医学科研方法学.docx

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医学科研方法学

医学科研方法学-绪论

科研的灵魂在于创新

原始创新或源头创新

次级创新即跟踪或改良性创新 

原始性创新

是基本概念、理论体系的建立或突破，新方法的建立或在新领域内的拓展等（交叉学科新的生长点等）。

所以，它包含全新的研究选题，全新的研究思想，全新的研究方法

原始性创新应具有两种基本属性

原始性（originality）:

指科学研究的思想和方法是首先提出的，研究结果将开拓新的领域，由此带来或推动科学发展

唯一性（uniqueness）:

是指科学研究的思想和方法从来没有人提及过，更没实践过。

它与原始性相辅相成，构成源头创新必要且充分的前提

次级创新

是对现有概念、理论体系、方法等的改良和深化，为充实和完善科学的发展奠定基础和提供依据，为源头创新增添积累

●激励学生追求知识的热忱重于传授知识本身

●学生对教师的话也可以质疑

●养成课堂内外提问的习惯

●对现有的证据、假设、概念提出挑战，howevernaive,oughttobeencouragedandseriouslyaddressed

标新立异

特立独行

独树一帜

独辟蹊径

别出心裁

超常破例

好奇·多疑·钻研

医学科研中的循证医学思想

●传统医学

●循证医学（Evidencebasedmedicine,EMB）

–循证医学是指临床医生对病人诊断、治疗应该有充分的科学依据，任何决策需建立在科学证据的基础之上。

而这些科学证据也应该是当前最佳的证据

●大样本的临床RCT及Meta分析的结果，让临床医生很吃惊！

（出乎意料）

●临床医生不得不承认，单凭推理或病理生理学理论来指导临床行为有时是不可靠的。

从理论上认为有效的疗法，在临床实践中不一定真正有效

例1：

心肌梗死后心律失常是否应常规应用I类抗心律失常药

–过去的临床药理实验表明，恩卡尼（Encainide）和氟卡尼（F1ecainide）能降低急性心肌梗塞AMI（AcuteMyocardialInfarction）病人室性心律失常的发生率

–1987-1988年，欧美多中心合作进行了著名的“心律失常抑制试验”，从选择的2315例研究对象的结果发现，服药组病死率明显高于安慰剂对照组（分别为4.5％和1.2％），从而否定了这一疗法，美国随即禁止恩卡尼的生产，并限制了氟卡尼的应用

例2：

阿司匹林对急性心肌梗死的疗效

–阿司匹林对冠心病心肌梗死的疗效直至80年代初期仍有较大争论

–欧美等多国组织了ISIS-2（SecondInternationalStudyofInfarctSurvival---第二项心肌梗死存活国际研究）多中心临床试验，观察了17000例病人，结果证实口服阿司匹林（162.5mg／d×4周）可显著降低AMI患者发生心肌梗死后35天的病死率，减少非致命再梗死

–1988年，ISIS-2多中心临床试验结果发表以后，在世界范围内开始广泛使用阿司匹林治疗AMI，使用率高达70％-80％，AMI临床治疗水平无疑大大提高

例3：

高血压最佳治疗方案：

HOT-PLendil

随机试验

–HOT,HypertensionOptimalTreatment

–该试验是迄今世界上最大规模的高血压治疗试验研究，研究目的是为了寻找一个最佳的降压水平，即血压降到一个怎样的最合适水平，才能把心血管疾病的危险性降到最低。

HOT的试验设计较以往的临床试验设计更严谨，研究结果表明，在一个合理降压范围内，血压降得越低越好

例4：

TheWomen’sHealthInitiativeRandomizedControlledTrail,评价雌激素替代疗法

–2003年11月-2004年2月，10739例子宫切除的绝经期妇女，随机对照和安慰机组，平均随访6.8年

–CHD:

HR=0.91（0.75-1.12）;乳腺癌：

HR=0.77（0.59-1.01）;脑卒中：

HR=1.39（1.10-1.77）;骨折：

HR=0.61（0.41-0.91）

–不建议推雌激素替代疗法预防绝经期妇女慢性病

●EBM的核心思想是对患者的医疗保健措施做出决策时，要诚实、尽责、明确、不含糊、明智、果断地利用当前的最佳证据

●EBM实践就是通过系统研究，将个人的经验与能获得最佳外部证据融为一体

●EBM强调，任何医疗决策的确定都要基于临床科研所取得的最佳证据，即临床医生确定治疗方案、专家确定治疗指南、政府制定卫生政策都应根据现有的最佳证据来进行

●证据是EBM的基石，它主要来源于医学期刊的研究报告，特别是RCT等设计合理、方法严谨的临床研究，以及对这些研究所进行的Meta分析

●EBM指导临床实践时，最关键的内容就是根据临床所面临的实际问题，进行系统的文献检索，了解相关临床问题的研究进展，并对相关研究结果进行科学评价，以获取最佳证拒

●EBM特别强调证据的可靠性，即证据必须是来源于设计严谨、方法科学可靠的临床研究报告

●EBM是一种思维方法，是一种临床医学的模式，它是相对于经验医学而言的。

在过去的临床实践中，我们虽然也在“循证”，但是，人们并没有像现在这样，研究如何快速地从全世界范围内获取最新的临床宏观证据，也没有注重用严格的方法学原则去评价这些证据

●证据分级

–I级：

研究结论来自对所有设计良好的RCT的Meta分析及大样本多中心临床试验

–Ⅱ级：

研究结论至少来自一个设计良好的RCT

–Ⅲ级：

研究结论来自设计良好的准临床试验，如非随机的、单组对照的、前后队列、时间序列或配对病例对照系列

–Ⅳ级：

结论来自设计良好的非临床试验，如比较和相关描述及病例研究

–Ⅴ级：

病例报告和临床总结及专家意见

●论证强度的影响因素

–样本量/代表性

–随机

–对照

–盲法

–研究的时间方向

●实践循证医学的方法

–确定临床实践中的问题

–检索有关医学文献

–严格评价文献

–应用最佳证据，指导临床决策

–通过实践，提高临床学术水平和医疗质量

高产生物学家的标准

●一个生物学家的研究产出率可以客观地用在具有高影响力的国际研究杂志上发表的原始性研究论文数量来衡量

–如果一个科学家过去10年内在IF为2或以上的研究杂志上发表至少8篇科学论文，同时至少有一篇研究论文发表在IF为5或以上的杂志上，就是一个产出率高的生物科学家（吴瑞，美国康乃尔大学分子生物学与遗传学系，Nature,428:

206-207,2004）

中国科学家为何低产必要的急迫感（essentialtension）

–在世界的一流科研机构里，总有一种必要的急迫感，使科学家全身心地投入到解决所面临的科学问题。

这种紧迫感可来自科学家要提升自己的渴望、周围同事和学生的挑战、同行的竞争、或者仅是“不发表就完蛋（publishorperish）”的压力

●低投入（时间、精力、认真严谨的程度、经费）

●缺少合作

●献身科学的精神

●和谐社会

●Inmajorresearchinstitutionsaroundtheworld,thereisalwaysan‘essentialtension’thatdrivesscientiststoputtheirheartandmindintosolvingscientificproblems

●Thisatmosphereiscreatedbyadesiretoexcel,bychallengesfromsurroundingcolleaguesandstudents,bycompetitionwithscientificpeers,orjustsimplybythepressurefromthe‘publishorperish’culture

1.科研的定义

●以科学的观点和方法，对未知事物进行探索、观测和分析，从而发展科学知识

科学的方法

严谨的设计

严格的试验

严密的观测

正确的分析

●联合国教科文组织界定的科技活动包括研究与试验性发展活动（R&D）、科技教育与培训活动（STET）、科学技术服务活动（STS）

●在我国科研工作一般特指R&D

2.医学科研的分类

●按照学科体系

–基础医学

–临床医学

–公共卫生/预防医学

–口腔医学

–药学

●按照科研的意义

–基础研究

–应用基础研究

–应用研究

3.医学科研的程序

●选题

–提出研究的问题/假说

–先进/科学/实用/可行/效益性

●设计

–制定解决研究问题的方案/技术路线

–研究方法/对象/分组/干预措施/效应指标/药品/试剂/仪器/数据分析/经费预算/时间安排

–其它考虑（课题名称，logo）

●实施

●数据的统计分析

●总结概括/论文撰写

●某一项临床和基础科研的程序

–动物实验-体外-体内

–基础-临床-I期-II期-III期-IV期

–小样本-大样本-多中心

4.医学科研的任务

●发现医学中未知事物/未知过程

●揭示医学中已知事物的未知规律

●探索医学中已知规律的应用

●验证与发展医学中已有的理论和学说

●医学科研的主要内容

–病因学研究

–发病机制研究

–形态与功能研究

–症状与体征

–诊断试验

–治疗试验

–预后评价

–预防试验

–疾病自然史研究

5.医学科研中存在的问题

●选题：

缺乏先进性/科学性/实用性

●设计：

研究对象/方法

●实施：

质量控制

●数据分析：

●论文撰写

●临床科研问题较多

–国内临床医学模式仍停留在传统的经验医学模式，多数医疗单位的临床研究仍停留在叙述性临床病例总结的水平，临床研究方法十分混乱，许多先进的方法不会用，不了解，只能总结临床经验

–临床研究因为方法学的落后，研究水平很难跟基础研究/预防医学研究相比

6.为什么学习医学科研方法学

●培养科学素质（创新/严谨）

●遵循科研基本原则

●指导科研工作

●应用于课题申报/课题评审

●应用于成果申报/成果鉴定

●指导论文撰写/论文审阅

●提供最佳证据，应用最佳证据，实践循证医学

科学家必须具备

–严谨认真的科学态度

–开拓创新的科学思维

–勤奋努力的工作精神

医学科研的选题与设计

主要讨论以下内容

●医学科研的选题

●医学科研设计遵循的原则

●医学科研设计应考虑的几个关键问题

●研究方案的制定

一、医学科研的选题

–1.医学科研选题应遵循的原则

●创新性

●科学性

●实用性

●可行性

●创新性

–创新性可以体现在多个方面，并以不同的程度与方式表现出来，显著的和高层次的创新要求产生和建立新的理论与方法，促进学科的显著发展、推动社会的进步，创新也可以是完善、丰富现有的理论与方法

–怎样才能做到创新？

•坚实的专业理论基础知识和本领域的研究背景

•非常熟悉研究选题领域的进展与研究水平

•创新思维

–创新无处不在，无时不有

●研究选题要求创新，数据分析、结果呈现、论文撰写都可体现创新

●大家都习惯应用统计表的方式表达OR值及其95%可信区间，如果使用统计图表达，则十分直观

●一个具有新意的论文题目不仅能够准确揭示论文的内容，同时也令人印象深刻

TherisingtideofcardiovasculardiseasesinAmericanIndians:

TheStrongHeartStudy（DiabetesCare,1997;6:

123-156）

–创新也要求我们不做重复性的工作，要选择前人没有解决或没有完全解决的问题进行研究。

如果都是千篇一律的模仿或固守所谓的经验，科学就不可能前进与发展

–这里还要强调考虑创新性时，不要忽视实用性，没有理论和实践应用价值的创新和首创将是毫无意义的，创新不是无中生有，是已有工作基础积累、升华的产物，避免把“创新”扩大化，没有应用价值的“填补国内外空白”不能说是创新和特色

创新性是科学研究的核心和灵魂！

●科学性

–科研选题一定要有充分的科学依据,能够应用现有的科学知识来推测、分析和解释,要不违背现代生物学、医学等理论，在科学上“言之成理”

●实用性

–医学的应用学科特性也决定了医学研究选题时尤其要强调其实用性

●可行性

–完成课题的主/客观条件

●必需的仪器设备、现有的实验条件、足够的科研经费、必要的人员配置、时间安排甚至相关部门的支持等

●效益性

2.医学科研选题的来源

●指令性课题

●指导性课题（招标课题）

●委托课题

●自选课题

–来自日常工作实践中的课题

–从人类愿望出发提出的课题

–由现有理论与经验事实之间的矛盾而提出的课题

–由不同理论体系之间的矛盾而提出的课题

–现有经验和理论的描述不符合生命空间构型和时间节律的基本原则而提出的课题

–流行病是研究特定人群中健康相关状态与事件的分布及其决定因素，并应用这些研究结果来控制健康问题的学问

–Source:

AdictionaryofEpidemiology（4thedition,JohnM.Last,2001）

–“研究”包括监测、观察、假设检验、分析性研究和实验性研究

–“分布”是分析疾病的时间、地区和人群的特征

–“决定因素”包括影响健康的物理、生物、社会、文化和行为因素

–“健康相关状态与事件”是指疾病、死亡原因、行为危险因素、对预防制剂的反应、卫生服务的提供与使用

–“特定人群”是那些能够确定其特征的人群

–流行病学的“应用”是保护、促进和维护健康

●由此定义可以看出流行病学的研究范围与研究内容十分广泛

–任何疾病、健康问题

–影响疾病和健康的因素

–预防控制疾病的策略与措施

二、医学科研设计遵循的原则

–研究设计是有关科学研究的具体内容、方法的设想和计划

●专业设计：

是从各专业角度考虑研究的科学安排，包括选题、建立假说、确定研究对象、测量指标、技术方法等

●统计设计：

是对资料搜集、整理和分析全过程总的设想和安排，它从统计学的角度考虑设计的科学性和逻辑性，使研究结果具有真实性与可靠性

1.医学科学研究设计的基本要素

–研究对象：

流行病学的研究对象通常是人群

–处理因素

●处理因素是对研究对象施加或去除某因素，观察其对研究对象的影响

●通常在实验流行病学中对实验组采取的干预措施就是处理因素

●而在观察性研究中我们不采取任何的干预，但是可以把研究中的暴露因素看作是处理因素

–效应指标：

是处理因素作用于研究对象而产生的变化的反应，是研究的结局变量

●可以是生理、生化、病理学指标，也可是分子生物学标志物或者是疾病的发生和死亡

●尽量做到数量化、灵敏、特异

2.医学科研设计遵循的基本原则

–对照重复随机化盲法

●对照

–设立对照的意义

●使实验组和对照组在研究因素（也称为处理因素）以外的其他因素（也称为非处理因素）基本一致，从而使研究因素的效应得以显露。

其意义可用以下符号表达：

–设立对照的原则

●非研究因素在比较的不同组别中分布均衡、可比

–例如研究对象的人口统计学特征性别、年龄、受教育水平、婚姻状况、社会经济地位在实验组和对照组的分布均衡、可比

–常见的对照形式

●实验研究中：

–空白对照

•对照组不施加任何处理因素

–安慰剂（placebo）对照

•给予对照组与受试药物在外形、气味上完全一致但无任何治疗作用的安慰剂

–标准对照

•应用标准疗法、标准物质做为对照

–历史对照

•应用以前传统疗法的结果作比较

–匹配对照

–自身对照

•同一研究对象干预前后比较

●流行病学研究中

–描述研究中的对照

–病例对照研究中的非研究疾病对照

–队列研究中的非暴露组对照

–实验流行病学研究中的对照

●重复

●重复是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察，以提高实验的可靠性和科学性

–整个实验的重复

●如对同一调查对象在短时期内先后调查两次，不同的调查员分别对同一调查对象进行调查，比较两次调查结果是否一致，确保实验的重现性

–多个受试对象进行重复

●要有足够的样本含量，避免把个别情况误认为普遍情况

●如欲了解2006年河南省食管癌的死亡率，仅调查1000人是不能真实反映问题的，按照现有的食管癌死亡水平29/10万估计，可能1000人中没有1例死于食管癌

–同一受试对象的重复观察

●保证了观察结果的精度

●如：

血压的测量一般都测3次，取3次的平均值

●重复最主要的作用是估计误差，另一作用就是减小抽样误差

●随机化

–就是每一个受试对象都有同等的机会被抽取或分配到不同的实验组和对照组

–是对付大量不可控制的非处理因素在各组间分布均匀的一种统计学措施，也是对实验结果进行外推的重要前提，它贯穿于实验设计和实施的全过程中

–抽样的随机

●使每个符合条件的研究对象都有同等的机会被抽取，从而保证所得样本有代表性

●常用的随机化抽样方法：

单纯随机抽样、系统抽样、分层抽样、整群抽样

–分组的随机

●使每个受试对象被分配到各组的机会相等，是达到组间均衡性的重要手段

●随机化的方法：

抽签法，掷硬币法，随机数字表或通过计算机产生的伪随机数字

●随机分组的单位既可以是个体也可是群体

–前者如实验某种疫苗有无预防作用而开展的小范围人体实验；后者如为了解自来水加氟能否预防龋齿而开展的大范围人群实验

–实验顺序的随机

●每个试验个体接受处理先后的机会均等，从而平衡试验顺序对观察指标的影响

●盲法

–流行病学研究中的偏倚可以来自各方面和各个环节，通过随机化和设立对照消除和控制了很多影响研究结果的非处理因素，但是研究中来自研究对象和研究者的与疗效评价、检测结果判断、数据分析方面的不客观和不公正态度，甚至心理因素也会引入很大的偏倚

–研究者就需要进一步采取措施来消除这些偏倚，即让研究对象、研究观察者和数据的分析者部分或全部不知道研究的分组情况，这样就消除了他们因为个人主观倾向带来的偏倚，这样的方法就称为盲法

–单盲

●消除研究对象带来的偏倚

–双盲

●消除研究对象、研究者带来的偏倚

–三盲

●消除研究对象、研究者、负责结果的评判和数据的分析人员带来的偏倚

3.医学科研的精确性与真实性

–研究的整个过程中，许多因素影响研究的准确性使研究结果与真实情况存在偏差

–这种偏差的原因有二：

一是随机误差、二是系统误差

●精确性与随机误差有关，随机误差亦称随机变异，主要来源于对研究对象的选择过程，即抽样过程这种随机变异被称为抽样误差或抽样变异，减小抽样误差以提高研究的精确性

●真实性与系统误差即偏倚有关，减少偏倚以提高测量的真实性

●提高研究的精确性

●用于研究的研究对象，无论从字面上是否提到“抽样”，都是将研究结果推论到群体的一个样本，不可避免的存在抽样误差

●提高研究精确性的方法：

一是增加研究的样本含量；二是提高研究信息获取的效率及研究效率

–样本含量的估计

●样本过大可导致人力、物力、时间和费用的增加，提高研究成本

●根据研究的目的与需要确定适宜的样本大小，并通过合理的抽样获得合适的样本量

–研究效率

●样本构成

–样本中暴露者的比例较小，很难全面评价研究因素的效应

–暴露者与对照者比例合适但研究对象的年龄不合适，研究效率也很低

–即便研究对象总的年龄构成符合要求，如果暴露组与非暴露组年龄分布不均，研究效率也很低

●分层技术

–许多研究中采用分层技术也会影响研究效率

–如：

一项流行病学研究中，样本大小适宜，研究对象暴露者与未暴露者的比例适宜，若用分层很可能会造成各层中两者的构成比例极不一致严重影响研究效率，降低研究的精确性。

分层的变量越多，这种现象越容易出现

–分层技术中提高研究效率的方法

●预期的层间暴露与非暴露者的比例或效应值变异很大，非暴露人群又易获得，可以提高两者的比例，可增至1:

10或更大，如此可使方差减小，使在同一α标准下获得较小的β值，从而提高把握度，保证研究效率。

–但是提高的程度有限，统计效率能否真正提高也因研究因素的性质及分布的不同而异

●另一方法是，在选择对照时通过配比技术，使研究对象在各层间暴露与非暴露于研究因素者的比例达到均衡，从而提高研究的精确性。

–研究效率的衡量

●获得的信息与研究成本相比较

●提高研究的真实性

–研究的真实性包括两个部分

–一是内部真实性

●内部真实性是指对研究对象本身进行推论的真实性

–二是外部真实性

●外部真实性也称普遍性，或外推性，是指对研究对象以外的人群推论的真实性

●有学者认为，研究的外部真实性取决于样本人群对目标人群的代表性

–一项研究的内部真实性应是其外部真实性的基础和前提

4.医学科研的程序和步骤

–流行病学研究通常遵循的程序

●首先应用描述性研究来产生和形成假设，经由分析性研究（包括病例对照研究和队列研究）检验假设，采用实验流行病学研究方法来验证假设，并在此基础上进一步开展干预和建立疾病发病率或死亡率及其危险因素的监测系统

●流行病学研究的程序图

–医学科研的步骤

●选题

●研究设计

●研究实施

●数据整理与统计学分析

●研究报告或论文撰写

三、医学科研设计应考虑的几个关键问题

–明确研究目的

–研究对象的选择

–研究方法的选择

–样本含量的估计

–研究变量的确定

–调查问卷的设计

–研究的实施

–研究数据的统计学分析策略

1.明确研究目的

●首先提出立项依据

–提出科学问题

–国内外研究现状（解决问题、未解决问题）

–提出本项目的研究工作假说

–项目的科学意义、学术价值

–进一步明确研究目的

–选题决定后，就需要明确研究目的

●本研究的研究假设是什么？

●要回答什么问题？

–一项研究中解决所解决的问题不宜过多，要重点突出

2.研究对象的选择

根据研究目的选择研究对象

–人群研究应考虑的因素

●流动性小，交通方便，以便于研究的实施

●研究对象生活和居住的社区内有较好的医疗卫生设施，便于进行体格检查和实验室检测

●研究对象在人口学和其他特征上对目标人群具有良好的代表性

●研究对象具有较高的拟研究疾病的患病率、发病率或暴露因素的暴露率，这样易于选择到符合要求的研究对象和易于得到结局变量

●研究对象能够认真遵循研究的要求，配合研究工作，研究对象执行研究要求的程度成为依从性

●研究对象的纳入和排除标准

–纳入标准规定了符合的条件，如果具备这些条件则可以作为研究对象

–排除标准规定了在纳入条件基础上的不符合条件，如果具备这些特征则需要剔除这些研究对象

●在确定纳入和排除标准时，首先要对研究对象的人口学特征作出明确的规定，然后规定其他特征或条件，例如疾病及其合并症、可能的禁忌症、危险因素的暴露情况、知情同意书的签署情况、研究对象的依从情况等。

●所有的标准都要采用国际通用或国内统一的、规范和标准化的诊断或方法，以便与他人的