膏

温度

80℃

相对密度

1.08-1.10

过滤

过滤筛网

100目，完好

醇沉

加醇量

3倍

静置

时刻

24小时

2次

浓缩

浓缩真空度

0.06～0.08Mpa。

温度

60—70℃

收膏

温度

30℃

相对密度

1.30～1.35

稠膏收率

7.5～8.5%

制粒

粉碎、过筛

过筛目数及其完好性

100目、完好

过筛平稳率限度

97～100%

过筛收率

限度

96～100%

干燥温度

90±5℃

干燥时刻

4-5小时

颗粒水分

1.8%以内

筛分

筛粒筛网目数

12目与60目的不锈钢筛网、并完好

总混

变频器速度

30HZ

时刻

10分钟

物料平稳率

97.0～100.0%

内包装

检查时刻

30分钟/次

横封温度

105～110℃，

纵封温度

110～115℃

装量差异

±4%以内

物料平稳限度

97～102%

外包装

成品质量标准所有项目

各项指标应合格

9.验证内容：

9.1.单元验证项目：

提取

工艺步骤

要紧设备

批记录对应步骤

煎煮-过滤

水提取罐

复方板蓝根颗粒稠膏煎煮岗位生产记录

9.1.1.目的：

9.1.1.1.证明按规定的生产工艺将中药饮片加入水提取罐中，能提取合格的药液。

9.1.1.2.确认过滤筛网的目数、完好性。

9.1.2.要紧执行文件：

《称量SOP》、《提取岗位SOP》、《零头物料／产品处理SOP》、《电子台秤使用、爱护和修理SOP》、《水提取罐使用、爱护和修理SOP》

9.1.3.验证项目、检查方式及可同意标准：

工艺过程

验证项目

检查方式

可同意标准

煎煮

1次

时刻

计时

1小时

2次

时刻

计时

1小时

1次

加水量

计数

5倍量

2次

加水量

计数

5倍量

过滤

筛网

目测：

筛网目数，完好性

目测：

100目、完好

9.1.4.结果记录：

见附件七：

提取岗位工艺验证记录

9.2.单元验证项目：

浓缩岗位岗位

工艺步骤

要紧设备

批记录对应步骤

过滤—浓缩

双效浓缩器

复方板蓝根颗粒稠膏浓缩岗位生产记录

9.2.1.目的：

9.2.1.1.确认过滤筛网的目数、完好性。

9.2.1.2.证明按规定的生产工艺将药液放于双效浓缩器中浓缩，能够达到浓缩成效。

9.2.2.要紧执行文件：

《浓缩岗位SOP》、《零头物料／产品处理SOP》、《WZⅡ1000双效浓缩器使用、爱护和修理SOP》

9.2.3.验证项目、检查方式及可同意标准：

工艺过程

验证项目

检查方式

可同意标准

过滤

筛网

目测：

筛网目数，完好性

目测：

100目、完好

浓缩

真空度

目测，每小时记录一次

0.02～0.04Mpa

浓缩温度

目测每小时记录一次

80—90℃

浓缩时刻

记时

浓缩

真空度

目测，每小时记录一次

0.06～0.08Mpa

浓缩温度

目测每小时记录一次

60—70℃

浓缩时刻

记时

9.2.4.结果记录

见附件八：

浓缩岗位工艺验证记录

9.3单元验证项目：

收膏岗位

工艺步骤

要紧设备

批记录对应步骤

收膏-储存

复方板蓝根颗粒稠膏收膏岗位生产记录

9.3.1.目的：

9.3.1.1.证明按工艺要求操作收得复方板蓝根颗粒稠膏符合质量要求。

9.3.1.2.确认复方板蓝根颗粒稠膏在冷库中储存周期。

9.3.2.要紧执行文件：

《称量SOP》、《收膏岗位SOP》、《电子秤使用、爱护和修理SOP》

9.3.3.验证项目、检查方式及可同意标准：

工艺过程

验证项目

检查方式

可同意标准

收膏

温度

取样点：

收膏时药液盛装桶

取样方式：

在药液盛装桶中取样检验

80℃

相对密度

取样点：

收膏后药液盛装桶

取样方式：

在药液盛装桶中取样检验

1.08-1.10

过滤

筛网

目测：

筛网目数，完好性

目测：

100目、完好

收膏

温度

取样点：

收膏时药液盛装桶

取样方式：

在药液盛装桶中取样检验

30℃

相对密度

取样点：

收膏后药液盛装桶

取样方式：

在药液盛装桶中取样检验

1.30～1.35

收率

收得稠膏总量/总投入饮片量×100%

收率范畴：

7.5～8.5%

9.3.4.结果记录

见附件九：

收膏岗位工艺验证记录

9.4单元验证项目：

粉碎过筛工序

工艺步骤

要紧设备

批记录对应步骤

粉碎—过筛

40B-X型万能粉碎机、ZS-800型振荡筛

粉碎过筛工序操作记录

9.4.1.目的

9.4.1.1.确认筛网目数及过筛后筛网完好。

9.4.1.2.证明粉碎、过筛后物料的平稳率限度符合工艺要求。

9.4.1.3.证明粉碎、过筛后物料的收率限度符合工艺要求。

9.4.2.要紧执行文件

《称量SOP》、《粉碎过筛SOP》、《零头物料／产品处理SOP》、《电子台秤使用、爱护和修理SOP》、《40B-X型万能粉碎机使用、爱护和修理SOP》、《ZS-800型振荡筛使用、爱护和修理SOP》

9.4.3.验证项目、检查方式及可同意标准

工艺过程

验证项目

检查方式

可同意标准

粉碎过筛

筛网目数，

完好性

目测：

筛网目数和筛网是否完好

100目，过筛后筛网是完好

平稳率限度

过筛完成后运算物料的平稳率

97～100%

物料收率限度

过筛完成后运算物料的收率限度

96～100﹪

9.4.4.结果记录

见附件十：

粉碎、过筛岗位工艺验证记录

9.5.单元验证项目：

制粒岗位工序

工艺步骤

要紧设备

批记录对应步骤

制软材—制粒—干燥—筛粒—总混

40B-X型万能粉碎机、ZS-800型旋振筛、200L可式夹层锅、FZ-0.6X2.0方型振荡筛、EYH-2000型二维运动混合机、JHL-300型高效湿法制粒机

制粒工序操作记录

9.5.1.目的

证明按规定的生产工艺将物料加入摇摆式制粒机内制成颗粒，经方型振动筛筛粒收集能通过12目筛和不能通过80目筛的颗粒，能够连续稳固的制备出符合复方板蓝根颗粒中间产品质量标准的颗粒。

9.5.2.要紧执行文件

《称量SOP》、《制粒SOP》、《零头物料／产品处理SOP》、《FZ-0.6X2.0方型振荡筛使用、爱护和修理SOP》

9.5.3.验证项目、检查方式及可同意标准

工艺过程

验证项目

检查方式

可同意标准

制粒

干燥温度

检查温度的操纵性；

90±5℃

干燥时刻

记录时刻

5-6小时

干燥后颗粒水分

规定的干燥时刻完成后取样10g，用快速水分测定仪检测颗粒水分。

应在1.8%以内

筛分

目测

12目与60目，过筛后筛网完好

9.5.4.结果记录

见附件十一：

制粒岗位工艺验证记录

9.6.单元验证项目：

总混岗位

工艺步骤

要紧设备

批记录对应步骤

总混

EYH-2000型二维运动混合机

总混工序操作记录

9.6.1.目的：

证明按设定的变频器速度和混合时刻，规定的生产操作规程进行操作能够连续及稳固地将混合物混合平均，并分装到料桶中的中间体活性成分是平均分布的，是符合中间产品质量标准的。

9.6.2.执行文件：

《称量SOP》、《总混SOP》、《零头物料／产品处理SOP》、《电子台秤使用、爱护和修理SOP》、《EYH-2000型二维运动混合机使用、爱护和修理SOP》

9.6.3.验证项目、检查方式及可同意标准

工艺过程

验证项目

检查方式

可同意标准

总混

混合时刻

确认设定时刻，并记时

混合时刻：

10分钟

总混后颗

粒平均性

1、规定总混的时刻完成后放出样品至料桶内，放料过程中分前、中、后分别取样，每个点取3个样。

按复方板蓝根颗粒中间产品质量标准及检验操作规程进行检查。

检验项目包括性状、粒度、水分。

2、均取样点参见下图

取样量：

每个样约30g（3倍检测量）

3、取样点示意图：

1、性状：

本品为棕色颗粒；味甜、微苦。

2、粒度：

不能通过一号筛和能通过五号筛的颗粒和粉末总和不得超过10%。

4、水分：

不得过1.8%

5、鉴别：

呈正反应

物料平稳

限度

运算总混前后物料平稳限度。

97.0～100.0﹪

9.6.4.结果记录

见附件十二：

总混岗位工艺验证记录

9.7.单元验证项目：

内包装岗位

工艺步骤

要紧设备

批记录对应步骤

内包装

DXDK40Ⅱ型自动颗粒包装机

内包装工序操作记录

9.7.1.目的

证明按规定的包装条件，能够连续稳固的制备出符合产品质量标准的药品。

9.7.2.要紧执行文件

《内包装SOP》、《零头物料／产品处理SOP》、《DXDK40Ⅱ型自动颗粒包装机使用、爱护和修理SOP》

9.7.3.验证项目、检查方式及可同意标准

工艺过程

验证项目

检查方式

可同意标准

内包装

横封温度

目测显示器

105～110℃，

纵封温度

目测显示器

110～115℃

装量差异

调试正常后，在生产过程中的前、中、后时期各取样10袋进行外观和装量差异检查。

±4%，无超限

物料平稳

运算内包装前后物料平稳率。

96～100%

9.7.4.结果记录

见附件十三、内包装岗位工艺验证记录

（一）

见附件十四、内包装岗位工艺验证记录

（二）

10．附件

附件一：

复方板蓝根颗粒要紧相关人员培训合格确认表

附件二：

复方板蓝根颗粒要紧生产设备确认表

附件三：

复方板蓝根颗粒要紧检验设备确认表

附件四：

复方板蓝根颗粒生产所需物料合格确认表

附件五：

复方板蓝根颗粒生产关键计量器具校验合格确认表

附件六：

公用工程系统确认表

附件七：

提取岗位工艺验证记录

附件八：

浓缩岗位工艺验证记录

附件九：

收膏岗位工艺验证记录

附件十：

粉碎、过筛岗位工艺验证记录

附件十一：

制粒岗位工艺验证记录

附件十二：

总混岗位工艺验证记录

附件十三：

内包装岗位工艺验证记录

（一）

附件十四：

内包装岗位工艺验证记录

（二）

附件一：

复方板蓝根颗粒要紧相关人员培训合格确认表

部门

岗位

姓名

培训内容

考核结果

备注

质

量

管

理

部

QC主任

GMP知识、安全知识、检验操作规程、验证方案及工艺规程、公用系统文件

QC室检验员

QC室检验员

QC室检验员

QC室检验员

QC室检验员

QC室检验员

QA主任

GMP知识、安全知识、验证方案及工艺规程、公用系统文件

QA现场监控员

QA现场监控员

QA现场监控员

QA现场监控员

QA确认/验证

治理员