丹参川芎嗪注射液工艺规程新设备.docx
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丹参川芎嗪注射液工艺规程新设备.docx
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丹参川芎嗪注射液工艺规程新设备
技术标准
文件名称
丹参川芎嗪注射液生产工艺规程
制订人
制订日期
年月日
审核人
审核日期
年月日
批准人
批准日期
年月日
颁发部门
质量部
生效日期
年月日
分发部门
总经理[]份质量部[]份质检室[]份物控部[]份生产部[]份
技术部[]份注册部[]份工程部[]份结算部[]份行政部[]份
水针车间[]份输液车间[]份冻干车间[]份生化提取车间[]份
动物房[]份仓库[]份中药提取车间[]份原料药车间[]份
变更内容
修订号修订原因与内容执行日期
1主题内容····································································································3
2适用范围······································································································3
3职责·········································································································3
4内容·········································································································3
4.1产品名称、剂型、规格、产品代码····································································3
4.2产品批准文号······························································································3
4.3标准来源和处方·····························································································3
4.4产品概述····································································································4
4.5工艺流程图···································································································5
4.6操作过程及工艺条件··················································································6
4.7工艺卫生……………………………………………………………………………………14
4.8原辅料、中间产品、成品、包装材料的质量标准和检验方法…………………………15
4.9质量监控要点及标准………………………………………………………………………16
4.10物料平衡计算………………………………………………………………………………16
4.11收率计算·······································································································16
4.12主要设备一览表……………………………………………………………………………17
4.13安全生产及劳动保护………………………………………………………………………17
4.14劳动组织与岗位定员………………………………………………………………………18
4.15环境保护····································································································19
附页:
常用理化常数、换算表·················································································20
技术文件修改申请表·················································································22
丹参川芎嗪注射液生产工艺卡········································································23
1主题内容
建立丹参川芎嗪注射液生产工艺规程
2适用适围
丹参川芎嗪注射液生产全过程
3职责
小容量注射剂车间:
按此工艺规程生产。
生产部:
按此工艺规程制定批生产指令。
质量部:
按此工艺规程进行质量控制。
4内容
4.1产品名称、剂型、规格、产品代码
4.1.1产品名称:
通用名:
丹参川芎嗪注射液
英文名:
SalviaeMiltiorrhizaeandLigustrazineHydrochlorideInjection
汉语拼音:
DanshenChuanxiongqinZhusheye
4.1.2剂型:
小容量注射剂
4.1.3规格
5ml
4.1.4产品代码CP-26
4.2产品批准文号国药准字H22026448
4.3标准来源和处方
4.3.1标准来源:
国家药品标准WS-10001-(HD-1138)-2002
4.3.2处方
物料名称
产品代码
标准处方(1000ml)
20万ml批量处方
40万ml批生产处方
丹参提取液
YL-27
全量(以丹参素计约0.4g)
全量(以丹参素计约80g)
全量(以丹参素计约160g)
盐酸川芎嗪
YL-26
20g
4kg
8kg
依地酸二钠
FL-05
0.04g
8g
16g
亚硫酸氢钠
FL-23
1.5g
300g
600g
丙二醇
FL-07
300ml
60L
120L
乙醇
FL-19
100ml
20L
40L
甘油
FL-22
1ml
200ml
400ml
药用炭
FL-10
适量
适量
适量
制成
1000ml
200000ml
400000ml
4.4产品概述
4.4.1性状:
本品为浅棕红色澄明液体。
4.4.2功能主治
用于闭塞性脑血管疾病,如脑供血不全,脑血栓形成,脑栓塞及其他缺血性心血管疾病,如冠心病的胸闷、心绞痛、心肌梗塞、缺血性中风、血栓闭塞性脉管炎等症。
4.4.3用法用量
静脉滴注,用5%~10%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液250~500ml稀释,每次5~10ml。
4.4.4贮藏:
遮光,密闭,在阴凉处保存。
4.4.5有效期:
暂定24个月
4.5工艺流程图
局部百级无菌万级区万级区十万级区物料加工检验物料过程控制
4.6操作过程及工艺条件
4.6.1纯化水
4.6.1.1纯化水的制备
详见:
《二级反渗透装置使用操作及维护保养标准操作规程》、
《制剂车间制水岗位标准操作规程》
4.6.1.2纯化水的使用
制备注射用水的水源。
用于安瓿初洗、相关容器的初洗、洁服清洗。
4.6.1.3纯化水质量监控要点及监控频次
详见:
《工艺用水水质监控标准操作规程》
4.6.2注射用水
4.6.2.1注射用水的制备
详见:
《LD3000-6G多效蒸馏水机使用操作及维护保养标准操作规程》
《制剂车间制水岗位标准操作规程》
4.6.2.2注射用水的使用
配制药液,安瓿精洗,洁净区管道冲洗,洁净区容器具的最后清洗,消毒剂的配制,酸碱调节剂的配制。
4.6.2.3注射用水质量监控要点及监控频次
详见:
《工艺用水水质监控标准操作规程》
4.6.3空气净化系统及臭氧消毒
4.6.3.1生产区洁净级别要求
十万级区:
水针洗瓶室;
万级区:
水针配制室,水针称量室,称炭室,容器具清洗灭菌室,车间中检室,洁服清洗间;
无菌万级区:
水针灌封室,除菌间;
局部百级生产区:
洗瓶层流冷却,灌封,除菌过滤;
生产前3小时开始臭氧消毒。
4.6.3.2质量监控要点及监控频次
详见:
《空气净化系统监控标准操作规程》
4.6.3.3执行的相关文件
《HVAC系统标准操作规程》、《HVAC系统过滤器更换标准操作规程》、
《HVAC系统风管漏风检查标准操作规程》、《高效过滤器检漏标准操作规程》、
《臭氧发生器使用及维护保养标准操作规程》、《空气过滤系统清洁标准操作规程》
4.6.4洁净压缩空气
4.6.4.1洁净压缩空气的制备
空气经空气压缩机压缩,进入压缩空气缓冲罐进行缓冲,进入前置过滤器RF进行过滤除油,除水,除去固体颗粒,再经过冷冻干燥除水,再经三级精密过滤器DD、BD、QD精密过滤,使压缩空气净化,达到无油、无尘、无水高纯压缩空气供各使用点使用。
主要使用点用于安瓿洗涤吹干,蒸汽灭菌柜,过滤器测起泡点压力,制备氮气等。
4.6.4.2执行的相关文件
详见:
《空气压缩机使用及维护保养标准操作规程》、《冷干机使用及维护保养标准操作规程》
4.6.5氮气
4.6.5.1氮气的制备
洁净的压缩空气做为制氮机的进气气源,经制氮机氮氧分离,制出纯净的氮气收集在缓
冲罐内,经精密过滤后至各使用点,主要用于灌封前充氮用。
4.6.5.2执行的相关文件
详见:
《制氮机使用及维护保养标准操作规程》、《制氮机清洁标准操作规程》
4.6.6领料
按《车间领发料标准操作规程》进行。
车间物料员根据批生产指令开据领料单,经车间主任签字批准,交工序班长领料,二人复核原辅料品种、规格、生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量无误后领入擦洗消毒,原辅料除去外包装,经擦洗、消毒装入带有状态标识的周转容器,送至原辅料暂存间,填写相关记录、台帐。
4.6.7称量
按《物料称量标准操作规程》进行。
根据处方计算称料量,准确称量,二人复核原辅料品种、规格、生产厂家、批号、厂内检验报告书号、数量及原辅料外观质量无异常,装入经清洁、灭菌的带盖周转容器,传递至配制间,准备投料。
4.6.8聚砜滤器的处理(操作在万级洁净区内进行)
4.6.8.1取聚砜滤器,每次使用后随管线在线清洗,再拆卸至清洗间,用注射用水冲洗干净,放置在0.1%NaOH溶液中浸泡30分钟以上,临用前用注射用水清洗至洁净,装入管道随管线在线清洗、灭菌并在24小时内使用,使用前后应做完整性测试。
4.6.8.2起泡点试验检查应符合规定,否则查找原因,重新安装或进行更换滤芯。
4.6.8.3滤芯孔径与起泡点压力对照表(具体数据参考制造商提供的产品说明书)
孔径(μm)
起泡点压力(Mpa)
0.22
≥0.34
4.6.8.4执行的相关文件
《水针车间配制岗位标准操作规程》、《过滤器具清洁标准操作规程》、
《水针浓、稀配罐及贮罐、药液输送管道系统清洁标准操作规程》、
《万级洁净区清洁标准操作规程》
4.6.9钛滤棒的处理(操作在万级洁净区内进行)
4.6.9.1取钛滤棒,除去活性炭,再拆卸至清洗间,用注射用水冲洗干净,放置在0.1%NaOH溶液中浸泡30分钟以上,临用前用注射用水清洗至洁净,装入管道随管线在线清洗、灭菌并在24小时内使用。
4.6.9.2执行的相关文件
《水针车间配制岗位标准操作规程》、《钛棒过滤器清洁标准操作规程》、
《水针浓、稀配罐及贮罐、药液输送管道系统清洁标准操作规程》、
《万级洁净区清洁标准操作规程》
4.6.10配制、过滤(操作在万级洁净区内进行)
4.6.10.1配制、过滤工艺流程图
4.6.10.2配制、过滤管线处理:
使用纯化水、注射用水冲洗管道,排净积水后,纯蒸汽121℃,0.20Mpa,30分钟灭菌;
4.6.10.3配制操作:
向浓配罐中加入配制量约30%的注射用水,加入处方中的丹参提取液,充分搅拌2分钟使混合均匀;加入此时药液体积0.1%的药用炭,60-70℃保温搅拌20分钟;加入处方中的丙二醇、甘油,充分搅拌2分钟使混合均匀;加入处方中的乙醇充分搅拌2分钟使混合均匀,加入处方中的盐酸川芎嗪充分搅拌5分钟使完全溶解;50~60℃搅拌10分钟,将药液脱炭过滤至稀配罐中,向稀配罐中依次加入处方中的依地酸二钠、亚硫酸氢钠,充分搅拌2分钟使完全溶解,补加适量注射用水至约配制量,用10%盐酸溶液或10%氢氧化钠溶液调节pH值3.1~3.3之间,充分搅拌,取样中间产品检验,合格后药液经过滤系统过滤,待灌封。
配制过程在3小时内完成。
浓配罐,稀配罐,贮液罐在使用前都是清洗、灭菌合格后使用,灭菌后至使用时间不得超过24小时。
从配制到灌封结束不超过10小时。
4.6.10.4执行的相关文件
详见:
《水针车间配制岗位标准操作规程》、《水针浓、稀配罐及贮罐、药液输送管道系统清洁标准操作规程》、《万级洁净区清洁标准操作规程》
4.6.11安瓿洗、烘、灭菌、除热原、冷却、灌装联动操作(安瓿洗瓶、烘干操作在十万级洁净区内进行,安瓿灌封操作在无菌万级洁净区内进行)
4.6.11.1安瓿洗、烘、灭菌、除热原、冷却、灌装联动生产工艺流程图
—9—
4.6.11.2安瓿洗、烘、灭菌、除热原、冷却、灌封联动生产操作
详见:
《AQCL120立式超声波清洗机使用操作及维护保养标准操作规程》、《KSZ620/38灭菌干燥机杀菌干燥机使用操作及维护保养标准操作规程》、《AGF12E型安瓿灌封机使用操作及维护保养标准操作规程》、《氢氧化生器使用操作及维护保养标准操作规程》。
4.6.11.3安瓿在隧道烘箱干燥、灭菌、冷却至灌封完毕整个过程处于层流罩的洁度为100级层流保护下,在百级层流保护下12小时内使用;安瓿在烘箱高温区(330℃)运行应不少于5分钟。
灌装前逐支充氮;药液灌装量:
5.10~5.30ml。
4.6.11.4执行的相关文件
详见:
《水针车间理瓶岗位标准操作规程》、《水针车间洗瓶岗位标准操作规程》
《水针车间灌封岗位标准操作规程》、
《安瓿超声波清洗杀菌干燥机清洁标准操作规程》、
《灌装封口机的清洁标准操作规程》、
《十万级洁净区清洁标准操作规程》、《无菌万级洁净区清洁标准操作规程》
4.6.12灭菌、检漏(操作在一般生产区内进行)
4.6.12.1灌封后的中间产品按115℃、30分钟经安瓿水浴灭菌器灭菌,真空检漏后,喷淋冲洗后出箱。
灌装后的中间产品在4小时内灭菌。
4.6.12.21.5m3水浴灭菌柜的装量
1ml
2ml
5ml
10ml
20ml
AQ-1.5Ⅱ
80000
80000
38000
23000
12000
4.6.12.3执行的相关文件
详见:
《水针车间灭菌检漏岗位标准操作规程》、《脉动真空灭菌器清洁标准操作规程》、《AQ-1.5II水浴式安瓿检漏灭菌器使用操作及维护标准操作规程》、
《一般生产区清洁标准操作规程》
4.6.13灯检(操作在一般生产区内进行)
4.6.13.1光源:
采用三基色荧光灯,于照度2000~3000Lx的位置。
4.6.13.2式样:
采用伞棚式装置,用不反光黑色背景,在背部右侧1/3处和底部为不反光白色(供检查有色物质)。
4.6.13.3检查人员条件:
远距离和近距离视力测验,均应为4.9或4.9以上(矫正后视力应为5.0或5.0以上);应无色盲。
4.6.13.4距离:
供试品至人眼的距离,通常为25cm。
4.6.13.5操作方法
——将待检品药盘放于桶上沥水。
——取待检品在衬有白板的灯检槽内,在白板映衬下检查药液装量及瓶口炭化。
——按规定取药在灯检台上三翻三看,检查可见异物并剔除不合格品。
——不同规格每次拿取支数:
5支/5ml
4.6.13.6执行的相关文件
详见:
《水针车间灯检岗位标准操作规程》、
《澄明度检测仪使用操作及维护保养标准操作规程》、
《一般生产区清洁标准操作规程》
4.6.14包装(在一般生产区内进行)
4.6.14.1包装规格:
5ml×5支/盒×200盒/箱
4.6.14.2包装材料一览表
物料名称
产品代码
单位
万支用量
5ml棕色安瓿
BC-SZ-02
支
10000
药用聚氯乙烯硬片240×0.35mm
BC-SZ-26
kg
12
药用包装用铝箔
BC-SZ-30
kg
1.8
丹参川芎嗪注射液小盒
BC-SZ-80
个
2000
丹参川芎嗪注射液标签
BC-SZ-81
个
10000
丹参川芎嗪注射液说明书
BC-SZ-82
张
2000
丹参川芎嗪注射液大箱
BC-SZ-83
个
10
装箱单
BC-TY-01
张
10
打包带
BC-TY-02
卷
1
说明:
小盒、说明书、标签实样详见包装备案样张。
4.6.14.3包装操作
内包装:
——生产前检查
确认无上批生产遗留物(物料、生产记录和各种状态标识等);确认有上批清场合格证(副本)且在有效期内;确认设备状态完好、已清洁;确认水、电、气供应正常;确认仪表、衡器应经校验且在有效期内;确认有《生产许可证》及《中间产品放行审核单》。
——生产前准备
ⅰ在灯检暂存间接收灯检合格半成品,并核对品名、规格、批号、数量、生产日期等。
ⅱ根据灯检合格品数量和物料定额消耗指标,计算所需包材数量,由物料员开具领料单凭批包装指令到仓库领料。
由班长和物料员在收料区收料,核对品名、规格、数量等。
ⅲ将领取的物料放置包材暂存间暂存并挂物料卡,标名品名、批号、规格、数量等。
ⅳ取部分包材移至操作间,准备生产。
——贴标
ⅰ取药盘中传递卡及批包装指令与胶标核对品名规格无误后,安装胶标。
并更换待包产品批
号、有效期至字粒,升温。
(这些操作必须在二人复核无误后才能进行下步操作)在下料斗
装药进行贴标工作。
ⅱ操作工在出料处用塑料筐接取已贴标药品,时时监控并剔出未上标者、未打上批号者及贴
标不周正者。
ⅲ贴标完毕按灯检工号分次传给泡罩工位。
ⅳ生产过程中废弃的胶标(包括已印批号不再使用的胶标)先收集保存在废弃胶标暂存箱内,
生产结束后集中计数并在QA的监督下由专人销毁并记录。
——泡罩
ⅰ安装PVC、铝箔,确认冷却水、压缩空气已开通,设备已升温完毕。
ⅱ摆药工将已贴标的药品整齐摆放入成型的PVC内,要求安瓿要完全嵌入模型内以免热封
时轧碎药品。
ⅲ出料口工人负责将已泡罩好的药板整齐码入中转箱中,并同时剔除不合格品(缺支、成型
不美观、碎药者等)。
ⅳ将中转箱码放整齐,并在每箱贴中间产品传递卡,写清品名、规格、批号、工序、灯检工
号、生产日期等。
ⅴ将剔除药品(包括最后不足一板的药品)计数,在QA监督下由专人销毁,扔入垃圾桶并记
录。
——生产后清场
ⅰ清除生产遗留物(包括批生产记录,生产状态卡,废弃物)
ⅱ按《生产物料管理规程》将剩余物料进行暂存或退库。
ⅲ对岗位设备清洁后关好所有电源、气源;对岗位进行清洁。
ⅳ清洁工具即洗即用,即用即洗,清场后及时清洁并放置洁具间指定位置。
ⅴ及时做好岗位生产记录。
——安全操作注意事项
不满三个月员工,不得在贴标压轮皮带下、泡罩机接药处工作;注意贴标机加热部分(字粒温度120-150℃);不得在贴标机运行情况下擦拭机器;注意泡罩机加热部分(加热板温度110℃、热封温度160℃)以免烫伤;泡罩机故障时,必须停机处理。
——主要质量控制点
ⅰ生产前,班长和贴标操作工要准确核对批包装指令上的品名、规格、批号、生产日期、有
效期至等产品关键信息,防止打印错误。
包装完成后,填写中间产品传递卡,连同批包装
指令、已内包的产品集中传入外包,并做好交接。
ⅱ领取包材时应有化验室出具的合格检验报告单。
内包材应在包材暂存室存放,胶标由专人、
专柜保存。
ⅲ贴标应周正,胶标要严格管理,不得随意丢弃、损坏作废胶标,必须用待包装批产品来
调试机器。
ⅳ上药盘时要核对传递卡是否与当批生产药品相符,盘中不能存有残留药品和传递卡,以
免中转盘传到灯检造成混批或混药。
ⅴ上药盘时和抽出挡瓶板时动作要轻以防止动作过重或过快而使产品破碎,导致贴标速度缓
慢和影响贴标质量。
ⅵ贴标接药处动作要注意防止将产品打碎而污染已贴标的产品。
ⅶ手工摆瓶时,保证不缺支,不缺胶标,胶标无污染,无杂物,批号清晰的半成品放入成型
泡里。
ⅷ泡罩机出料口人员应注意观察胶标有无,胶标起皱,批号打印位置,胶标质量和胶标高低
位置及泡罩质量,不合格品剔出。
ⅸ在包装区内只能有一种产品、一个批号、一种胶标,当不可避免时应采取高于1.5米的挡
板对产品进行隔离,并挂有明确标识,标明产品名称、批号、规格、数量、生产日期。
外包装:
——包装前的准备
ⅰ检查生产区无上批生产遗留物,并有上批清场合格证。
包装现场只有一种待包品种及相关包材。
ⅱ操作人员工作服、工作帽穿戴整齐,规范。
ⅲ由专人根据批包装指令,核对待包装产品的品名、规格、批号、数量等。
ⅳ由车间物料员根据批包装指令核算所需包材数量,开具领料单,到仓库领料。
领包材时,根据领料单,先核对,后领取。
一次只能领取一种(批)包材。
ⅴ领回的包材放置在规定区域,由专人复核,说明书专人、专柜保存。
ⅵ押印操作工按批包装指令上的生产日期、批号及产品规定的有效期至,换好字粒,由班长和QA现场监控员复核无误后开始操作。
——包装过程
ⅰ包装班长将小盒、说明书计数发放给包装工。
ⅱ由专人负责在大箱上卡印生产日期、产品批号及有效期、由班长和QA现场监控员复核无误后备用,存放在规定位置。
ⅲ每个小盒内放1个药板和1张说明书,用说明书包裹药板、说明书文字内容向外,药板安瓿正方向与小盒文字内容一致。
包装过程中操作工随时检查产品质量和小盒批号等打印情况,及时剔除不合格品,并经QA现场监控员的确认。
ⅳQA现场监控员随时抽查产品质量,装箱结束,抽查合格后,发放装箱单合格证,转入下道工序。
ⅴ剔除出的不合格品放在不合格暂存室集中存放,包装结束由专人负责计数销毁并由QA现场监控员批准并监督销毁。
ⅵ包装结束,不满一整箱的,需合箱的执行《合箱管理程序》,并做好合箱记录,也可零箱直接入库。
——包装结束
ⅰ由班长和车间物料员清点包装成品数量、剔除产品数量。
与上工序传递数进行核对,进行产品、包材物料平衡计算。
ⅱ产品、包材超过物料平衡范围时,应及时查找原因,第一时间上报质量部和生产部,得出合理解释。
ⅲ打印不合格和已
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- 关 键 词:
- 丹参 川芎 注射液 工艺 规程 设备